Новые молекулярные маркеры метастазирования и рецидивирования плоскоклеточного рака головы и шеи

Томский НИИ онкологии, г. Томск

К числу социально значимых онкологических заболеваний относятся злокачественные опухоли головы и шеи, которые в общей структуре онкологической заболеваемости занимают шестое ранговое место и составляют в среднем 16–18 % [9, 10, 16–18]. Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) характеризуется бессимптомным течением, поздним обращением больных в специализированные учреждения, ранним возникновением метастазов и рецидивов, высокой смертностью уже на первом году после постановки диагноза [20].

Среди большого количества биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе рака и выборе адекватной тактики лечения, особое место отводится поиску молекулярных маркеров, ассоциированных с развитием метастазов и рецидивов [1, 2]. Известно, что ключевую роль в формировании метастазов играют протеолитические процессы, которые могут наделять опухолевые клетки способностью к инвазии и метастазированию [6, 12]. Известно, что для инвазивного роста, экстра- и интраваза-ции при метастазировании опухолевые клетки разрушают барьеры в виде базальных мембран, экстраклеточного матрикса и тканевых структур с помощью протеолитических ферментов, в частности матриксных металлопротеиназ (ММП), которые в настоящее время претендует на роль прогностических факторов опухолевой прогрессии ПРГШ [6, 7].

При анализе содержания ММП было показано значительное повышение уровня ММП-9 в сыворотке крови больных с ПРГШ до 530,0 ± 37,2 нг/мл по сравнению с уровнем протеиназы в крови здоровых лиц, равном, в среднем, 358,3 ± 42,3 нг/мл (р<0,05).

При оценке 2-летней общей выживаемости был выявлен один статистически значимый критерий: уровень содержания ММП-9 в сыворотке крови. Так, общая выживаемость была достоверно выше у больных ПКГШ при уровне содержания ММП-9 в сыворотке крови менее 550 нг/мл, по сравнению с больными, у которых было более высокое содержание фермента (р=0,009; тест Gehan’s Wilcoxon; р=0,016 тест Log-Rank; n=89). Таким образом, высокие концентрации ТИМП-1 в сыворотке крови коррелируют с плохим прогнозом общей 2-летней выживаемости.

Учитывая, что прогрессирование опухолевого процесса у 30,4 % больных происходило за счет развития рецидивов опухоли, было выявлено, что безрецидивная выживаемость достоверно выше у больных с содержаним ММП-9 в сыворотке крови ниже 550 нг/мл, по сравнению с больными с более высоким уровнем ММП-9 (р<0,05). Для определения времени безметастатической выживаемости была выявлена информативность исследования обоих маркеров в сыворотке крови. Безметаста-тическая выживаемость была достоверно выше у больных с уровнем содержания ММП-9 в сыворотке крови менее 550 нг/мл и с уровнем содержания ММП-2 менее 250 нг/мл, чем у больных с более высоким содержанием ферментов (р<0,01) [5].

Таким образом, анализ полученных результатов позволил сделать вывод о том, что высокий уровень содержания ММП-9 в сыворотке крови является признаком плохого прогноза 2-летней общей, без-рецидивной и безметастатической выживаемости больных ПКГШ. Высокая вероятность возникновения метастазов у больных опухолями головы и шеи связана с высокими уровнями как ММП-2, так и ММП-9 в сыворотке крови, исследованной до начала лечения.

Из всего многообразия внутриклеточных протеаз наиболее вероятными участниками метастазирования представляются протеасомы, регулирующие большинство внутриклеточных процессов [8, 11, 15, 21, 22]. Полный специфический протеолиз происходит в 26S протеасоме, которая расщепляет белки, несущие специальные маркеры – убиквитины. В 20S протеасоме разрушаются аномальные и короткоживующие белки без присоединения убиквитинов [11]. Развитие и прогрессирование плоскоклеточного рака головы и шеи тесно связано с изменением состояния протеасомной системы [13, 14]. Вероятно, это обусловлено тем, что про-теасомы осуществляют эффективную регуляцию количества и функций многих белков в клетках этих злокачественных опухолей [23].

Была выявлена зависимость общей выживаемости от тотальной активности протеасом и активности 26S пула протеасом. Так, общая выживаемость больных значимо выше у больных с уровнями тотальной активности протеасом более 59,9 ⋅ 1000 Ед/мг белка и активности 26S пула протеасом более 20 ⋅ 1000 Ед/мг белка [19].

В настоящее время определенные надежды по поиску прогностических маркеров возлагаются на протеомные технологии, которые позволяют анализировать большой массив экспрессированных

МАТЕРИАЛЫ CЕМИНАРА. «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ»

белков и осуществлять контроль над их посттрансляционной модификацией [3, 4]. Таким образом, благодаря техническому прогрессу открываются новые перспективы в области биомедицинских исследований. Особенно важной является возможность применения высоких технологий для