Новые возможности лучевой визуализации в диагностике местнораспространенного рака шейки матки

В мире рак шейки матки (РШМ) является второй по распространенности онкологической патологией у женщин после рака молочной железы, при этом показатели смертности занимают третье место после рака молочной железы и рака легкого [1]. В России до 50 % случаев заболеваемости встречается у женщин репродуктивного возраста – моложе 35 лет. Рак шейки матки III–IV стадии диагностируется в 34,6 %, что является недопустимо высоким в диагностике новообразований визуальных локализаций, при этом смертность от РШМ остается высокой – приблизительно 150 000 случаев за год во всем мире, летальность в течение года с момента установления диагноза в 2016 г. составила 14,6 % [2].

Определение стадии опухолевого процесса при РШМ имеет особую важность для выбора оптимальной тактики лечения. При этом в первую очередь учитываются размер опухоли, состояние лимфатических узлов и вовлечение параметрия [3–5]. Помимо традиционных методов диагно- стики (гинекологический осмотр, цитологическое исследование) используются методы лучевой диагностики, позволяющие оценить истинную распространенность процесса, наличие изменений в лимфоузлах.

Роль УЗИ в диагностике местнораспространенного рака шейки матки

Наиболее доступным и широко используемым методом диагностики является ультразвуковое исследование (УЗИ), выполняющееся на аппаратах экспертного класса. Несмотря на большую информативность ультразвукового исследования, при определении стадии рака шейки матки сохраняется высокий уровень диагностических ошибок. При УЗИ у больных местнораспространенным РШМ возможно определить размеры и объем опухоли, ее форму и эхоструктуру. При эхографии рак шейки матки визуализируется в виде солидного очага с преимущественно гипоэхогенной структурой по сравнению с окружающей цервикальной стромой.

В редких случаях он имеет изоэхогенную или гиперэхогенную интенсивность. В ряде случаев могут наблюдаться локальные скопления гиперэхогенных включений или структурные изменения шейки в виде диффузного поражения, границы шейки матки четко не определяются, изображение цервикального канала отсутствует. По данным E. Epstein et al. [6], изоэхогенную интенсивность сигнала чаще всего имеют аденокарциномы, в то время как плоскоклеточный рак представлен чаще всего очагами с гипоэхогенной интенсивностью.

После измерения трех взаимно перпендикулярных диаметров опухоли стромальная инфильтрация может быть оценена как менее или равная двум третям шеечной стромы, более чем двум третям цервикальной стромы или может занимать всю цервикальную строму. По данным разных авторов [7–9], позиционируя эндовагинальный датчик на своды влагалища, можно оценить инфильтрацию стенок влагалища опухолью в 93 % случаев.

При наличии рака шейки матки, инфильтрирующего всю толщину стромы шейки матки, оценивается состояние передних, задних и боковых отделов параметрия, состояние задней стенки мочевого пузыря, пузырно-влагалищной перегородки и тканей, находящихся латерально от пузырно-влагалищной перегородки. Область заднего параметрия включает в себя прямую кишку, прямокишечно-влагалищную перегородку и крестцово-маточные связки. Латеральному параметрию соответствуют ткани, расположенные по бокам шейки матки. Инфильтрация параметрия визуализируется как появление неравномерно гипоинтенсивного сигнала в парацервикальной клетчатке.

Изучение особенностей ангиогенеза опухоли способствует пониманию патогенетических механизмов и разработке противоопухолевой стратегии [10]. Особенности внутриопухолевого кровоснабжения, степень которого возможно оценить с применением цветового и энергетического допплеровского картирования в сочетании с трехмерной реконструкцией изображений, имеют большое значение при местнораспространенном раке шейки матки [11, 12]. Отчетливая визуализация мелких сосудов шейки матки возможна при использовании энергетического допплеровского картирования [13]. Применение трехмерной реконструкции в режиме энергетического допплеровского картирования позволяет получать более насыщенную сосудами картину, визуализировать всю сосудистую систему шейки матки и выявлять зоны патологического роста [14, 15].

По данным литературы, рак шейки матки в зависимости от гистологического строения опухоли может характеризоваться как гипер-, так и гиповаскуляризацией [16]. При любом виде опухолевого поражения происходит новообразование патологических сосудов с измененной интимой. Чем выше степень злокачественности и чем быстрее рост опухоли, тем более выражена патологическая сосудистая сеть в ее ткани. Вместе с тем изменения, происходящие в самой опухоли под влиянием консервативных лечебных воздействий, проявляются изменением ангиоархитектоники опухоли как по качественным, так и по количественным параметрам [17].

