Новые перспективы применения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2 при сахарном диабете

Funding: The reported study was funded by Russian foundation of basic research (RFBR) according to the research project №17-54-04080.

Актуальность проблемы сахарного диабета (СД) опреде-  инвалидизацией и высокой смертностью [1]. Около 90 % слу- ляется широкой распространённостью заболевания, ранней   чаев приходится на СД 2 типа, причём к 2035 году ожидает- ся увеличение числа пациентов до 592 миллионов [1, 2]. Тем не менее, СД 1 типа является не менее значимой социальной проблемой, поскольку затрагивает молодую трудоспособную часть населения [1].

Ингибиторы натрий-глюкозных котранспортёров 2 типа при сахарном диабете.

За последние 2 десятилетия фармакотерапия СД 2 типа пополнилась сразу несколькими новыми классами неинсулиновых сахароснижающих препаратов (ССП) с различными механизмами действия. Эти классы препаратов, помимо положительного влияния на углеводный обмен, обладают способностью корректировать и другие метаболические нарушения, являющиеся факторами риска развития и прогрессии СД 2 типа [3-5]. Среди них ингибиторы натрий-глюкозных котранспортё-ров (SGLT, НГЛТ), или глифлозины, привлекательны не только своими выраженными положительными метаболическими эффектами, но и способностью корректировать гемодинамические расстройства, уменьшая внутриклубочковую гипертензию и системное артериальное давление, что в потенциале может оказать нефропротективный эффект [3, 6, 7]. Вместе с тем, лекарственная терапия СД 1 типа по-прежнему ограничивается назначением инсулина как ключевого фактора патогенетической коррекции заболевания. При этом значительная часть пациентов с СД 1 типа не достигают длительной оптимальной компенсации заболевания как при многократных инъекциях инсулина [8-10], так и при непрерывном подкожном введении инсулина [8, 9, 11]. При этом увеличение дозы инсулина, зачастую требуемое для коррекции гипергликемии, ассоциировано с увеличением частоты гипогликемий и набором веса [12, 13]. В последние несколько лет стали появляться результаты клинических исследований, в которых проблему побочных метаболических эффектов инсулинотерапии у пациентов с СД 1 типа также пытаются решать дополнительным назначение к инсулинотерапии ССП для лечения СД 2 типа, в том числе глифлозинов [14, 15].

Глифлозины, воздействуя на НГЛТ 2 типа (НГЛТ-2) в проксимальных канальцах почек, ингибируют реабсорбцию глюкозы из первичного ультрафильтрата, увеличивая тем самым экскрецию глюкозы с мочой и снижая количество циркулирующей глюкозы в крови [3, 7, 16]. Суммарная потеря глюкозы на терапии ингибиторами НГЛТ-2 составляет около 75 граммов в сутки, что обеспечивает потерю в среднем 300 ккал в энергетическом эквиваленте и около 400 дополнительных миллилитров жидкости в сутки, что позитивным образом сказывается на снижении таких негликемических параметров, как масса тела и систолическое артериальное давление (САД) [17]. Согласно данным мета-анализов РКИ по оценке применения ингибиторов НГЛТ-2 в качестве монопрепарата при СД 2 типа, терапия глифлозинами была ассоциирована со снижением гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,5-1,0 %, снижением массы тела на 1,6-2,8 кг и снижением систолического артериального давления (САД) на 3,6-5,1 мм рт. ст. [3, 6, 18-21]. Кроме того, прогностически значимыми негликемическими эффектами ингибиторов НГЛТ-2 могут оказаться способность снижать концентрацию мочевой кислоты, альбуминурию, умеренно воздействовать на липидный спектр крови [6, 7]. Более того, снижение риска основных сердечно-сосудистых событий, продемонстрированное в исследовании EMPA-REG OUTCOME при применении ингибитора НГЛТ-2 эмпаглифлозина [22], позволяет надеяться, что данный эффект может оказаться классовым [23]. Тем не менее, особой тщательности требует мониторирование нежелательных эффектов при назначении ингибиторов НГЛТ-2, среди которых относительно часто развиваются инфек- ции мочеполового тракта [3, 6, 7, 18-21], а одними из самых опасных являются риск развития эугликемического диабетического кетоацидоза (ДКА) и обезвоживания за счёт диуретического эффекта ингибиторов НГЛТ-2 [6, 7, 24, 25]. Кроме того, в литературе обсуждаются вопросы онкобезопасности и потенциальная способность глифлозинов неблагоприятно влиять на обмен костной ткани [6, 7, 26, 27].

