Нозокомиальные инфекции, вызванные бактериями семейства Enterobacteriacae, в онкологической клинике

Нозокомиальные инфекции (НИ) представляют серьезную проблему для клиник, особенно он‑ кологических. Нозокомиальные инфекции – это группа различных инфекций, объединенных по признаку общего эпидемиологического характера инфицирования, возникающих в стационаре спустя 24–72 ч после госпитализации больного. Онколо‑ гические больные являются группой риска в от‑ ношении развития НИ [1]. Частота инфекционных осложнений в различных группах онкологических больных составляет от 12 до 50 %, а среди больных лейкозами достигает 75 % [2]. В последние годы отмечается значительное увеличение интереса к проблеме нозокомиальных инфекций в связи с вы‑ соким уровнем заболеваемости и связанным с этим серьезным социально‑экономическим ущербом. По данным ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ, ежегодное количество госпитальных инфекций составляет не менее 2–2,5 млн случаев в год, а ежегодный эконо‑ мический ущерб – более 5 млрд руб. [3].

Спектр возбудителей инфекционных ослож‑ нений у онкологических больных широк и раз‑ нообразен. Он включает аэробные и анаэробные бактерии, патогенные грибы, вирусы, простейшие, однако ведущими возбудителями являются грам‑ отрицательные неферментирующие бактерии ( Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ), характеризующиеся множественной лекарствен‑ ной устойчивостью.

Пациенты с инфекциями, вызванными рези‑ стентными бактериями, имеют повышенный риск отрицательных клинических результатов и леталь‑ ного исхода, а также потребляют больше медицин‑ ских ресурсов, чем пациенты, инфицированные чувствительными к антибиотикам штаммами тех же возбудителей [4]. Например, устойчивость Klebsiella pneumoniae – распространенной кишеч‑ ной бактерии, которая может вызывать угрожающие жизни инфекции и резистентной к карбапенемам, препаратам, используемым в качестве «последней лечебной возможности», – распространилась на все регионы мира [5]. K. pneumoniae часто становится причиной внутрибольничных инфекций, таких как пневмонии, инфекции кровотока, а также инфекции новорожденных и пациентов отделений интенсив‑ ной терапии. В некоторых странах из‑за развившей‑ ся устойчивости K. pneumoniae к карбапенемам они оказываются неэффективны при лечении более чем половины пациентов с этой инфекцией [6, 7].

Широкое распространение получила устой‑ чивость E. coli к фторхинолонам, антибиотикам, наиболее часто применяемым при лечении ин‑ фекций мочевыводящих путей. Теперь во многих странах и на разных континентах терапия фтор‑ хинолонами неэффективна более чем в половине случаев. Количество карбапенем‑резистентных вариантов несколько меньше, чем у клебсиелл, и обычно не превышает 30 % [8]. Согласно данным по Европейскому региону, НИ приводят к значи‑ тельному увеличению нагрузки на экономику и здравоохранение европейских стран: число паци‑ ентов, погибших в результате внутрибольничных инфекций, вызванных резистентными бактериями, ежегодно превышает 25 тысяч человек [9]. По‑ мимо роста уровня заболеваемости и смертности, среди пациентов, следует принимать во внимание и такие факторы, как увеличение сопутствующих расходов на здравоохранение, которые ежегодно составляют более 1,5 млрд евро [10]. В последние годы к проблеме антимикробной резистентности (АМР) усилено внимание со стороны не только врачей, но и политиков, экономистов, так как АМР преодолела межгосударственные границы и получила повсеместное распространение [11]. В Российской Федерации также предпринята попытка разработки стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности на период до 2030 г. [12].

