Новые подходы к кросслинкингу в сочетании с рефракционным кератомоделированием при эктазиях роговицы

Актуальность

Современные подходы к кросслинкингу роговицы при эктазиях различной этиологии предусматривают не только стабилизацию прогрессирования, но и достижение лучших оптико-рефракционных и визуальных результатов. С этой целью предлагается сочетание фото-рефракционной абляции с кросслинкингом роговицы. Большинство исследователей рекомендуют проводить фоторефракционную абляцию стромы на глубину не более 50 мкм и приступать к УФ облучению при толщине стромы не менее 400 мкм. Однако до настоящего времени нет единого мнения относительно безопасности, эффективности и долгосрочной стабильности такой сочетанной технологии кросслинкинга. Это же касается целесообразности использования “Митомицина С” для профилактики субэпителиальной и интрастромальной фиброплазии с развитием стойких помутнений в рого- вице после кросслинкинга [1–4]. При этом используют непрерывный или импульсный режим УФ облучения роговицы. Не вызывает сомнений актуальность исследований, направленных на разработку новых методик сочетания кросслинкинга роговицы с рефракционным кератомоделированием, с абляцией и без абляции роговичной стромы.

Цель

Рассмотреть новые подходы к кросслинкингу в сочетании рефракционным кератомоделированием при эктазиях роговицы различной этиологии.

Материалы и методы

В основу работы положены клинические наблюдения за ближайшими и отдалёнными результатами более 700 лазерных операций профилактического и лечебного

кросслинкинга роговицы излучением эксимерного лазера на аргон-фторе. Сроки клинических наблюдений колебались от 1 месяца до 13 лет. При фоторефракционных операциях и при их сочетании с кросслинкингом воздействие осуществлялось с применением различных программ персонализированной рефракционной абляции по данным кератотопографических и аберрометрических карт роговицы. В ряде случаев применяли дополнительное воздействие излучением эксимерного лазера на аргон-фторе ниже порога абляции для формирования Боуме-ноподобной мембранной структуры на абляционной поверхности. Эффект кросслинкинга при фоторефрак-ционной абляции с рибофлавином оценивали по данным оптической когерентной томографии (ОКТ), кератотопо-графии и денситометрии роговицы. ОКТ роговицы проводили на приборах RTVue 100 и RTVue XR100 (Optovue, США). Кератотопографические и денситометрические исследования выполняли на приборе TMS-5 (Topcon, Япония). Для безабляционного рефракционного керато-моделипования и лазер-индуцированного кросслинкинга применяли Российский эксимерный лазер “Микроскан Визум-500” (Оптосистемы, Россия). В данном лазере было реализовано новое техническое решение, обеспечивающее быстрый переход от абляционных к субабляционным плотностям энергии в импульсе без проведения каких-либо дополнительных калибровок.

Результаты и их обсуждение

При кросслинкинге роговицы с рефракционным кератомоделированием сложилась парадоксальная ситуация, когда после абляции эпителия и частичной фото-рефракционной абляции применяют другой прибор с УФ излучением 365 или 370 нм. В ранее опубликованных работах нами было дано экспериментальное и клиническое обоснование применению абляционных и субабляционных режимов излучения эксимерного лазера на аргон-фторе для активации рибофлавина при проведении профилактического и лечебного кросслинкинга роговицы [5–19]. Наши клинические наблюдения за ближайшими и отдалёнными результатами эксимерлазерного крос-слинкинга роговицы показали сравнимые результаты с традиционной технологией кросслинкинга роговицы. В ряде случаев отмечалось несоответствие изменений кератотопографических показателей данным остроты зрения без, и с переносимой коррекцией. Это же касалось и случаев сочетания частичной фоторефракционной абляции с эксимерлазерным кросслинкигом роговицы. В предлагаемом способе эксимерлазерного кросслинкинга предпочтение было отдано удалению эпителия путём лазерной абляции с учётом толщины, определяемой по данным оптической когерентной томографии роговицы. Диаметр зоны сканирования уменьшали не менее чем на 1 мм относительной зоны деэпителизации. Это предотвращало возможность негативного влияния субабляционных плотностей энергии на эпителиальный край. При этом минимальный отступ от эпителиального края составил 0,5 мм. В ряде случаев при резких перепадах в толщине эпителия применяли программное обеспечения со сложным профилем ФТК абляции, который предусматривал различную толщину его удаления в центральных, парацентральных и периферических отделах. Кроме того, нами применялся авторский способ эксимерлазерного удаления эпителия. Суть данного способа сводилась к абляции эпителия в режиме фототерапевтической кера-тоэктомии на глубину не менее 80% от исходной его толщины. После чего переходили на плотность энергии ниже порога абляции Боуменовой оболочки, а при отсутствии данной оболочки использовали плотность энергии ниже порога абляции роговичной стромы на глубину, превышающую расчетную остаточную толщину эпителия не менее чем в 2 раза [18].