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин является первым зарегистрированным на российском рынке ингибитором НГЛТ-2, продемонстрировавшим при СД 2 типа эффективность в достижении компенсации при одновременном снижении избыточного веса без увеличения риска гипогликемий [18-20, 28, 29]. Данные мета-анализа 2016 г. продемонстрировали высокую эффективность дапаглифлозина, назначаемого в максимальной суточной дозе при СД 2 типа, в снижении уровня маркеров кардиометаболических нарушений (гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы крови натощак, массы тела), а также повышении холестерина липопротеидов высокой плотности [18]. В крупных клинических исследованиях установлены эффективность как монотерапии дапаглифлозином, так и комбинированной терапии со всеми основными группами сахароснижающих препаратов, включая инсулин, за счёт чего достигается ослабление набора веса и потребности в постепенном увеличении дозы на инсулинотерапии [5-7, 30]. Эффективность дапаглифлозина одинакова как у пациентов с СД 2 типа с длительностью заболевания менее одного года, так и при длительном течении СД 2 типа (более десяти лет) [20, 31]. Сообщается о высокой эффективности препарата в устранении глюкозо- и липотоксичности у тучных молодых пациентов с СД2 типа [32]. Устранение глюкозотоксичности за счёт выведения избытка глюкозы с мочой может являться одним из возможных механизмов улучшения функции бета-клеток поджелудочной железы и снижения инсулинорези-стентности, наблюдаемых в исследованиях на терапии дапа-глифлозином [28]. Кроме того, имеются данные о способности дапаглифлозина уменьшать вариабельность гликемии [33]. Известно, что выраженное колебание уровня глюкозы индуцирует окислительный стресс и вызывает развитие эндотелиальной дисфункции, что ассоциировано с развитием макро- и микро-сосудистой патологии при СД [33-37]. Не исключено, что благодаря своим позитивным гликемическим и метаболическим эффектам препарат в будущем может найти дополнительное применение при недостаточно компенсированном СД 1 типа, поскольку среди этой группы пациентов также широко распространены ожирение и инсулинорезистентность [12, 15, 34, 35], а изменения у 8-40 % из них соответствуют критериям метаболического синдрома [12].

В обзоре рассмотрены вопросы безопасности и эффективности применения дапаглифлозина в отношении негликемических факторов и исходов, а также приводятся данные клинических исследований по оценке безопасности и эффективности добавления к инсулинотерапии дапаглифлозина при СД 1 типа.

Негликемические эффекты дапаглифлозина у пациентов с СД 2 типа.

Снижение массы тела, изменение композитного состава тела и показателей липидограммы. Результаты долгосрочных исследований демонстрируют сохранение вес-снижающего эффекта дапаглифлозина после 4 лет наблюдения. Средние скорректированные значения снижения массы тела относительно исходных показателей составляют от -1,0 до -4,54 кг [28, 38]. Однако наблюдаемая потеря массы тела меньше, чем прогнозируемая из расчёта среднего значения глюкозурии и её калорического эквивалента [17], что позволяет предпола- гать компенсаторное увеличение потребления энергии или снижение энерготрат [17]. Кроме того, некоторый вклад в снижение массы тела может вносить и диуретический эффект да-паглифлозина. Однако, основной механизм похудания связан с расходованием липидов подкожно-жировой клетчатки и висцерального депо в качестве энергетического субстрата [7, 17, 28, 38, 40]. В отдельных исследованиях сообщалось о незначительном повышении общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, а также снижении дислипидемии на терапии дапаглифлозином по сравнению с группой плацебо [41, 42]. Значимость этих изменений в отношении сердечно-сосудистых рисков к настоящему моменту не ясна [6, 28].