Материал и методы

Работа выполнена в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Проана‑ лизирована таксономическая структура микро‑ организмов (без учета грибковой микрофлоры), выделенных в 2014–2016 гг. из 24 357 патологиче‑ ских биоматериалов от онкологических больных, проходивших лечение в клинике. Пристальное внимание было уделено наиболее часто выделяе‑ мым микроорганизмам, общее количество которых составило 6 218 (52,1 %). Данные микроорганизмы являются клинически значимыми и были устойчи‑ вы к большинству антибактериальных препаратов. Все изоляты были идентифицированы до вида колориметрическим методом на анализаторах «Microscan WalkAway – 40 SI» (Siemens Healthcare Diagnostics, США) и «Vitek 2» (BioMerieux, Фран‑ ция), а также методом матрично‑ассоциированной лазерной десорбции/ионизации – времяпролетной масс‑спектрометрии (MALDI‑TOF) и программ‑ ного обеспечения MALDI Biotyper v.3.0 (Bruker Daltonics, Германия).

Результаты

Исследованию подвергались такие биома‑ териалы, как отделяемое нижних дыхательных путей (ОНДП), полученное при бронхоскопии, бронхоальвеолярном лаваже, посеве мокроты, а также отделяемое по дренажам (ОД) и раневое отделяемое (РО), моча, кровь, прочие патологи‑ ческие материалы (кал, ликвор, аспират суставной жидкости, мазки и т. д.) (табл. 1).

Причиной инфекционных осложнений нижних дыхательных путей в 21,0 % случаев являлась K. рneumoniaе. Число выделенных из ОНДП штам‑ мов было больше, чем из мочи (18,7 %) (p>0,05), однако разница была недостоверна, в то время как из мочи (18,7 %) и ОД + РО (15,9 %) K. рneumoniaе выделялись достоверно чаще, чем из крови (3,9 %) (р<0,0001).

E. coli становилась причиной инфекций моче‑ выводящих путей в 67,9 % случаев, что достоверно выше частоты ее выделения при инфекциях нижних дыхательных путей (5,9 %), инфекциях кровотока (6,6 %) и частоты выделения данного микроорга‑ низма в отделяемом из дренажей и ран (13,6 %). Разница статистически достоверна (р<0,0001). Причем число выделенных штаммов из ОД + РО больше, чем из ОНДП и крови (р<0,0001).

В ходе исследований также был проведен ана‑ лиз выявления резистентных штаммов E. coli и K. pneumoniae из патологических материалов от больных. В период исследований отмечена тенден‑ ция к увеличению устойчивости кишечной палочки к ингибитор‑защищенным пенициллинам (табл. 2). Установлена достоверная разница в увеличении количества резистентных штаммов к пиперацил‑ лину/тазобактаму с 8,1 % в 2014 г. до 15,8 % в 2015 г. (p<0,05) и до 25,1 % в 2016 г. (p≤0,0001). По отношению к ампициллину/сульбактаму число устойчивых штаммов в 2014 г. составило 58,6 %, таблица 1

Частота выделения проблемных грамотрицательных микроорганизмов из патологических материалов, 2014–16 гг.

Виды патологических материалов Виды грамотрицательных аэробных микроорганизмов (n=4104) K. рneumoniaе (n=1461, 37,4 %)              E. coli (n=862, 23,2 %) ОНДП ОД + РО Моча Кровь Прочие 307 (21,0 %)                            51 (5,9 %) 233 (15,9 %)                            117 (13,6 %) 274 (18,7 %)                           285 (67,9 %) 58 (3,9 %)                               57 (6,6 %) 489 (33,5 %)                           350 (40,6 %) таблица 2

Динамика выявления устойчивых к антибиотикам штаммов E. coli

Препараты

Годы/количество штаммов E.coli 2014 г. (n=223)                2015 г. (n=227)                2016 г. (n=403)

Ампициллин/сульбактам Пиперациллин/тазобактам Цефтазидим Цефтриаксон Цефепим Имипенем Меропенем Эртапенем Амикацин Ципрофлоксацин Триметоприм/сульфаметок‑ сазол