Время насыщения стромы 0,25% изотоническим раствором рибофлавина перед и между этапами определялось исходя из профилактической или лечебной направленности роговичного кросслинкинга. При этом учитывалась степень аметропии и объём аблируемой стромы при фоторефракционной абляции. Применялись комбинированная капельно-аэрозольная методика насыщения стромы рибофлавином. Для аэрозольной методики был использован ультразвуковой небулайзер с инновационной меш-технологией диспергирования раствора. Это позволяло получать размер аэрозольных частиц раствора рибофлавина размером от 1 до 5 мкм (средний размер 3,7±0,9 мкм), что улучшало их всасывание стромой на деэпителизированной поверхности роговицы. Согласно данным литературы для кросслинкинга роговицы используются растворы рибофлавина в концентрации от 0,1% до 0,3%, содержащие 20% декстрана или без него [20–21]. В предлагаемом способе кросслинкинга роговицы после лазерной абляции эпителия для насыщения стромы применяли изотонические 0,1% или 0,25% растворы рибофлавина, охлажденные до температуры +5–7 ºC. При аэрозольном насыщении изотонический раствор рибофлавина помещался в стерильную кювету ультразвукового небулайзера. При комбинированном способе насыщения стромы рибофлавином дополнительно подготавливались шприцы ёмкостью 5–10 мл с 0,1% или 0,25% изотоническим раствором рибофлавина. Одноразовые шприцы с приготовленным 0,25% охлажденным изотоническим раствором рибофлавина, которые размещали на стерильной поверхности контейнера с температурой хладоагента +5–7 ºC. В ранее проведенных нами исследованиях было показано, что положительный эффект умеренной локальной гипотермии роговицы отмечается при воздействии на неё хладоагентами в температурном диапазоне от +5 до +7 ºC. Такой температурный режим использовался при комбинированном способах насыщения роговицы рибофлавином. Локальная гипотермия снижала температуру роговицы на 4–6 ºС, что позволяло нивелировать её повышение, в частности, при проведении фоторефракционной абляции с рибофлавином. Температуру роговицы измеряли бесконтактным

инфракрасным термометром. Положительный эффект применения умеренной локальной гипотермии был доказан в ранее проведенных исследованиях по транспалпебральной и эпибульбарной гипотермии на этапах проведения фоторефракционной кератоабляции [22; 23]. На целесообразность локальной гипотермии при крос-слинкинге указывают данные об увеличении концентрация кислорода в роговице при пониженной температуре [24]. Кроме того, имеются сообщения об участи кислорода в фотохимических процессах и формировании сшивок в строме роговицы при кросслинкинге [25].

Принципиальным отличием предлагаемого способа кроссликинга роговицы является применение лазерного излучения дальнего ультрафиолетового диапазона ниже порога абляции стромы, например, излучение эксимерного лазера с длиной волны 193 нм с плотностью энергии в импульсе равной 16 мДж/см2, или 25 мДж/см2, или 48 мДж/см2, частоте следования импульсов 100–500 Гц. Не менее важным является проведение сканирования деэпителизированной зоны роговицы узким лучом с размером пятна не более 1,0 мм. При этом суммарную дозу облучения, рассчитывают по плотности энергии в импульсе и их количеству. Суммарную дозу облучения разбивают не менее чем на 3 этапа с дополнительным насыщением стромы охлажденным до +5–7º С изото-тоническим раствором рибофлавина в течение 5 минут между каждым этапом. Таким же раствором насыщают деэпителизированную роговицу в течение не более 30 минут перед началом лазерного облучения, используя комбинированный капельно-аэрозольной способ нанесения с применением ультразвукового небулайзера с меш-технологией диспергирования раствора.

Предлагаемый способ эксимерлазерного кросслин-кинга предполагает использование вторичного излучения для активации рибофлавина в слоях стромы, насыщенных рибофлавином. При этом вторичное излучение может индуцироваться независимо от того, применяются абляционные или субабляционные плотности энергии в импульсе (Рис. 1).