Снижение системного артериального давления. Проведённый Baker W.L. et al. мета-анализ рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ), включавший 5280 пациентов с СД 2 типа, которым назначался дапаглифло-зин, продемонстрировал среднее снижение систолического АД на 3,78 мм рт. ст. (от -4,49 до -3,07) и менее выраженное снижение диастолического АД на 1,41 мм рт. ст. (от -1,86 до -0,96), при этом не было выявлено значимой зависимости изменения диастолического АД от дозы дапаглифлозина [38]. Гипотензивный эффект глифлозинов связывают с ингибированием НГЛТ-2 в проксимальных канальцах почек, что приводит к диуретическому и слабому натрийуретическому эффектам. Кроме того, снижение АД может быть связано со снижением массы тела [3, 7, 38]. Повышение диуреза на терапии дапа-глифлозином, согласно исследованию List J.F. et al., напрямую зависело от уровня гликемии и доходило до 470 мл/сутки [43]. Тем не менее, согласно результату мета-анализа, суммарно у ингибиторов НГЛТ-2, в том числе отдельно у дапаглифлозина, не было выявлено значимого влияния на частоту развития ортостатической гипотензии [38]. При этом терапия всеми глифлозинами приводила к значимому повышению гематокрита, достигая максимальных значений для эмпаглифлозина (3,22 %), а в случае назначения дапаглифлозина составив +2,27 % (от 2,03 до 2,53 %). Во избежание неблагоприятных де-гидратационных эффектов необходимо особенно тщательное сопоставление потенциальной пользы и риска у тех категорий пациентов, которые имеют высокие шансы снижения объёма циркулирующей крови (пожилые; с низким систолическим АД; с почечной недостаточностью; получающие диуретики и/ или блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы) [3, 6, 7].

Влияние на почечную функцию. Согласно результатам мета-анализа двойных слепых РКИ, проведённого Storgaard H. et al., терапия дапаглифлозином была ассоциирована с незначительным повышением уровня креатинина сыворотки на 1,8 мкмоль/л (0,7; 2,9) при сравнении с плацебо (от 0,1 до 1,1 мкмоль/л) [42]. В этом году должны появиться первые результаты клинического исследование DERIVE, в котором изучается влияние дапаглифлозина на уровень гликемии и безопасность в отношении почечной функции у пациентов с СД 2 типа и умеренной почечной недостаточностью (ХБП, стадия 3A) [6]. Тем не менее, экспериментальные и ряд клинических исследований демонстрируют потенциальные нефропротективные возможности дапаглифлозина в отношении регрессии почечных морфологических изменений и уменьшения альбуминурии [3, 6, 7, 28, 29, 44, 45]. Положительное влияние ингибиторов НГЛТ-2 на почки может быть связано с уменьшением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, что вызывает увеличение доставки натрия в плотное пятно, стимуляцию юкстагломерулярного аппарата и вазоконстрикцию приносящей артериолы, снижая тем самым гиперфильтрацию [3, 6, 7, 29]. Немаловажную роль также может играть снижение жесткости и сосудистого сопротивления, понижение уровня мочевой кислоты в крови и модуляция местных и системных нейрогумо-ральных стимулов [3, 6, 7, 29].

Урогенитальные инфекции. Повышение частоты инфекций мочеполового тракта, вызванных условно патогенными микроорганизмами при приёме ингибиторов НГЛТ-2, непосредственно связано с глюкозурическим эффектом препаратов. Глюкоза является благоприятной питательной средой для размножения микрофлоры, в основном, грибкового происхождения [7, 18]. Мета-анализ РКИ Li D. et al. продемонстрировал высокий риск развития мочеполовых инфекций на терапии всеми включенными в исследование глифлозинами, причём в случае применения дапаглифлозина эффект являлся дозозависимым [46]. По нашим наблюдениям, тщательный отбор пациентов для назначения глифлозинов (приверженность к регулярным гигиеническим процедурам, отсутствие анамнеза кандидозных вульвовагинитов и уретритов), а также назначение пациентам в первые 2 недели терапии растительных уросептиков позволяет минимизировать риск развития инфекционной урогенитальной патологии.

Риск кетоацидоза. Несмотря на то, что вероятность развития этого осложнения крайне низка (1/1000 в РКИ), эуглике-мический диабетический кетоацидоз (ДКА), ассоциированный с приёмом ингибиторов НГЛТ-2, коварен возможными трудностями его выявления [25, 47, 48]. Согласно данным мета-анализа Burke K.R. et al., к январю 2016 г. было известно о 36 случаев развития ДКА на приёме ингибиторов НГЛТ-2, большинство из которых (73,5 %) приходилось на СД 2 типа при назначении канаглифлозина [47].