130 (58,6 %)                  121(53,3 %)                  253 (62,8 %) 18 (8,1 %)                    36 (15,8 %)                   101 (25,1 %) 41 (18,3 %)                   42 (18,5 %)                  120 (29,8 %) 35 (15,7 %)                   47 (20,7 %)                 403 (100,0 %) 33 (14,7 %)                   40 (17,6 %)                  106 (26,3 %) 7 (3,1 %)                      11 (4,8 %)                    68 (16,9 %) 13 (5,8 %)                     15 (6,6 %)                    84 (20,8 %) 18 (8,1 %)                   27(11,8 %)                   394 (97,7%) 10 (4,5 %)                     18 (7,9 %)                    59 (14,6 %) 77 (34,5 %)                  106 (46,7 %)                  193 (47,8 %) 100 (44,8 %)                  102 (44,9 %)                  209 (51,8 %)

Рис. 1. Динамика частоты выделения E. coli, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия ( ESBL – бета-лактамазы расширенного спектра действия)

Рис. 2. Динамика частоты выделения карбапенем-резистентных ( CarR- карбапенем-резистентный штамм ) E. coli

в 2015 г. незначительно снизилось – до 53,3 %, а в 2016 г. возросло до 62,8 %, однако достоверной разницы обнаружено не было (p>0,05).

По отношению к цефалоспоринам число устойчивых штаммов увеличилось. Причем, если к цефтазидину и цефепиму наблюдался постепен‑ ный достоверный рост числа устойчивых штаммов (18,3–29,8 % и 14,7–26,3 % соответственно), то количество штаммов, устойчивых к цефтриаксо‑ ну, в 2016 г. составило 100,0 % против 15,7 % в 2014 г. Разница достоверна (p≤0,0001).

В 2016 г. существенно увеличилось выделение карбапенем‑резистентных кишечных палочек. Так, число штаммов, резистентных к эртапенему, возросло с 8,1 % в 2014 г. до 97,7 % в 2016 г. По отношению к имипенему и меропенему общий процент устойчивых штаммов был невелик (не‑ много более 20 %), однако наблюдалась тенденция к увеличению количества таких штаммов с 3,1 % до 16,9 % для имипенема и от 5,8 % до 20,8 % для меропенема (p≤0,0001).

При анализе устойчивости кишечной палочки к аминогликозидам (амикацин) была обнаружена достоверная разница в увеличении количества устойчивых штаммов с 4,5 % в 2014 г. до 14,6 % в 2016 г. (p≤0,0001), однако общее количество таких штаммов незначительно. По отношению к фторхинолонам (ципрофлоксацин) резистентных штаммов за период исследований было выделено менее 50 %, при этом достоверного увеличения (34,5–47,8 %) в динамике не отмечалось. Коли‑ чество устойчивых штаммов к триметоприму/ сульфаметоксазолу в период 2014–15 гг. не из‑ менилось и составило 44,8–44,9 %, а в 2016 г. их число увеличилось до 51,8 % (p>0,05). Разница недостоверна (p>0,05).

Динамика частоты выделения продуцентов бета‑лактамаз расширенного спектра действия (англ. – ESBL) и карбапенем‑резистентных ( СarR) штаммов E. coli за период 2014–16 гг. представлена на рис. 1 и 2. В период 2014–2016 гг. произошло увеличение частоты выделения ESBL- продуцентов с 18,3 % до 29,8 % (p<0,05) и СarR штаммов E. coli с 5,8 % до 20,8 % (p≤0,0001). В табл. 3 показана динамика устойчивости K.pneumoniaе к антибак‑ териальным препаратам.