Разница лишь в том, что при применении абляционных плотностей энергии имеет место сопутствующий эффект кросслинкинга в слоях стромы, прилежащих к зоне абляции. Клинические наблюдения показали, что данный эффект в целом ряде случаев оказывается достаточным для профилактического кросслинкинкинга в эксимерла-зерной хирургии роговицы и не требует дополнительного облучения в субабляционном режиме. При лечебном эксимерлазерном кросслинкинге при кератоконусе и вторичных эктазиях роговицы, наряду с поверхностной рефракционной абляцией, возникает необходимость в усилении эффекта кросслинкинга. Это может быть достигнуто дополнительным УФ лазерным воздействием при плотностях энергии в импульсе ниже порога абляции, без и с формированием Боуменоподобной мембранной структуры. При этом по данным ОКТ роговицы были отмечены все признаки традиционного кросслинкинга

Рис. 1. Индуцируемое вторичное излучение при абляционных и субабляционных плотностях энергии в импульсе проникает гораздо глубже и формирует сшивки в коллагеновых структурах стромы, насыщенных рибофлавином.

Рис. 2. Лечебный эксимерлазерный кросслинкинг с выраженнным рефракционным и визуальным эффектом в раннем послеоперационном периоде.

Рис. 3. Динамика ОКТ роговицы после лечебного эксимерлазерного крос-слинкинга роговицы. Формирование и полное обратное развитие линии демаркации в строме роговицы.

роговицы (Рис. 2 и 3). В зависимости от тяжести эктазии и степени истончения роговицы показано выполнение кросслинкинга только с применением субабляционных плотностей энергии в импульсе. Сканирование узким лучом в меньшей степени нарушает оксигенацию стромы роговицы и позволяет реализовать локальное персона-лизирпованное рефракционное кератомоделирование по данным кератотопографии или аберрометрии. Такое

рефракционное кератомоделирование проводилось в режиме безабляционной плоской ФТК или безабляционной ФРК. Важным преимуществом режима безабляционной ФРК явилась возможность локального персонализированного кросслинкинга с градиентным распределением суммарной дозы воздействия (Рис. 4 А, Б). Это позволило достичь большего рефракционного эффекта без абляции стромы, а также усилить рефракционный эффект в случае проведения частичной персонализированной фотореф-ракционной абляции.

В устройствах, которые применяются для кросслин-кинга роговицы, используется УФ излучение 365 или 370 нм, непрерывный или импульсный режимы ультрафиолетового излучения и различные плотности энергии от 3 мВт/cм2 до 45 мВт/cм2. Различные модификации таких устройств дополнительно оснащаются световыми или низкоинтенсивными лазерными источниками прицеливания, видеокамерой и контролирующим монитором слежения за проведением процедуры на глазу. Чаще при выполнении кросслининга роговицы проводится дополнительный визуальный контроль под операционным микроскопом или щелевой лампой.

Для реализации предлагаемого способа кросслин-кинга роговицы впервые предлагается применение, широко используемых в клинической практике, офтальмологических эксимерных лазерных установок различных фирм, работающих в дальнем ультрафиолетовом диапазоне. Большим преимуществом современных офтальмологических эксимерных лазерных установок является возможность проведения персонализированного сканирования различных зон роговицы, например, с учетом данных кератотопографичческих исследований. В данном случае речь идёт о применении известного устройства, например, эксимерной лазерной офтальмологической установки на аргон-фторе, по новому назначению [19]. Необходимо отметить, что с этой же целью могут быть рекомендованы офтальмологические твёрдотельные ультрафиолетовые лазерные установки с длиной волны 213 нм, применяемые для рефракционной и лечебной кератоабляции. Эффекты взаимодействия 213 нм излучения со стромой роговицы также сопровождаются индуцированным вторичным излучением близким по спектру к индуцированному вторичному излучению лазера на аргон-фторе с длиной волны 193 нм. В офтальмологических эксимерных лазерных установках различных фирм предусмотрено использование только абляционного режима и обязательное проведение калибровки перед началом работы. Для каждой установки оптимальный абляционный режим устанавливается исходя из длительности и частоты следования импульсов. Применение эксимерных лазерных офтальмологических установок для профилактического и лечебного лазер-индуцированного роговичного кросслинкинга предлагается впервые. При этом, для лечебного кросслинкинга в данных установках возможны дополнительные технические решения, предусматривающие пошаговую смену

Рис. 4. Проведение лечебного эксимерлазерного кросслинкинга роговицы в режиме безабляционной плоской ФТК (A) и локального персонализированного рефракционного кросслинкинга с градиентным распределением суммарной дозы воздействия в режиме безабля-ционной ФРК (Б).