В литературе обсуждаются следующие причины развития диабетического кетоацидоза при применении ингибиторов НГЛТ-2: 1) снижение гликемии, что уменьшает выделение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы или способствует снижению потребности в экзогенном инсулине, сопровождающееся активацией бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот в печени; 2) ингибиторы НГЛТ-2 могут увеличивать уровень глюкагона как в ответ на снижение уровня инсулина и глюкозы крови, так и вследствие прямого влияния на глюкагон-продуцирующие панкреатические альфа-клетки, тем самым стимулируя липолиз и синтез из образующихся окисленных жирных кислот кетоновых тел; 3) изменение почечного клиренса кетенов. Так, предполагается, что глифло-зины, ингибируя реабсорбцию положительно заряженных ионов натрия в канальцах почек, приводят к изменению электрического равновесия этих клеток, что сопровождается повышением абсорбции отрицательно заряженных кетоновых тел [24, 47-49]. Таким образом, наибольшая частота развития ДКА на терапии канаглифлозином может быть связана с его более выраженным сахароснижающим действием в сравнении с да-паглифлозином и эмпаглифлозином [18]. За счёт способности транзиторно ингибировать НГЛТ-1 в кишечнике канаглифло-зин дополнительно уменьшает постпрандиальную гликемию, снижая абсорбцию глюкозы в ЖКТ [7]. Наиболее частыми причинами, ассоциированными с развитием диабетического кетоацидоза при приёме ингибиторов НГЛТ-2, являются такие состояния, как сниженный бета-клеточный резерв или неадекватно низкие дозы инсулина, обезвоживание, голодание или низкоуглеводная диета, панкреатит, злоупотребление алкоголем, а также стрессовые состояния, сопровождающиеся повышенной потребностью в инсулине, такие как острые инфекции и хирургические вмешательства [24, 29, 49]. Поскольку период полувыведения дапаглифлозина составляет около 12,9 часов, рекомендуется отмена препарата за 48 часов до планирующейся операции для практически полного удаления препарата из организма [47]. Для быстрой диагностики риска развития ДКА не рекомендуется определение кетонурии, в связи с тем что этот показатель будет отставать по времени от повышения кетоновых тел в крови. Более надёжным считается определение уровня pH артериальной крови или 3-гидроксибутирата в крови, в том числе с использованием глюкометров для домашнего использования с функцией определения кетонов (FreeStyle Optium или др.). При этом уровень кетонов в крови ниже 0,6 ммоль/л считается безопасным и не ассоциирован с повышением риска развития ДКА [47, 50].

Кардиобезопасность. Поскольку ингибиторы НГЛТ-2 улучшают различные метаболические показатели, ассоциированные с развитием сердечно-сосудистой патологии, озвученные в 2015 г. результаты исследования EMPA-REG, продемонстрировавшие кардио- и вазопротективные свойства эмпаглифлозина, не явились неожиданностью и позволили надеяться на возможный класс-эффект у препаратов этой группы [22]. Одной из теорий, объясняющих положительное влияние ингибиторов НГЛТ-2 на функцию сердца, является так называемый эффект «Робина Гуда», связанный с кетогенными свойствами глифлозинов [51]. Кетоновые тела являются более энергоёмким источником АТФ для сердечной мышцы по сравнению с глюкозой и препятствуют поглощению и окислению свободных жирных кислот в миокарде, тем самым ослабляя вызванное свободными радикалами повреждение [51]. Однако, последний мета-анализ 81 РКИ, включавший более 37 тысяч пациентов с СД 2 типа, продемонстрировал тенденцию к увеличению сердечно-сосудистой смертности на терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо (OР 2,15, 95% ДИ 0,92-5,04, р=0,08). При этом терапия всеми включёнными в анализ ингибиторами НГЛТ-2 по сравнению с плацебо была ассоциирована со снижением смертности от всех причин (OР 0,72; 95% ДИ 0,59-0,86; P<0,001), сердечно-сосудистой смертности (OР 0,67; 95% ДИ 0,53-0,84; P=0,001) и сердечной недостаточности (OР 0,67; 95% ДИ 0,51-0,87; P=0,003) [67]. В 2019 году должно будет завершиться исследование DECLARE-TIMI58 (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events), которое однозначно позволит ответить на вопрос о влиянии дапаглиф-лозина на смертность и сердечно-сосудистые исходы [42].

