Новый подход к выбору и планированию объема адъювантной лучевой терапии на основе значимых прогностических факторов рецидива у больных первичным раком молочной железы

Томский НИИ онкологии, г. Томск1

Национальный исследовательский Томский политехнический университет, г. Томск2

Рак молочной железы в структуре онкологической заболеваемости женщин Томской области, как и по РФ, занимает лидирующее место [5].

Несмотря на определенные успехи в комплексной терапии рака молочной железы (РМЖ), проблема выбора тактики лечения опухолей этой локализации по-прежнему остается открытой и значимой в клинической онкологии.

Лучевой метод традиционно занимает одно из ведущих мест в лечении больных РМЖ, что подтверждено рядом рандомизированных исследований [3, 4, 7, 11, 16]. В настоящее время среди радиационных онкологов существует единая точка зрения, согласно которой адъювантную лучевую терапию (АЛТ) следует проводить больным РМЖ с исходно большими размерами первичной опухоли (Т_3–4) вне зависимости от поражения лимфоузлов, а также с наличием четырех и более метастатических аксиллярных лимфатических узлов, подтвержденных результатами морфологического исследования [12, 14]. Спорным остается вопрос, касающийся целесообразности назначения АЛТ больным при опухолях меньшего размера и наличии от одного до трех пораженных лимфоузлов (N₁) [2, 13, 15]. Очевидно, что стандартный подход к назначению лучевой терапии, основанный только на учете первичной распространенности опухолевого процесса, является не всегда оправданным, поскольку нередко приводит к избыточной лучевой нагрузке на организм больной и сопровождается развитием лучевых реакций со стороны нормальных тканей, что сказывается на снижении качества жизни больных [6, 8, 11]. В этой связи особую актуальность приобретает вопрос о дифференцированном подходе к проведению послеоперационной лучевой терапии, в первую очередь у больных с небольшой первичной распространенностью опухолевого процесса (T 1 _-2N 1 ). Известно, что на выбор объема лечебных мероприятий большое влияние оказывают прогностические факторы, позволяющие выделить группу пациенток с высокой степенью риска развития местного рецидива РМЖ [1, 9, 10]. Однако единой точки зрения в оценке значимости клинико-морфологических факторов прогноза, определяющих возможный исход заболевания, а, следовательно, и тактику лучевого лечения, до настоящего времени нет.

Цель исследования – оценить влияние основных клинико-морфологических факторов прогноза на риск возникновения местных рецидивов у больных РМЖ и разработать дифференцированный подход для назначения адъювантной лучевой терапии.

Материал и методы

В исследование было включено 196 больных раком молочной железы со стадией процесса

T 1_ ₃N₀ _3 M₀, проходивших лечение в отделениях общей онкологии и радиологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН за период с 2005 по 2012 г. Возраст пациенток варьировал от 23 до 76 лет, средний составил 53,9±0,8 года. У всех больных диагноз РМЖ был верифицирован морфологически.

Больные получали комплексное лечение с использованием нео- и адъювантной химиотерапии, радикальной мастэктомии и адъювантной лучевой терапии различного объема. В зависимости от применяемой методики лучевой терапии было сформировано три группы пациенток.

Больным I группы (n=67, исторический контроль) проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) только на зоны регионарного лимфооттока в стандартном режиме фракционирования: разовая очаговая доза (РОД) – 2,0 Гр, 5 фракций в неделю, суммарная очаговая доза (СОД) - 40-44 Гр. Проведение ДЛТ осуществлялось на гамма-аппаратах «Рокус-М», «Theratron Equinox» с энергией 1,25 МэВ, а также на линейном ускорителе Siemens SL 75 с энергией 6 МэВ. Облучение проводилось с прямых полей, размеры над-подключичной зоны составили 8-10 x 8 см², подмышечной зоны - 6-8 х 8 см², парастернальной зоны - 5-6 х 10-12 см².

Во II группе (n=64) курс лучевой терапии включал, помимо облучения зон лимфооттока, проведение электронной терапии на область послеоперационного рубца на малогабаритном бетатроне 7–10 МэВ в режиме: РОД–3,0 Гр, 5 фракций в неделю, СОД – 38–44 изоГр. Лучевая терапия быстрыми электронами выполнялась на малогабаритном бетатроне с энергией 7–10 МэВ, при этом 80 % изодоза располагалась на глубине 2–2,5 см от поверхности поля облучения. Размеры полей облучения на послеоперационный рубец составляли 6 х 6-6 х 18 см².

В III группе (n=65) лучевая терапия проводилась дифференцированно, в зависимости от выявленного риска развития местного рецидива объем облучения включал область послеоперационного рубца (СОД 40-44 Гр), а также область послеоперационного рубца и зоны регионарного лимфооттока (в стандартном режиме фракционирования до СОД 40–44 Гр).

Результаты и обсуждение

Анализ отдаленных результатов лечения выявил, что за 5-летний период наблюдения местные рецидивы РМЖ значительно реже выявлялись у больных, получивших курс АЛТ как на зоны регионарного лимфооттока, так и на область послеоперационного рубца – в 10 (15,6 %) случаях, в то время как у пациенток I группы этот показатель был более чем в 2 раза выше и составил 32,8 % (p=0,037).

