Нозокомиальные инфекции у онкологических больных: проблема нарастающей резистентности грамотрицательных микроорганизмов

Проблема профилактики и лечения нозокомиальных (госпитальных) инфекций в течение многих столетий волнует прогрессивные умы человечества. В конце 60-х годов прошлого столетия создалась иллюзия победы человечества над инфекциями: введение программ вакцинации, успехи антибактериальной терапии. Вильям Стюарт, выступая в Конгрессе США (1969 г.), заявил, что можно «закрыть книгу инфекционных болезней» [1]. Однако совсем скоро стало очевидно, что эта «книга» не только не закрыта, но даже не прочитана наполовину. На смену «старых» инфекций приходят «новые», более «активные», более «совершенные». Бороться с ними все сложнее. Особого внимания заслуживают нозокомиальные инфекции, вызванные резистентными микроорганизмами. Риск и частота развития госпитальных инфекций во всем мире постоянно увеличиваются [2–7].

Эта проблема актуальна для клиник всех стран. В 2001 году Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) опубликована «Глобальная стратегия по сдерживанию антибактериальной резистентности» [8]. Странами Евросоюза и Северной Америки в качестве национальных приоритетов принята стратегия по предотвращению развития резистентных штаммов микроорганизмов и их распространения. В большинстве стран разработаны национальные программы по предотвращению развития резистентности и распространения устойчивых штаммов. Так, в США проблема распространения резистентных микроорганизмов рассматривается как угроза национальной безопасности. В США, по данным официальной статистики, нозокомиальные инфекции ежегодно становятся причиной смерти 90 000 человек и приводят к экономическим затратам в $ 4,5 млрд [1].

Под эгидой Center for Disease Control and Prevention организована система COCA (Clinical Outreach and Communication Activity) - система сбора информации и оповещения обо всех случаях инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами [9].

Примечательно, что проблеме резистентности уделяют внимание не только специализированные источники информации, но и общественная пресса. В 2003 г. итальянская газета «La Repubblica» выпустила номер с броским заголовком: «Опасная бактерия-киллер инфицированных». В другой газете - «Во Франции бактерия-киллер убила 18 человек. Теперь этот штамм появился в Италии». Такие заголовки были посвящены инфекциям, вызванным устойчивыми штаммами A. baumannii [10].

В ряде исследований показано, что устойчивость бактерий непосредственно влияет на результаты лечения: в 1,5–1,6 раза увеличивается длительность госпитализации пациентов и стоимость лечения, достоверно возрастает летальность от инфекции (относительныйриск RR=5,02) [ 11 ] . При инфекциях, вызванных резистентными микроорганизмами, подбор адекватной антибактериальной терапии становится непростой задачей. Неадекватные эмпирические режимы антимикробной терапии, в свою очередь, существенно ухудшают прогноз. Так, неадекватная стартовая терапия при пневмониях увеличивает летальность в 2,5-3 раза [ 11 ] . D.R. Bowers et al. проанализировали бактериемии у 384 больных, вызванные P. aeruginosa с 2002 по 2011 г. 30-дневная летальность была значимо выше у больных, получавших неадекватную терапию, по сравнению с пациентами, пролеченными адекватно, – 43,8 % и 21,5 % соответственно (р=0,03) [ 12 ] . Авторы отметили, что при инфекциях, вызванных резистентными бактериями, лечение чаще оказывалось неадекватным, поскольку ситуация изначально была не прогнозируема.

Развитию резистентности микроорганизмов и распространению устойчивых штаммов в клинике способствует множество факторов. Основные среди них – отсутствие мер инфекционного контроля и эпидемиологической политики стационара. При несоблюдении правил асептики и антисептики существует опасность обсеменения объектов больничной среды и инфицирование других пациентов - кросс-контаминация. Важным фактором является и нерациональное использование антибактериальных препаратов: длительная (7 и более дней) профилактика хирургической инфекции антибактериальными препаратами широкого спектра действия, несоблюдение схемы введения препаратов, использование низких доз и коротких курсов терапии, не соответствующих клиническим стандартам [2, 10].

Онкологические больные представляют особую группу. Инфекционные осложнения развиваются у них чаще и протекают тяжелее, чем у пациентов общего профиля. При этом у 70 % больных го- спитальные инфекции развиваются после хирургического лечения, 24–29 % послеоперационных инфекционных осложнений составляют инфекции хирургических ран, 42–45 % – мочевыводящих путей, 10-19 % - дыхательных путей, 2-5 % - кровеносной системы [1, 8]. В классической работе E. Lohde et al. представлены результаты многофакторного анализа факторов риска послеоперационных инфекционных осложнений у 2033 больных, которым были проведены 2318 операций. С помощью компьютерной статистической программы SPSS были проанализированы 278 переменных. В результате достоверно показан более высокий риск развития послеоперационных инфекций у онкологических больных [1].

