Новые подходы в консервативном лечении глубоких поздних лучевых повреждений мягких тканей

Лучевая терапия с успехом применяется при лечении злокачественных новообразований различной локализации. В большинстве случаев в зону облучения попадают расположенные в непосредственной близости здоровые органы и ткани. Улучшение дозиметрического контроля, использование новых методик облучения и современной аппаратуры, а также адекватная подготовка больных привели к снижению частоты развития местных лучевых повреждений. Однако, в некоторых случаях необходимо применить суммарные очаговые дозы облучения, которые значительно превышают толерантность здоровых тканей к ионизирующему излучению или прибегнуть к повторному облучению, что, как правило, является основной причиной развития поздних лучевых повреждений. Следует отметить, что с повышением эффективности комбинированного лечения злокачественных новообразований, включающего лучевой компонент, увеличилась продолжительность жизни больных, в связи с чем стали чаще выявлять отдаленные местные лучевые повреждения.

Местные лучевые повреждения мягких тканей, развивающиеся после лучевой терапии злокачественных опухолей, обладают достаточно высокой толерантностью к лечению различными медикаментозными средствами. Лучевые повреждения покровных тканей являются непосредственным результатом облучения злокачественных новообразований (в суммарной очаговой дозе, превышающей 60 Гр) и проявляются в виде хронических дерматитов, с последующим прогрессированием патологических изменений в фиброз и в лучевую язву кожи [3, 5, 7].

Лучевые язвы, то есть длительно незаживающие дефекты мягких тканей, как правило, развиваются спустя 12 месяцев и более после окончания курса лучевой терапии. В патогенезе лучевых язв ведущую роль играет нарушение тканевой микроциркуляции и последующее развитие ишемического некроза облученных тканей. Нарушение репарационных процессов и выраженное хроническое воспаление являются главными причинами длительного отсутствия заживления язвенной поверхности. При этом период экссудации раневого процесса, в отличие от Пасов В . В .* – зав. отделением, д.м.н.; Терехов О . В . – ст. научн. сотр., к.м.н.; Постнов Ю . Г . – врач; Ульянов А . А . – научн. сотр.; Белая Н . С . – научн. сотр.; Жариков А . А . – научн. сотр. МРНЦ РАМН.

обычных язв, продолжается многие месяцы. Отторжение некротизированной ткани происходит очень медленно. Вторая фаза заживления лучевой язвы, заключающаяся в развитии грануляционной ткани с последующей эпителизацией дефекта, выражена слабо и может продолжаться годами [1-3, 5].

Характерными жалобами у больных поздними лучевыми язвами кожи являются выраженная боль и зуд в области патологического процесса, а также непереносимость многих медикаментозных средств вследствие развития аллергических реакций. Указанные симптомы, в первую очередь, обусловлены нарушением различных звеньев иммунной системы. В результате исследований было установлено, что патогенез таких проявлений связан с образованием кожных аутоантител и извращением иммунологических реакций [4, 6, 8].

Кроме того, особую роль играет характер бактериологической флоры, присутствующей в раневой поверхности язвы, и ее склонность к модификации в процессе лечения, что сопровождается повышением чувствительности к проводимой терапии (в первую очередь, к антибактериальной и иммунотерапии).

Микробная флора поздних лучевых язв представлена в виде различных комбинаций и ассоциаций, которые, как правило, мало чувствительны к большинству антибиотиков. Качественный (видовой) состав микрофлоры определяли по общепринятой методике. Количественные показатели микробной обсемененности тканей изучали при биопсии язвы, с последующим определением титра разведения микрофлоры и пересчетом на грамм ткани. Микрофлора лучевых язв до лечения в 67,5 % наблюдений была представлена моноинфекцией стафилококка или его различными ассоциациями.

Традиционное лечение лучевых язв кожи (I группа )

В представленной группе приведен анализ лечения 40 больных лучевыми язвами кожи в экссудативно-некротической фазе, которым применялась традиционная терапия. Длительность течения поздней лучевой язвы кожи на момент госпитализации в МРНЦ РАМН представлена в таблице 1. Нами был проведён анализ распределения больных в зависимости от площади раневой поверхности и локализации поздней лучевой язвы кожи (таблица 2).

В качестве местного медикаментозного пособия использовали противовоспалительные средства (5-10 % раствор димексида), 1 % раствор перекиси водорода в сочетании с различными абсорбирующими перевязочными материалами, антисептиками, протеолитическими ферментами, гидрофильными мазевыми повязками и мазями энзимного очищения. Антибиотики назначали с учетом чувствительности к ним микрофлоры язв. Кроме того, в комплексном лечении лучевых язв кожи широко использовали средства, улучшающие микроциркуляцию тканей и препараты, стимулирующие репарационные процессы (витамины, актовегин, дезагреганты и др.).

Во второй фазе раневого процесса предпочтение отдавалось мазевым средствам, направленным на стимуляцию репарационных процессов, т.е. стимуляцию развития грануляционной ткани (многокомпонентная эмульсия «Синтозон», мазь на основе димексида и др.).