Влияние на костный обмен. Ингибиторы НГЛТ-2 могут отрицательно влиять на минеральный обмен костной ткани за счёт увеличения канальцевой реабсорбции фосфатов и повышения секреции паратгормона, а также за счёт уменьшения количества витамина 1,25(ОН)D в крови [42]. Согласно результатам мета-анализа Tang H. L. et al., терапия дапаглифлозином не увеличивала риск переломов костей [52]. Кроме того, не было выявлено значимого влияния дапаглифлозина на маркеры костной резорбции и костеобразования [6, 7].

Онкобезопасность. На фоне назначения дапаглифлози-на отмечалось увеличение частоты выявления рака мочевого пузыря и молочных желёз. Однако, доказать причинноследственные связи с приёмом дапаглифлозина не удалось. Наблюдаемые эффекты не подтверждались в исследованиях на животных или in vitro [7, 26].

Перспективы применения дапаглифлозина при СД 1 типа.

По данным Devries J.H. et al., суммарно около 25% пациентов с СД 1 типа имеют плохой гликемический контроль, попадая тем самым в группу особо высокого риска развития микрососудистых осложнений [8]. При этом повышение дозы инсулина, зачастую требуемое для коррекции гипергликемии, ассоциировано с увеличением частоты гипогликемий и набором веса [12, 13]. По данным эпидемиологических исследований, среди больных СД 1 типа широко распространены такие метаболические нарушения, как ожирение и инсулинорези-стентность [12, 15, 34, 35]. По результатам анализа шведской популяции взрослых пациентов с СД 1 типа, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, Vestberg et al. сообщают о наличии избыточного веса у 35,1 % из 20985 пациентов и различных степеней ожирения у 8,9 % [34]. В подисследовании DCCT/EDIC, включавшем около 650 американцев с СД 1 типа и урологической патологией, избыточный вес и ожирение встречались ещё чаще – в 42,2 % и 35,9 %, соответственно [53]. Схожие цифры получены при исследовании взрослых пациентов с СД 1 типа в российской популяции [35].

Наличие ожирения при СД 1 типа является пусковым механизмом развития артериальной гипертензии [35] и увеличивает риск развития макро- и микрососудистых осложнений заболевания [12, 15, 35]. Предикторами набора веса при СД 1 типа, по данным австрийского эпидемиологического исследования, проведённого Frohlich-Reiterer E. et al., являлись начало СД 1 типа в период пубертата, низкая масса тела при манифестации СД, интенсивная инсулинотерапия, более высокая доза инсулина, большая продолжительность заболевания, раннее начало диабета (у девочек) и женский пол [54]. В немецком мультицентровом исследовании, оценивавшем на протяжении 3 лет показатели компенсации СД 1 типа у 697 пациентов, женский пол также являлся предиктором плохого гликемического контроля [55]. Женщины с точки зрения достижения компенсации СД не случайно находятся в группе риска неудовлетворительных результатов. Потребность в инсулине у женщин зависит не только от репродуктивного периода жизни, но и от фазы менструального цикла, что сопровождается повышением риска гипогликемий в первые несколько дней менструации и увеличением инсулинорезистентности во вторую фазу цикла [56, 57].

В последние несколько лет стали появляться результаты клинических исследований, в которых проблему побочных метаболических эффектов инсулинотерапии у пациентов с СД 1 типа пытаются решать дополнительным (к инсулинотерапии) назначением ССП для лечения СД 2 типа, обладающих позитивными метаболическими свойствами [14, 15]. К настоящему моменту единственным неинсулиновым препаратом, одобренным U.S. Food and Drug Administration (FDA) при обоих типах СД для дополнительного применения на фоне инсули-нотерапии, является синтетический аналог гормона амилина (прамлинтид) [49, 58]. Тем не менее, поиск оптимального дополнительного препарата для лечения пациентов с СД 1 типа остаётся в центре внимания многих клинических испытаний и исследований с назначением неинсулиновых препаратов «off-label», в том числе и ингибитора НГЛТ-2 дапаглифлозина [14, 15, 59-63].