частоты следования импульсов в диапазоне 100–500 Гц и быстрый переход к плотностям энергии ниже порога абляции, без каких-либо дополнительных калибровок. Пошаговая смена частоты следования импульсов не представляет каких либо технических трудностей. Как уже отмечалось при описании предлагаемого способа лечебного эксимерлазерного кросслинкинга повышение частоты следования импульсов более 500 Гц может снижать степень оксигенации стромы и повышать её температуру. Для быстрого перехода от абляционных к субабляционным плотностям энергии в импульсе может быть применён широкий диапазон устройств с различными техническими решениями для интеграции в соответствующую модель лазерной офтальмологической установки. Необходимо отметить, что эксимерные офтальмологические лазеры с субабляционной плотностью энергии никогда не применялись для проведения кросслинкинга роговицы. В клинике предпочтительным является применение быстрого перехода от абляционного к субабляционным режимам. Более того, в некоторых случаях возникает необходимость поэтапного применения абляционных и субабляционных режимов. В частности, для проведения профилактического кросслинкинга в фоторефракционной или фототерапевтической хирургии роговицы, включая выполнение персонализированной рефракционной кератоабляции. Для быстрого перехода от абляционной к субабляционной плотности энергии в импульсе предлагается применение не менее одного специального оптического аттенюатора последовательно вводимого и выводимого из оптической системы передачи лазерного излучения к роговице (Рис. 5). Возможно применение нескольких откалиброванных оптических аттенюаторов, с размещением, например, во вращающемся диске. Технические решения самого оптического аттенюатора, механизма его введения и выведения из оптической системы передачи лазерного излучения могут быть самыми разнообразными, исходя из конструктивных особенностей той или иной модели офтальмологической эксимерной лазерной установки. В зависимости от новизны данных технических решений, последние могут быть защищены самостоятельными патентами на изобретение. Аналогичный подход может

Рис. 5. Схема и фото офтальмологической лазерной установки «Микроскан Визум» OOO «ОптоСистемы». Место размещения откалиброванного ослабляющего оптического аттенюатора (15) в оптической системе доставки излучения к роговице для перехода к плотности энергии ниже порога абляции.

быть применён и в офтальмологических твёрдотельных ультрафиолетовых лазерных установках, которые рассматриваются, как альтернативные офтальмологическим газоразрядным эксимерным лазерам.

В корпусе (1) офтальмохирургической эксимерной лазерной системы расположены ArF эксимерный лазер (2), модуль доставки излучения, включающий сменную диафрагму (3), двухкоординатный гальваносканер (4), проекционную линзу (5), дихроичное поворотное зеркало (6), микроскоп (7), центрирующий лазер (8), и компьютерная система управления (9). В камере (10) ArF эксимерного лазера (2) расположены основные электроды, соединенные с источником питания (не показано), резонатор образован выходным зеркалом (11), призмой (12) и глухим зеркалом (13). Призма (12) расположена в обычной атмосфере, содержащей кислород. Роговица (14). Откалиброванный ослабляющий оптический аттенюатор (15).

Преимущества эксимерлазерного кросслинкинга роговицы с эффектом рефракционного кератомоде-лирования при применении импульсного лазерного излучения с длиной волны 193 нм и эксимерной лазерной офтальмологической установки заключалось в возможности:

– реализовать проведение персонализированного локального кросслинкинга роговицы по данным компьютерной кератотопографии путём сканирования роговицы пятном малого диаметра излучения эксимерного лазера на аргон-фторе и провести крос-слинкинг с градиентным рефракционным профилем распределения суммарной дозы облучения;

– осуществить активацию рибофлавина индуцированным вторичным лазерным УФ излучением дальнего спектрального диапазона, широкий спектр которого перекрывает все 4 пика максимального поглощения рибофлавином;

– обеспечить меньшее нарушение оксигенации стромы роговицы при её сканировании летающим пятном малого диаметра импульсного излучения эксимерного лазера;

– значительно сократить время облучения роговицы.

Заключение

Излучение эксимерного лазера на аргон-фторе открывает новые возможности для рефракционного абляционного и безабляционного рефракционного ке-ратомоделирования роговицы в сочетании с эксимерла-зерным кросслинкингом при кератоконусе и вторичных кератоэктазиях различной этиологии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов (The author declare no conflict of interest).