Эхография позволяет определить локализацию, размеры, количество патологически измененных забрюшинных лимфоузлов (ЛУ), что важно для стадирования и определения тактики лечения. Наименьший размер метастатически измененных ЛУ составляет 0,5 см в диаметре, при этом лимфоузлы характеризуются округлой формой, отражениями пониженной интенсивности [18]. Некоторые авторы [19] считают, что увеличение диаметра ЛУ, определяемого при ультразвуковом исследовании, более 1,0 см является основным критерием, который предполагает наличие метастазов. В то же время у некоторых пациенток выявляются ЛУ диаметром до 1,5 см с признаками гиперплазии, что впоследствии подтверждается. В связи с этим возможно предположить, что размеры выявленных подвздошных ЛУ не являются четким критерием метастазирования. Необходимо также обращать внимание на их форму и структуру.

Накоплено значительное количество клинических данных отечественных и зарубежных исследователей, свидетельствующих о том, что ультразвуковая диагностика заняла одно из ведущих мест в современной онкологии [20]. Ультразвуковая томография с внедрением внутриполостной эхографии обладает высокой информативностью, простотой проведения и возможностью многократного повторения, использование современных допплеровских методик нашло широкое применение в уточняющей диагностике опухолей шейки матки, а также в диагностике рецидивов РШМ.

Новые возможности УЗИ с применением контрастирования в диагностике местнораспространенного рака шейки матки

Несмотря на повсеместное применение ультразвука в диагностике местнораспространенного РШМ, сохраняется потребность в разработке более четких критериев визуализации границ параме-тральной инвазии, распространения процесса на окружающие органы и стенки таза, метастазов в забрюшинные лимфатические узлы. В связи с этим появились новые технологии, к которым относится контрастно-усиленное ультразвуковое исследование (КУУЗИ).

В 2004 г. появились рекомендации Европейской федерации ассоциаций по ультразвуку в медицине и биологии (EFSUMB) по использованию контраста в эхографии, они касались в основном исследований печени. Этот метод признан революционным в лучевой диагностике, приобрел популярность и при обследовании других органов, что получило отражение в следующем издании Клинических рекомендаций EFSUMB в 2008 г. [21]. Метод обладает рядом преимуществ перед КТ, к ним относятся: отсутствие лучевой нагрузки, нефротоксичности, получение информации в режиме реального времени, относительно низкая стоимость [22].

В настоящее время в мире используется контрастный препарат Соновью для УЗИ очаговых поражений печени, почек, поджелудочной железы, при закрытой травме живота, полиорганном поражении, при новообразованиях молочной железы, при раке предстательной железы и др. [23]. Однако роль ультразвукового метода с контрастным усилением в гинекологии не определена. В литературе описаны единичные исследования, результаты которых противоречивы. В рекомендациях EFSUMB 2011 г. указано, что к настоящему времени проведено мало исследований, подтверждающих эффективность данного метода при диагностике рака тела матки (РТМ), в связи с чем не разработаны клинические показания для его проведения [21]. Ряд авторов отмечают, что КУУЗИ не превосходит данные традиционной эхографии в В-режиме при исследовании больных с гиперплазией эндометрия, внутриматочными полипами и РТМ, а также при оценке глубины инвазии в миометрий [24–26]. Об использовании КУУЗИ при РШМ имеются единичные публикации. А.С. Testa et al. сообщают о гомогенном распределении контрастного препарата в структуре опухоли и стромы шейки матки, в связи с чем не отметили преимущество КУУЗИ перед исследованием в В-режиме при РШМ [25].