Таблица 1

Длительность течения поздней лучевой язвы кожи на момент госпитализации в МРНЦ РАМН у больных I группы

Всего Длительность течения заболевания (годы) < 1 1-3 3-5 > 5 n % n % n % n % n % 40 100,0 10 25,0 18 45 8 20 4 10 n – число больных.

Таблица 2

Распределение больных в зависимости от площади раневой поверхности (S) и локализации поздней лучевой язвы кожи у больных I группы

Локализация язвы Всего Площадь раневой поверхности, мм2 S≤500 S=510-1000"1 S=1010-1500 S=1510-2000 S>2000 Подключичная область 2 - 1 1 - - Подмышечная область 9 - 5 3 1 - Область грудины 3 1 - 2 - - Область п/о рубца 5 - - 1 2 2 Молочная железа 1 1 - - - - Верхняя конечность 4 2 2 - - - Нижняя конечность 9 8 1 - - Голова 2 2 - - - - Спина 5 3 2 - - - Итого 40 17 11 7 3 2 n – число больных.

Продолжительность лечения каждой фазы раневого процесса в среднем составляла 4-6 недель. Многолетний опыт нашего отделения показал, что в результате традиционной консервативной терапии полного заживления мягкотканного дефекта удается добиться только у пациентов с небольшой площадью лучевой язвы.

Если в течение проведения лечебных мероприятий у больных отмечалось очищение язвы от некротических масс и хорошее развитие грануляций, производилась островковая трансплантация кожи на гранулирующую поверхность (пластика по Дэвису) с последующим заживлением язвы. При неэффективности консервативного лечения (длительная I фаза, абортивное развитие грануляционной ткани и последующий склероз грануляций) с учетом общего состояния больных рассматривалась возможность хирургического лечения, заключавшегося в иссечении лучевой язвы в пределах здоровых тканей с одновременной пластикой дефекта. Применение такой тактики лечения принесло успех в 77 % наблюдений.

Схема традиционного лечения:

• •    аппликации 5-10 % раствора димексида 2 раза в день в течение 3-4 недель;

• •    повязки с эмульсией «Синтозон» 1-2 раза в день в течение 4-6 недель;

• •    островковая кожная пластика на грануляции лучевой язвы;

• •    иссечение лучевой язвы с пластикой язвенного дефекта.

Низкая терапевтическая эффективность препаратов, имеющихся в арсенале современной медицины, явилась основанием для поиска новых методов лечения. В отделении хирургического и консервативного лечения лучевых повреждений МРНЦ РАМН проведено исследование эффективности мази «Эбермин», разработанной фирмой «Эбер Биотек С.А.», Центр генной инженерии и биотехнологии, Гавана, Куба (разрешено применение в России, регистрационный номер: П № 012569/01 от 01.10.2007 г.) в комплексе с иммуномодулятором «Гепон» у 36 больных поздними лучевыми язвами кожи различной локализации.

Лечение лучевых язв кожи (II группа )

Препарат «Эбермин» представляет собой мазь на гидрофильной основе для наружного применения, основным действующим веществом которой является рекомбинантный эпидермальный фактор роста человеческий (ЭФРч). В 100 г мази содержится 1мг ЭФРч и 1 г сульфадиазина серебра, выполняющего антисептическую функцию, и 100 частей гидрофильной основы. Препарат «Гепон» является новым отечественным иммуномодулятором (производство фирмы «Иммафарма»), действие которого направлено на санирование инфицированных ран и повышение иммунореактивности. Данный препарат проходил клинические испытания в нашем отделении у больных с поздними лучевыми повреждениями различной локализации (2003-2006 гг.).

Большинство больных были направлены в отделение в поздние сроки после многочисленных консультаций онкологов и радиологов. В течение этого времени лечение было малоэффективным или неадекватным (таблица 3). По месту жительства в качестве лечебных мероприятий всем пациентам проводилось консервативное лечение с использованием различных антисептиков, мазей, протеолитических ферментов, сосудистых препаратов, антибактериальной и физиотерапии.

Таблица 3

Длительность течения поздней лучевой язвы кожи на момент госпитализации в МРНЦ РАМН у больных II группы

Всего Длительность течения заболевания (годы) < 1 1-3 3-5 > 5 n % n % n % n % n % 36 100,0 9 25,0 16 44,4 7 19,5 4 11,1 n – число больных.

Во всех случаях отмечено отсутствие эффекта от лечебных мероприятий, которые проводились вне стен нашего Центра (без учета пациентов, которые вообще не лечились – 18 %). Кроме того, у части из них в течение или после окончания курса лечения зафиксировано увеличение язвы в размере.

В 18 случаях поздние лучевые язвы развились в результате комбинированного лечения рака молочной железы, в 12 – явились следствием лучевой терапии рака кожи, а в остальных наблюдениях сформировались после облучения мягкотканных злокачественных новообразований.