Причин для развития инфекций у онкологических больных достаточно много. Основными являются дефекты иммунной системы, множество инвазивных манипуляций, длительные госпитализации, длительные и многократные курсы антимикробной терапии. Риск возникновения инфекции повышается вследствие цитостатической, лучевой терапии, расширенных и комбинированных оперативных вмешательств. В процессе хирургического вмешательства микроорганизмы проникают в исходно стерильные или заселенные нормальной микрофлорой органы и ткани, вызывая их контаминацию, происходит изменение местных и общих иммунных реакций организма, что может явиться предрасполагающим фактором развития инфекции в послеоперационном периоде [5,8,13,14]. Химио-лучевое лечение часто предшествует хирургическому вмешательству. В процессе терапии происходит повреждение не только опухолевых клеток, но и здоровых клеток организма, в том числе и клеток, ответственных за уничтожение патогенов. В процессе полихимиотерапии происходит подавление ростков кроветворения с развитием лейко-, тромбоцитопении. При глубокой лейкопении количество нейтрофилов не превышает 500/мм3. Рискразвития тех или иных инфекционных осложнений напрямую зависит от степени тяжести и длительности нейтропении. Подсчитано, что за один день пребывания в стационаре меняется приблизительно половина эндогенной микрофлоры кожи и кишечника нейтропеничного больного, при этом обычные грамположительные аэробы и анаэробные бактерии замещаются аэробными грамотрицательными микроорганизмами [8, 14]. Кроме того, обычно онкологические больные длительно получают антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия. Это связано с эпизодами панцитопении, расширенными и комбинированными оперативными вмешательствами, которые часто сочетаются с термоабляцией, интраоперационной химиотерапией. Как следствие, происходит гибель нормальной микрофлоры кожных покровов и слизистых, замещение ее госпитальными штаммами. Чаще всего инфекционные осложнения у этих пациентов вызваны ассоциациями внутрибольничных микроорганизмов. Лечение таких пациентов становится непростой задачей, требующей слаженной работы микробиологов и клиницистов [1,8,11,14]. Анализ протоколов вскрытий в РОНЦ им. Н.Н. Блохина показал, что у трети больных причиной смерти явились инфекционные осложнения, при этом летальность от инфекции среди всех умерших достигала 75 % [11].

Наибольшую проблему в настоящий момент представляют инфекционные осложнения, вызванные резистентными грамотрицательными микроорганизмами. В последние годы отмечен значительный рост частоты нозокомиальных инфекций, вызванных этими возбудителями. Достаточно длительное время медицинскую общественность волновали инфекции, вызванные устойчивыми штаммами P. aeruginosa. Синегнойная палочка имеет природную резистентность к антибактериальным препаратам. Она обусловлена прежде всего особенностями строения внешней мембраны клетки, основным компонентом которой является полисахаридный слой [15]. Природная резистентность синегнойной палочки обусловлена также способностью этого микроорганизма синтезировать хромосомные бета-лактамазы класса С, плазмидные бета-лактамазы классов А, D, В. Устойчивость Р. aeruginosa формируется достаточно быстро на этапе первой линии антимикробной терапии [1, 4, 5, 15]. Гидрофобные (липофильные) и амфифильные антибиотики (фторхинолоны, тетрациклины, хлорамфеникол) легко проникают через внешнюю мембрану грамотрицательных микроорганизмов. Однако обладают слабой антипсевдомонадной активностью или вовсе лишены ее. Кроме того, их природную активность ограничивает наличие у P. aeruginosa механизма активного выведения липофильных антибиотиков из цитоплазмы – выброса (efflux pump). Основным механизмом устойчивости P. аeruginosa к карбапенемам является мутация одного из пориновых белков (OprD), посредством которого осуществляется транспорт антибиотиков в клетку и активация системы активного выведения (MexA-MexB-OprM) [4, 5]. Инфекции, вызванные синегнойной палочкой, представляют серьезную проблему для стационара любого профиля. В 16 % случаев P. aeruginosa является этиологическим агентом инфекций дыхательных путей, в 12 % – инфекций мочевых путей, в 10 % - инфекций кровотока, в 8 % – возбудителем раневых инфекций. Атрибутивная летальность при инфекциях, вызванных P. aeruginosa, достигает 30 %, а при инфекциях нижних дыхательных путей - 40-50 % [4, 5, 15]. В Российском онкологическом научном центре количество штаммов P. aeruginosa за последние 5 лет значимо не изменилось. В настоящий момент наметилась тенденция к снижению частоты ее выделения. По сравнению с 2008 г. можно отметить достоверное увеличение показателей чувствительности к большинству групп антибактериальных препаратов. В настоящий момент 9,7 % штаммов P. аeruginosа являются XDR (extremely-drug-resistant) [1].