При анализе частоты появления местных рецидивов относительно первичной распространенности опухолевого процесса оказалось, что в группе пациенток, получавших курс адъювантной лучевой терапии в полном объеме, возникновение местных рецидивов ассоциировалось с исходно обширным опухолевым поражением (T 2 N 2 _-3M₀ hT₃N₂M₀). Иная картина наблюдалась у больных I группы. Так, в 36,2 % наблюдений рецидивы были диагностированы при размере первичного опухолевого очага, не превышающего 5 см в диаметре и наличии менее четырех метастатических лимфоузлов. Данный факт указывает на то, что на возникновение местного рецидива оказывает влияние не только распространенность опухолевого процесса, но и другие факторы.

Одним из важных клинических факторов, влияющих на течение и исход заболевания, является возраст пациенток. В нашем исследовании достоверно чаще местные рецидивы выявлялись у больных в возрасте от 51 года и старше, получавших лучевое воздействие только на зоны регионарного лимфооттока по сравнению с пациентками, которым проводилось облучение как зон лимфооттока, так и области послеоперационного рубца, - в 14 (20,8 %) и 4 (6,25 %) случаях соответственно (р=0,02).

Среди исследователей нет единой точки зрения на значение состояния менструально-овариальной функции женщин как прогностического фактора риска местного рецидива при раке молочной железы. Для оценки прогностической значимости этого параметра нами были сформированы две группы больных: с сохраненной менструальной функцией и находящиеся в менопаузе различной продолжительности. Отмечено, что местные рецидивы РМЖ достоверно чаще наблюдались у пациенток в состоянии менопаузы, получавших лучевую терапию только на зоны регионарного лимфооттока по сравнению с больными, которым АЛТ проводилась в полном объеме, и составили 14 (29,2%) и 4 (8,5%) случая соответственно (р=0,02).

Традиционно считается, что размер опухоли более 5 см в диаметре является неблагоприятным фактором в отношении местного прогрессирования заболевания. Однако, анализируя отдаленные результаты лечения, выявлено, что и при меньших размерах первичного опухолевого узла диагностировались рецидивы. Так, у пациенток, получавших лучевую терапию только на зоны лимфооттока, возврат к местному росту опухоли выявлен в 20 (36,3 %) из 55 случаев. Во II группе отмечен достоверно более низкий уровень местного прогрессирования – у 4 (10 %) из 40 больных (р=0,003).

Наряду с клиническими факторами прогноза оценивались и морфологические критерии.

В процессе динамического наблюдения выявлено, что в I группе наибольшее количество местных рецидивов (60,1 %) диагностировано у больных с мультицентричным ростом опухоли, при уницен-тричном – местное прогрессирование отмечается значительно реже – в 22,7 % случаев (р=0,001). У больных, получавших лучевую терапию в полном объеме, таких достоверных различий в зависимости от характера роста не отмечено.

На течение и исход заболевания оказывает влияние и степень дифференцировки опухолевых клеток. Показано, что наибольшее количество местных рецидивов диагностировано у пациенток с III степенью злокачественности, которым проводилась лучевая терапия только на зоны регионарного лимфооттока – 14 (82,3 %) случаев. У 12 больных с аналогичной степенью злокачественности, получавших лучевое воздействие как на зоны регионарного лимфооттока, так и на область послеоперационного рубца, местный рецидив диагностировался значительно реже – лишь в 4 (33 %) случаях (р=0,01).

В настоящее время не вызывает сомнений патогенетическая роль рецепторного статуса опухоли в развитии местного прогрессирования РМЖ. Наибольшее количество местных рецидивов наблюдалось при отрицательном рецепторном статусе к эстрогену и прогестерону у больных, которым проводилось облучение только зон регионарного лимфооттока, – в 12 (60 %) случаях. У пациенток, получавших полный объем АЛТ, частота местных рецидивов оказалась значительно ниже и составила 10,5 % (р=0,004). При позитивном статусе рецепторов к эстрогену и прогестерону значимой разницы в развитии местного прогрессирования в зависимости от различного объема лучевой терапии получено не было.

Таким образом, проведенный анализ показал, что значительную роль в развитии местных рецидивов играют различные клинико-морфологические параметры, которые следует учитывать при планировании лучевой терапии. Однако отдельно рассматриваемые факторы прогноза не являются определяющими в плане исхода заболевания и, соответственно, выбора тактики лечения, необходима их комплексная оценка.

В результате проведенного многофакторного анализа данных была построена прогностическая модель, оценивающая вероятность появления рецидива в зависимости от сочетания наиболее значимых прогностических критериев у больных с метастазами в 1–3 аксиллярные лимфоузлы (N1). Модель основана на статистически значимых коэффициентах, рассчитанных методом логистической регрессии и имеет следующий вид:

fрец = –2,686 + 2,861∙Х1 + 2,3 ∙Х2 + 2,172 ∙Х3, где fрец – значение уравнения регрессии;

• (–2,686) – значение коэффициента регрессии свободного члена;

• X₁ – характер роста опухоли (0 – уницентричный; 1 – мультицентричный), (2,681) – значение коэффициента регрессии этого признака;

X2 – степень злокачественности (0 – низкая\умерен-ная, 1 – высокая),

• (2,3)    – значение коэффициента регрессии этого признака;

Х3 – количество метастатических лимфоузлов (0 – один пораженный лимфоузел, 1 – два-три пораженных лимфоузла),

• (2,172)    – значение коэффициента регрессии этого признака.

Вероятность развития рецидивов определяется по формуле 1

• р рецедива 1 + е –f рец ,

где р – значение вероятности развития признака; fрец – значение уравнения регрессии; е – математическая константа, равная 2,72.

Чувствительность метода составила 76,9 %, специфичность – 85,4 %.