Анализ данных показал, что K. pneumoniae ха‑ рактеризуются высоким процентом резистентных штаммов к большому количеству антибиотиков. На протяжении 2014–2016 гг. происходило нарас‑ тание числа устойчивых штаммов K. pneumoniae практически ко всем применяемым антибиотикам. Отмечено увеличение количества устойчивых штаммов к «защищенным» антибиотикам пени‑ циллинового ряда. Так, число резистентных к ампициллину/сульбактаму штаммов увеличилось за период 2014–2015 гг. незначительно – с 77,7 до 78,8 % (p>0,05), а в 2016 г. – до 89,8 %. Раз‑ ница за период 2014–16 гг. достоверна (p≤0,0001). Число устойчивых штаммов к пиперациллину/ тазобактаму увеличилось с 59,7 % в 2014 г. до 87,9 % в 2016 г. (p≤0,0001). Произошло дальнейшее таблица 3

Динамика выявления устойчивых к антибиотикам штаммов K. pneumoniae

Препараты	2014 г. (n=293)	Годы/количество штаммов 2015 г. (n=402)	2016 г. (n=766)
Ампициллин/сульбактам	213 (77,7 %)	317 (78,8 %)	688 (89,8 %)
Пиперациллин/тазобактам	175 (59,7 %)	277 (68,9 %)	667 (87,1 %)
Цефтазидим	184 (62,7 %)	261 (64,9 %)	635 (82,8 %)
Цефтриаксон	184 (62,8 %)	289 (71,9 %)	766 (100,0 %)
Цефепим	185 (63,1 %)	265 (65,9 %)	642 (83,8 %)
Имипенем	88 (30,0 %)	147 (36,7%)	621 (81,0 %)
Меропенем	158 (53,9 %)	248 (61,9 %)	665 (86,8 %)
Эртапенем	182 (62,1 %)	284 (70,6 %)	766 (100,0 %)
Амикацин	41 (13,9 %)	127 (31,7 %)	168 (21,9 %)
Ципрофлоксацин	187 (63,8 %)	275 (68,4 %)	668 (87,2 %)
Триметоприм/сульфаметок‑ сазол	186 (63,4 %)	260 (64,7 %)	664 (86,6 %)

Рис. 3. Частота выделения ESBL- продуцирующих штаммов K. pneumoniae за период 2014–16 гг.

Рис. 4. Частота выделений ÑarR штаммов K. pneumoniaå за период 2014–16 гг.

увеличение количества резистентных штаммов к цефалоспоринам. Так, к препаратам III поколения устойчивость возросла с 62,7 до 82,8 % для цефта‑ зидима (p≤0,0001) и с 62,8 до 100,0 % (p≤0,0001) для цефтриаксона. Также достоверно увеличи‑ лось число устойчивых штаммов по отношению к цефепиму (IV поколение цефалоспоринов) – с 63,1 % в 2014 г. до 83,8 % в 2016 г. (p≤0,0001). Аналогично выросло и количество CarR штаммов. Значимо повысилась устойчивость к имипенему – с 30,0 % в 2014 г. до 81,0 % в 2016 г. (p≤0,0001) и к меропенему – с 53,9 % в 2014 г. до 61,9 % в 2015 г. (p<0,05) и до 86,8 % в 2016 г. (p≤0,0001). Устойчи‑ вость к эртапенему в 2016 г. увеличилась до 100,0 против 62,1 % в 2014 г. (p≤0,0001). Количество резистентных к аминогликозидам (амикацину) штаммов было достаточно невелико (21,9 %), тем не менее отмечен достоверный рост резистентно‑ сти. В 2014 г. было выделено 13,1 % устойчивых штаммов, в 2015 г. – 31,7 % (p≤0,0001), в 2016 г. – 21,9 % (p<0,002). Значимо возросла устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину) – с 63,8 % в 2014 г. до 87,2 % в 2016 г. (p≤0,0001). Количество штаммов, нечувствительных к бисептолу (триме‑ топриму/сульфаметоксазолу), в период 2014–15 гг. было примерно на одном уровне (63,4–64,7 %), а в 2016 г. увеличилось до 86,6 % (p≤0,0001).

Динамика частоты выделения ESBL- продуцен‑ тов и СarR штаммов K. pneumoniaе за период 2014–16 гг. представлена на рис. 3 и 4. Отмечено достоверное нарастание числа ESBL- продуцентов (62,7–82,8%) и СarR (53,9–86,8 %) штаммов K. pneumoniaе (p≤0,0001).