Однако несколько лет назад появилась новая, более серьезная проблема – мультирезистентные штаммы Acinetobacter baumannii, а в последнее время – мультирезистентные штаммы Klebsiella pneumoniae. Впервые как о возбудителе инфекции об Acinetobacter spp заговорили в конце прошлого столетия. В то время из стран Ближнего Востока в клиники США доставляли большое количество солдат с инфицированными огнестрельными ранами, которым назначали стандартную антибактериальную терапию для лечения раневой инфекции. Однако клинической эффективности не было. Удивительно, но при микробиологическом исследовании вместо ожидаемых грампо-ложительных микроорганизмов была выделена неферментирующая грамотрицательная палочка – A. baumannii. Прошло несколько лет, и об A. baumannii заговорила вся мировая медицинская общественность. Сейчас A. baumannii – это один из наиболее проблемных госпитальных микроорганизмов, устойчивый практически ко всем имеющимся на сегодняшний день антибактериальным препаратам. A. baumannii – свободно живущий сапрофит, обладает высокой устойчивостью во внешней среде. A. baumannii может длительное время выживать на искусственных, сухих и влажных поверхностях предметов больничной среды, образуя биопленки [1, 16, 17]. Внутри биопленки жизнедеятельность A. baumannii замедляется, и бактерии могут сохраняться в течение длительного срока. A. baumannii обладает различными механизмами устойчивости: выработка бета-лактамаз, мутация пориновых белков (OprD), система эф-флюкса [18-25]. Все эти факторы в комплексе обеспечивают высокую устойчивость штаммов A.baumannii и, как следствие, частые неудачи в лечении больных с инфекцией, вызванной MDR и XDR A. baumannii. У тяжелых больных клиники патогенность A. baumannii проявляется наиболее остро. Это пациенты после длительной ИВЛ, с наличием ОРДС, после массивной кортикостероидной терапии, с сепсисом, септическим шоком, полиорганной недостаточностью и т. д. [1, 26]. Смертность от инфекций, вызванных мультире-зистентными штаммами A. Baumannii, по данным разных авторов, составляет 25-40 %, а при инфекциях нижних дыхательных путей – 60–80 % [6, 27, 28]. В Российском онкологическом научном центре за последние 5 лет частота выделения A. baumannii увеличилась в 2,2 раза. С 2010 г. отмечается рост резистентности штаммов A. baumannii. Чувствительность A. baumannii к карбапенемам в настоящий момент практически отсутствует, 59,6 % штаммов обладают чрезвычайной рези- стентностью – XDR (extremely-drug-resistant) к антибактериальным препаратам [1].

Klebsiella pneumoniaе впервые была выделена в 1882 г. Карлом Фридлендером и первоначально определена как микроорганизм, вызывающий пневмонию. В настоящее время K. pneumoniae вызывает широкий спектр инфекционных осложнений. Реальной проблемой в течение последних нескольких лет являются штаммы K. pneumoniae , вырабатывающие металло-бета-лактамазы (карба-пенемазы) [ 1,29 ] . Карбапенемаз-продуцирующие штаммы (КРС) K. pneumoniae устойчивы почти ко всем известным антибактериальным препаратам и в 40–61 % случаев приводят к летальному исходу [30]. В одной из клиник США у 18 больных была зафиксирована вспышка инфекции кровотока, вызванная OXA-48 КРС K. рneumoniaе. У 11 (61,1 %) больных был зафиксирован летальный исход, причина – сепсис [31]. В целом, в США в 2009– 2010 гг. 13 % инфекций кровотока были вызваны КРС K. pneumoniae. Одной из серьезных проблем в мире является распространение NDM-1 гена, кодирующего Нью-Дели металло-β-лактамазу (NDM-1) в Enterobacteriaceae. Продукт гена NDM-1 способен гидролизовать практически все бета-лактамные антибиотики и в сочетании с другими механизмами резистентности делает бактерию устойчивой почти ко всем группам антибактериальных препаратов. Первый штамм, продуцирующий NDM-1, был выделен в 2008 г. у гражданина Швеции индийского происхождения, который поступил в больницу