В нашей стране также проводятся исследования при раке шейки матки с применением КУУЗИ. Чекаловой с соавт. в 2017 г. было проведено исследование, при котором в качестве контрастного препарата применяли Соновью – препарат второго поколения для ультразвуковых исследований, который представляет собой суспензию микропузырьков (диаметром 2,5 мкм), окруженных упругой мембраной фосфолипидов [26]. Микропузырьки препарата наполнены инертным газом с низким уровнем растворимости в воде (гексафторид серы), который при попадании в кровь остается внутри микропузырьков. Мембраны микропузырьков Соновью служат границей раздела фаз, обладают высоким уровнем сопротивления давлению. Это приводит к сильному обратному рассеиванию ультразвукового сигнала, выражающемуся высокой эхогенностью микропузырьков. При использовании традиционной технологии УЗИ удается достичь 1000-кратного усиления. В результате высокочастотного ультразвукового воздействия происходит разрушение микропузырьков с потерей эхогенности контрастного вещества в течение нескольких секунд. Микропузырьки перемещаются в организме посредством кровотока, их пузырьки, сходные с размерами эритроцитов, позволяют им свободно проникать в капилляры, однако препятствуют их выходу из сосудистого русла и в межклеточное пространство, что отличает их от рентгеноконтрастных препаратов. Однако, несмотря на большую информативность КУУЗИ, в связи с небольшим количеством исследований, при диагностике РШМ сохраняется высокий уровень диагностических ошибок [27].

Роль МРТ в диагностике местнораспространенного рака шейки матки

Одним из наиболее современных методов диагностики местнораспространенного рака шейки матки является МРТ, которая используется в основном для определения местной распространенности процесса. При МРТ рак шейки матки визуализируется как зона умеренно гиперинтенсивного сигнала на Т2-взвешенных (Т2-ВИ) изображениях, четко визуализируется граница между нормальной гипо-интенсивной цервикальной стромой и опухолью. Однако микроинвазивную или поверхностную ( in situ ) опухоль трудно обнаружить; небольшие (<0,5 см) опухоли шейки матки могут проявляться только на ранних артериальных фазах МРТ контрастирования как очаги усиления сигнала [28, 29].

Размер опухоли является важным прогностическим фактором. Экзофитные опухоли шейки матки могут быть точно исследованы при кольпоскопии, но при обширном местном распространении клиническое обследование может недооценивать размер опухоли. Сопутствующая патология (полипы шейки матки, множественные Наботовы кисты) может также привести к ошибочным оценкам размера РШМ. Распространение опухоли на па-раметральную клетчатку лучше визуализируется на Т2-ВИ последовательности. На вовлечение параметральной клетчатки указывают контурная узловатость шейки матки, неправильные границы между опухолью и клетчаткой, наличие мягкотканной массы в параметрии, возможно, инфильтрация пришеечного сосудистого сплетения. Снижение интенсивности сигнала от парацервикальной клетчатки может свидетельствовать о распространении опухоли, но это также является признаком перитуморального воспаления [30].

Сохранение T2 гипоинтенсивной полоски стромы >3 мм исключает параметральное вовлечение с чрезвычайно высокой диагностической специфичностью (96–99 %) и точностью (94–100 %) [28]. При полной потере гипоинтенсивного ободка шейки матки без параметральной инфильтрации может возникнуть сложность определения раннего вовлечения параметральной клетчатки, что приводит к снижению точности выявления параметральной инфильтрации в этой группе пациентов [31, 32]. Ложноположительные результаты могут возникать при перитуморальном отеке после биопсии или при воспалительных изменениях. Наличие микро- скопической опухоли (<5 мм) в шейке матки может привести к ложноотрицательным результатам. Инфильтрация параметральной клетчатки исключает хирургическое лечение, при этом клиническое обследование демонстрирует низкую чувствительность к вовлечению параметрия. Точность МРТ при оценке местной распространенности процесса колеблется от 88 до 97 %, что значительно выше по сравнению с клиническим обследованием. Ряд авторов отмечают, что при добавлении в клиническую оценку информации, полученной при проведении МРТ, прогностическая точность последнего значительно возрастает [31, 33, 34].

МРТ также является более чувствительным методом в оценке сводов влагалища; сохранение низкой интенсивностью сигнала от стенки влагалища на Т2 изображениях является надежным признаком целостности стенки влагалища. Однако результаты МРТ могут оказаться ложноположительными при больших экзофитных опухолях, приводящих к истончению стенки влагалища; в таких случаях может помочь применение эндовагинального геля. Общая точность МРТ при вагинальной инвазии высока, она колеблется от 86 до 93 % [31, 33–35]. Кроме того, МРТ является безопасным методом с высокой чувствительностью (86–91 %) и специфичностью (94–96 %) при оценке распространенности опухоли на тело матки и цервикальный канал [31].