Эффективность дапаглифлозина была продемонстрирована в ряде экспериментальных исследований на моделях СД 1 типа у грызунов [44, 64]. Выполненное Tang W.et al. сравнение фармакокинетики и фармакодинамики дапаглифлозина у 90 пациентов с СД 2 типа и 70 пациентов с СД 1 типа показало, что дозировки дапаглифлозина, используемые в настоящее время для лечения СД 2 типа (5 и 10 мг), являются высокоэффективными и могут быть применены в качестве дополнения к инсулинотерапии у пациентов с СД 1 типа [61]. Несколько клинических исследований с участием пациентов с СД 1 типа, проведённых зарубежными коллегами, продемонстрировали хорошую переносимость, безопасность и высокую эффективность добавления этих доз дапаглифлозина к текущей инсули- нотерапии как при кратковременном назначении [60-62] , так и использовании более 6 месяцев [59, 63]. Тем не менее, особой тщательности требует мониторирование побочных эффектов при назначении ингибиторов НГЛТ-2 в этой группе пациентов. Поскольку сниженный бета-клеточный резерв является одним из предрасполагающих факторов усиленного кетогенеза [29, 49], вероятнее всего, пациенты с СД 1 типа с неадекватно подобранной дозой инсулина могут находиться в особой группе риска по его развитию. В литературе уже описаны клинические случаи развития ДКА у пациентов с СД 1 типа, которым были добавлены ингибиторы HГЛТ-2. Большинство эпизодов, как и в случае с СД 2 типа, было связано с применением канаглиф-лозина [47, 48, 65-66]. По данным мета-анализа Burke K.R. et al., все случаи развития ДКА при СД 1 типа возникали на фоне предрасполагающих факторов, описанных выше [47].

В 2-недельном РКИ Henry R.R. et al. оценивался эффект добавления различных дозировок дапаглифлозина (1; 2,5; 5 и 10 мг) 62 пациентам с СД 1 типа с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA1c 7,0-10,0 %) [62]. В исследование включались молодые пациенты вне зависимости от пола, в том числе с нормальным ИМТ: средний ИМТ в группах колебался от 23,4 ± 2,4 кг/м2 (в группе добавления 5 мг дапа-глифлозина) до 25,8 ± 4,8 кг/м2 (в группе добавления 10 мг), причём более трети пациентов имели ИМТ < 23,0 кг/м2 [62]. Глюкозурический эффект увеличивался по мере увеличения дозы дапаглифлозина и доходил до потери 71,8 граммов глюкозы за сутки [46,5;97,0] при дозе 5 мг и до 88,0 граммов за 24 часа [54,7;121,4] – в группе, получавшей 10 мг дапаглифлозина. При оценке динамики суточной дозы инсулина на 7-й день исследования отмечалось значимое снижение этого показателя, которое в группе 5 мг составило 19,3 % [-30,1;-6,8 ], а в группе 10 мг – 16,2 % [-29,4;-0,5]). Кроме того, отмечалось снижение среднесуточной гликемии по результатам оценки в 7 точках и 24-часового непрерывного мониторирования, в том числе глюкозы крови натощак (в группе 5 мг – в среднем на 2,34 ммоль/л; в группе 10 мг – в среднем на 1,98 ммоль/л), что по сравнению с первоначальным уровнем составило -31,6 % и -23,0 %, соответственно [62]. Оценивалось также влияние добавления различных доз дапаглифлозина на среднесуточную амплитуду колебаний гликемии (MAGE). Важно отметить, что снижение вариабельности гликемии по сравнению с контрольной группой отмечалось при добавлении всех исследуемых доз дапа-глифлозина, однако максимальным было изменение в группах 5 мг (в среднем, на -3,34 ммоль/л) и 10 мг (-3,77 ммоль/л) [62]. Добавление к терапии дапаглифлозина было ассоциировано с развитием как минимум одного эпизода лёгкой гипогликемии за время наблюдения вне зависимости от дозы назначаемого препарата. Кроме того, один эпизод снижения глюкозы крови ниже 3 ммоль/л был зафиксирован в группе 10 мг, что исследователи связали с несоблюдением пациентом рекомендаций по снижению дозы инсулина [62]. Как минимум 1 эпизод развития кандидозного вульвовагинита и урогенитальных инфекций фиксировался в каждой из сравниваемых групп, получавших дапаглифлозин. Кроме того, в начале комбинированного лечения дапаглифлозином и инсулином, вне зависимости от дозы исследуемого препарата, развивалась преходящая кетонурия, однако случаев развития ДКА зафиксировано не было [62].