На момент госпитализации в отделение в 28 наблюдениях основной жалобой пациентов была лучевая язва. В остальных случаях преобладала клиника позднего лучевого фиброза мягких тканей с начальными явлениями изъязвления. Среди клинических проявлений у наших пациентов преобладал болевой синдром. Интенсивность его непосредственно была связана с площадью, объемом лучевой язвы, повреждением подлежащих костных структур и наличием других местных лучевых повреждений (таблица 4).

Таблица 4

Распределение больных в зависимости от площади раневой поверхности (S) и локализации поздней лучевой язвы кожи у больных II группы

Локализация язвы Всего Площадь раневой поверхности, мм2 S≤500   1 S=510-10001S=1010-1500IIS=1510-2000 1 S>2000 Подключичная область 2 - 1 1 - - Подмышечная область 8 - 4 3 1 - Область грудины 2 1 - 1 - - Область п/о рубца 5 - - 1 2 2 Молочная железа 1 1 - - - - Верхняя конечность 4 2 2 - - - Нижняя конечность 8 8 - - - Голова 2 2 - - - - Спина 4 3 1 - - - Итого 36 17 8 6 3 2 n – число больных.

На первом этапе лечения в течение 7-10 дней проводилось орошение язвы раствором препарата «Гепон». Последний перед использованием растворяли в 5 мл стерильного физиологического раствора. Орошение полученным 0,04 % раствором выполняли ежедневно 2 раза в сутки. На втором этапе, по мере развития грануляций, применяли 0,04 % мазь препарата «Ге-пон» и присоединяли мазь «Эбермин».

Препарат «Эбермин» назначали после очищения лучевой язвы и появления ярких грануляций. Перевязки выполняли ежедневно, 1 раз в день. Слой мази на раневую поверхность не превышал 1-2 мм и укрывался салфеткой, смоченной в физиологическом растворе. Продолжительность использования препарата «Эбермин» составляла 10-25 дней.

При оценке динамики заживления информативным оказалось изучение микрофлоры лучевых язв. До применения препарата «Гепон» в 67,5 % посевов выявлена моноинфекция с преимущественным преобладанием стафилококка, а у 16,3 % больных определялась ассоциация микрофлоры (Escherichia coli, грамотрицательные микробы и Candida). После курса лечения препаратом «Гепон» в 18,9 % случаев отмечена стерильность повторных посевов раневого отделяемого либо определялись сапрофиты, характерные для нормальной кожи. По сравнению с исходным уровнем, 107-8 микробов на грамм ткани, к концу лечения обсемененность сократилась до 102-3. То есть, положительный терапевтический эффект иммуномодулятора «Гепон» необходимо связывать с благоприятным действием на микрофлору, что способствует сниже- нию воспалительного компонента и его негативных последствий (отек окружающих тканей, нарушение микроциркуляции и т. п.). Кроме того, важным аспектом действия данного препарата является его иммуномодулирующее действие, проявляющееся в активизации секреторного иммуноглобулина, снижении уровня противовоспалительных цитокинов, активизации альфа-интерферона, снижении адгезивной функции клеток и их апоптоза, а также и повышении резистентности организма к бактериальной флоре [2].

Эффективность лечебных мероприятий оценивалась клинически по состоянию раневой поверхности: уменьшение экссудации, скорости развития грануляций и скорости эпителизации язвы, исчисляемой по формуле Л.Н.Поповой:

СЗ=(S-St)/t X 100, где СЗ - скорость заживления, S - площадь язвы (мм2) перед началом лечения, St - площадь язвы (мм2) в день измерения, t- время в сутках от начала лечения (таблица 5).

Таблица 5 Скорость заживления лучевых язв в зависимости от метода лечения

Исследуемая группа Индекс заживления (M±m) 7 сутки 14 сутки 21 сутки 28 сутки I группа (n=40) 6,2±0,21 5,0±0,37 3,8±0,41 3,4±0,24 II группа (n=36) 4,7±0,2 5,2±0,45 2,7±0,34 1,85±0,14 p <0,01 <0,25 <0,05 <0,01 р – уровень достоверности.

В результате проведенного исследования во II группе больных 50 % заживление язвы было достигнуто у 8 пациентов, у которых дефект мягких тканей не превышал 1000 мм2. В 17 случаях с площадью язвы менее 500 мм2 удалось добиться полной эпителизации. У остальных 11 больных площадь заживления не превышала 30 % и ограничилась краевой или неравномерной эпителизацией, в связи с чем 7 из них было выполнено оперативное вмешательство с использованием различных методов пластики и полным заживлением нтканого дефекта. В процессе применения препаратов «Эбермин» и «Гепон» побочных и аллергических реакций отмечено не было.

Таким образом, сочетание мази «Эбермин» с иммуномодулятором «Гепон» является эффективным медикаментозным методом лечения больных поздними лучевыми язвами покровных тканей, способствует быстрому снижению воспалительного процесса и ускорению репарационных процессов. Сравнительный анализ достоверно показал преимущество использования сочетания препаратов «Эбермин» и «Гепон» по сравнению с традиционным лечением.