Признаками инфильтрации мочевого пузыря или прямой кишки по данным МРТ являются полное разрушение их стенки с низкой интенсивностью сигнала на T2-изображениях, наличие внутрипузырных масс или везиковагинального или ректовагинального свища. Равномерное утолщение и гиперинтенсивность стенки мочевого пузыря или прямой кишки на T2-изображениях больше свидетельствуют о наличии отека, чем об опухолевом вторжении (признак буллезного отека). Сохранение жировой прослойки между опухолью шейки матки, мочевым пузырем или прямой кишкой на МРТ исключает инфильтрацию стенки мочевого пузыря или прямой кишки с высокой точностью (100 %) [28].

Наличие метастазов в лимфатических узлах является наиболее важным, независимым неблагоприятным прогностическим фактором для больных раком шейки матки. Нормальные лимфатические узлы рассматриваются как овальные образования с однородной структурой и промежуточной интенсивностью сигнала на Т2-ВИ, с низкой интенсивностью сигнала на Т1-ВИ и с высокой интенсивностью сигнала на DWI изображениях; отмечается однородное усиление сигнала от неизмененных узлов после внутривенного введения парамагнитного контрастного вещества.

Общепризнанным МРТ критерием в диагностике метастатического поражения тазовых лимфатических узлов является увеличение короткой оси лимфатического узла более 1 см. Как следствие этого, микрометастазы легко пропустить. Повысить чувствительность МРТ при распознавании метастазов лимфоузлов могут такие критерии, как округлая форма, неоднородная интенсивность сигнала. По данным разных исследователей, высокие значения точности МРТ при распознавании метастатических лимфатических узлов (около 90 %) необходимо критически оценивать с учетом низкой изначальной вероятности появления узловых метастазов; действительно, значения чувствительности в одних и тех же исследованиях различаются от 40 до 60 %, тогда как специфичность приближается к 95 % [31, 36–38].

Применение функциональных методик МРТ в диагностике местнораспространенного рака шейки матки

Применение диффузионно-взвешенных протоколов (DWI) МРТ не является рутинной частью МРТ в диагностике рака шейки матки. Их роль ограничивается обнаружением мелких опухолей, сомнительных находок на T2-изображениях или используется для послеоперационной оценки [37]. Некоторые медицинские центры включают DWI МРТ в специализированные протоколы для стадирования рака шейки матки и для выявления степени вовлечения цервикального канала с целью более точного определения границ опухоли [39].

Рак шейки матки показывает значительно более низкие значения DWI, чем нормальная ткань шейки, облегчая обнаружение опухоли и определение степени ее распространенности. Методика DWI также используется для дифференциальной диагностики между изменениями после биопсии и остаточной опухолью; однако кровоизлияние может также проявляться в ограниченной диффузии и, следовательно, быть ответственным за ложноположительные результаты [40]. Применение DWI способствует выявлению небольших лимфатических узлов, однако до сих пор она не помогает различать нормальные и злокачественные узлы. Комбинация изображений DWI и T2 более точна, чем только T2-изображения при выявлении параметральной инфильтрации или рецидива опухоли [41].

Роль ПЭТ-КТ в диагностике местнораспространенного рака шейки матки

Благодаря способности опухолей шейки матки активно поглощать глюкозу позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой (18-ФДГ) в последние годы все шире применяется в диагностике РШМ. Исключение составляют аденокарциномы шейки матки, характеризующиеся низким уровнем накопления 18-ФДГ. Установлено, что среднее SUVmax было значительно выше для низкодифференцированных, чем для высокодифференцированных опухолей, и выше для плоско- клеточной опухоли, чем для аденокарцином [42]. Однако из-за плохого пространственного разрешения ПЭТ-КТ имеет ограниченное значение при оценке стадии опухоли, кроме того, метод не дает информации о наличии параметральной инфильтрации или о вовлечении соседних органов.

Первый опыт ПЭТ у больных РШМ был осуществлен в конце 1990-х гг. ХХ в. и продемонстрировал многообещающие результаты для выявления первичных опухолей шейки матки и их рецидивов, а также метастазов в лимфатические узлы, однако экскреция ФДГ мочевыделительной системой в некоторых случаях являлась ограничивающим фактором для интерпретации изображений [43]. По мнению ряда авторов, внедрение совмещенных технологий ПЭТ-КТ способствовало увеличению роли ПЭТ при диагностике рака шейки матки. Они указывают, что основным преимуществом ПЭТ-КТ является способность обеспечивать отображение метаболизма и анатомической информации путем совмещения изображений. Совмещенные изображения облегчают определение локализации накопления 18-ФДГ и дифференцирование физиологического и патологического поглощения ФДГ в области брюшной полости и таза [44]. В настоящее время для клинической практики стали доступны объединенные ПЭТ-МРТ сканеры, что послужило основой для начала клинических исследований по оценке диагностической эффективности ПЭТ-МРТ [45].