В другом длительном (24 недели) исследовании Tamez H.E. et al. по изучению добавления к инсулинотерапии 10 мг дапа-глифлозина 12 пациентам с СД 1 типа в возрасте 27,7 ± 14,0 лет с неудовлетворительным контролем гликемии сообщалось о значимом снижении глюкозы крови натощак (на 21,0 %) и HbA1c (на 12,0 %), близком к значимому снижении постпран- диальной гликемии (-16,0 %, р=0,08) и незначимом снижении массы тела на 2,0 %. При этом средний ИМТ в работе не оценивался [63]. В этой же работе наблюдалось улучшение показателей липидограммы в виде снижения уровней общего холестерина (на 33,5 %) и холестерина липопротеидов низкой плотности (на 9,0 %), триглицеридов (на 13,1 %), а также умеренное повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (на 4,8 %) [63]. Добавление 10 мг дапаглифлози-на хорошо переносилось участниками исследования: за время наблюдения не было зафиксировано эпизодов гипогликемий, урогенитальных инфекций, кетонурии или развития ДКА [63]. Группа контроля в цитируемой работе не вводилась.

В исследовании Biester T. et al. у молодых пациентов, в том числе педиатрической группы (старше 12 лет) с СД 1 типа на протяжении 24 часов оценивали безопасность и эффективность добавления 10 мг дапаглифлозина [60]. За период наблюдения произошло значимое снижение потребности в инсулине (на 13,6 %) и более чем 6-кратное повышение глюкозурии [60]. У 6 пациентов из 33 в основной группе и 1 больного в группе контроля выявлено пограничное повышение уровня бета-гидроксибутирата в пределах 0,6-1,0 ммоль/л, что, однако, не сопровождалось развитием ДКА.

Выполненный Yingying Y. et al. мета-анализ РКИ добавления различных ингибиторов НГЛТ-2 при СД 1 типа продемонстрировал эффективность дапаглифлозина в улучшении показателей гликемического контроля за счёт выраженного глюкозурического эффекта, контроля массы тела на фоне снижения потребности в инсулине без увеличения риска развития ДКА, гипогликемий, а также инфекций мочевыводящих путей и половых органов по сравнению с группой контроля [59]. Полученные результаты были схожими для всех трёх анализируемых ингибиторов НГЛТ (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, ингибитор НГЛТ-1 и НГЛТ-2 сотаглифлозин), которые получали в общей сложности 178 пациентов с СД 1 типа [59]. По данным другого мета-анализа Chen J. et al., включавшего 581 пациента с СД 1 типа, улучшение показателей в целом для группы составило: в отношении снижения глюкозы крови натощак – в среднем на 0,69 ммоль/л [-1,32; -0,07]; гликированного гемоглобина (HbA1c) – на 0,37 % [0,54;0,20] (в абсолютном значении); массы тела – на 2,54 кг [3,48;1,6], а также суточной дозы инсулина – на 6,22 единицы [8,04;4,4] [49]. Ни в одном из включённых в мета-анализ Chen J. et al. исследований с добавлением дапаглифлозина не оценивалось влияние препарата на системное АД. Однако, в исследованиях с добавлением канаглифлозина, эмпаглифлозина и сотаглифлозина, в которых эта оценка выполнялась, было показано значимое снижение систолического АД [49]. В группе добавления глифлозинов общая частота развития неблагоприятных эффектов, гипогликемий и урогенитальных инфекций была сопоставима с группой плацебо-контроля. Тем не менее, применение ингибиторов HГЛТ-2 было ассоциировано с увеличением числа случаев развития ДКА, в связи с чем необходимо проведение тщательного мониторирования риска развития этого осложнения терапии при проведении дальнейших клинических исследований [49].

Заключение. Таким образом, благодаря своему уникальному механизму действия, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа, помимо гликемических и метаболических эффектов, обладают способностью оказывать тормозящее влияние на различные аспекты патогенеза микро- и ма-крососудистых осложнений сахарного диабета. Дальнейшие крупномасштабные клинические исследования должны дать информацию о том, какие группы пациентов с сахарным диабетом 2 типа могут получить наибольшую пользу от назначе- ния глифлозинов при минимальном риске нежелательных явлений. Перспективы применения ингибиторов натрий-глюкозных котранспортёров, включая дапаглифлозин, при СД 1 типа остаются под вопросом в связи с повышением риска развития диабетического кетоацидоза на фоне лечения препаратами данной группы. Возможность контроля над этим побочным эффектом остается ключевым вопросом, решение которого может открыть новую эру в терапии сахарного диабета 1 типа.