Совмещенная методика ПЭТ/КТ объединяет метаболические изображения ПЭТ с анатомическими изображениями КТ и является более точной, чем одна только КТ с высоким разрешением, особенно в определении вовлечения регионарных лимфатических узлов и отдаленных органов [46]. Интенсивность поглощения ФДГ в первичной опухоли может иметь прогностическую значимость, так как высокое поглощение предсказывает лимфогенное метастазирование и исход заболевания [47]. Важна роль ПЭТ-КТ ФДГ при оценке метастазов лимфатических узлов и в планировании лечения, так как она является более точной, чем КТ и МРТ при оценке экстрагенитального распространения опухоли [48, 49].

При оценке вовлечения лимфоузлов могут быть ложноотрицательные результаты, при малых размерах лимфоузлов (5 мм) и микрометастазах. Частота ложноотрицательных результаты ПЭТ или ПЭТ-КТ при метастатическом поражении парааор-тальных лимфатических узлов достигает 12 % [49]. Ложноположительные результаты исследования объясняются поглощением ФДГ в лимфоузлах с наличием воспалительных изменений или неверной интерпретацией физиологической активности кишечника или мочевыводящих путей [50].

Сообщается о значительно меньшей выживаемости женщин с ПЭТ-положительными лимфатическими узлами, чем женщин с наличием

ПЭТ-отрицательных лимфатических узлов [51]. У женщин с положительными ФДГ ПЭТ-КТ лимфоузлами по SUVmax можно прогнозировать ответ на лечение, риск развития рецидива опухоли и общую выживаемость [52].

Таким образом, 18-ФДГ-ПЭТ/КТ позволяет более надежно определить стадию заболевания (особенно позднюю) и, как следствие, его прогноз, оценить эффективность лечения, планировать лучевую терапию, а также выявить прогрессирование заболевания. У пациенток с запущенными стадиями РШМ (IIB–IV стадии) именно результаты 18-ФДГ-ПЭТ/КТ в большинстве случаев способны повлиять на тактику лечения, в первую очередь, благодаря высокой чувствительности (75–100 %) и специфичности (87–100 %) в диагностике метастатического поражения лимфоузлов [52, 53]. В то же время, по данным разных авторов, диагностическая ценность метода у больных РШМ I–IIA стадии неоднозначна: чувствительность в диагностике поражения лимфоузлов, например, имеет слишком большой диапазон и составляет от 25 до 73 % [52, 53].

Таким образом, применение УЗИ ограничено трудностями при визуализации опухоли от прилежащих тканей, зависит от навыков оператора и субъективизма при интерпретации изображения [54]. Американские исследователи не считает УЗИ оптимальным методом для оценки распространенности рака шейки матки. Они применяют шкалу от 1 до 9 баллов для оценки целесообразности различных методов визуализации у больных РШМ, присваивая балл от 2, при трансвагинальном УЗИ, до 8 баллов для МРТ таза без контраста и с контрастом, и 8 баллов при применении ФДГ ПЭТ-КТ для исследования всего тела [55]. Однако ультразвуковое исследование остается широкодоступным, быстрым, неинвазивным и дешевым методом, который должен быть использован для первичной диагностики РШМ.

МРТ является предпочтительным методом визуализации для местнораспространенного рака шейки матки, и его применение обеспечивает получение дополнительных клинико-прогностических данных. Отмечается, что имеются существенные различия между данными МРТ и компьютерной томографии при первичной диагностике, однако МРТ-анализ является более точным методом, чем компьютерная томография в визуализации опухоли, оценке ее размера и обнаружении вовлечения параметриев [30, 56].

Наибольшие усилия в диагностической визуализации рака шейки матки в настоящее время направлены на исследования сосудистых и метаболических показателей, которые могут коррелировать с прогнозом. Новые параметры визуализации могут оказать помощь в предсказании ответа опухоли на неоадъювантную химиолучевую терапию. По данным зарубежных авторов [57, 58], диффузионно-взвешенные изображения МРТ и специфические значения ADC (Apparent Diffusion Coefficient) пока не показали эффективности при прогнозе ответа опухоли на лечение, тогда как ранняя оценка изменения значений ADC во время лечения может иметь определенное значение для прогноза опухолевого ответа [57, 59]. Интересные