О роли холинергической системы в стресс-реакции организма и депрессии

Стресс-реакция организмов человека и позвоночных является неспецифической компонентой их реакции на сильные изменения окружающей среды [1–4]. Эта реакция, проявляющаяся в изменениях поведения и физиологического состояния организма, в большинстве случаев адаптивна, но при хроническом стрессе проявляется ее негативное влияние на организм человека [1–4]. Хорошо известно участие в стресс-реакции симпатической нервной системы и оси «гипоталамус - гипофиз - надпочечники» [2-5]. В то же время во многом остаются неидентифи- цированными первичные (центральные) процессы стресс-реакции, происходящие в головном мозге, хотя они играют ключевую роль в развитии болезней стресса - заболеваний, вызванных хроническим стрессом или провоцируемых стрессовыми воздействиями [6]. Одной из таких болезней является депрессия [6]. В этой работе обобщены результаты новейших исследований, посвященных роли холинергической системы головного мозга в первичных процессах стресс-реакции и развитии депрессии, индуцированной хроническим стрессом.

Стресс-реакция организмов человека и позвоночных. Термин «стресс» широко используется в современной науке применительно к реакциям на экстремальные факторы среды не только многоклеточных организмов человека и животных, но и растений, одноклеточных организмов и клеток, составляющих многоклеточный организм. В то же время для многоклеточных организмов человека и животных термин «стресс» использовался в 20–30-е гг. XX в. Уолтером Кэнноном для обозначения внешних факторов, которые нарушают гомеостаз и являются вредными агентами, вызывающими болезни [7]. В 40-х гг. XX в. Гансом Селье была разработана концепция стресса как состояния организмов человека и животных, которое вызывается социальными и физиологическими факторами среды, болезнями и неспецифично к фактору, вызывающему его [7]. Эта концепция в 60–80-е гг. XX в. оказала огромное влияние на научные исследования в области физиологии, эндокринологии, медицине и социологии [4].

Г. Селье первоначально рассматривал стресс как «адаптационный синдром», который возникает в организме как реакция на сильные изменения окружающей или внутренней среды организма независимо от того, какой фактор среды изменяется [2]. Впоследствии он отделил стресс, который всегда адаптивен, от дистресса, который при хроническом действии стресса на организм оказывает на него негативное влияние [4]. В последующие десятилетия было показано участие в стресс-реакции организмов человека и позвоночных оси «гипоталамус – гипофиз – надпочечники» [5, 6, 8, 9]. Как физические, так и биологические факторы среды, неблагоприятные для организма, вызывают секрецию гипоталамусом K-гормона, который в свою очередь вызывает секрецию гипофизом адренокортикотропного гормона, индуцирующего секрецию корой надпочечников глюкокортикоидов (у человека – кортизола). Дополнительно происходит секреция надпочечниками адреналина. Кроме того, при стрессе сигналы из ЦНС вызывают стимуляцию симпатической нервной системы. Все последующие изменения функций тела чело- века или позвоночного являются следствием сильного влияния стимуляции симпатической нервной системы и гормонов надпочечников на железы внутренней секреции, репродуктивную, сердечно-сосудистую системы и внутренние органы, функции которых определяют энергетический обмен в организме [5, 6, 8, 9]. В теле человека в целом стресс-реакция адаптивна для организмов здоровых людей, если она вызывается физическими факторами среды (холод, тепло и др.) или длительным голоданием. В то же время при гипертонии повышение артериального давления в результате активации симпатической нервной системы угрожает жизни человека, а у больных сахарным диабетом повышение уровня сахара в крови эмоциональным стрессом также чрезвычайно опасно. Хорошо известны многочисленные проявления негативного влияния хронического стресса на интегративные функции ЦНС [6].

О роли ацетилхолина в центральных процессах стресс-реакции организмов человека и грызунов и депрессии. Стресс-реакция организмов человека и позвоночных включает в себя не только изменения физиологического состояния организма, но и адаптивные изменения поведения, обусловленные процессами, индуцированными стрессорами в головном мозге [4–6]. В головном мозге во время стресс-реакции происходит и формирование сигналов, поступающих в гипоталамус для активации симпатической нервной системы и оси «гипоталамус – гипофиз – надпочечники», вызывающей адаптивные изменения процессов, происходящих в теле человека и позвоночного [4–6]. Несмотря на большое количество исследований, в которых рассматриваются центральные процессы стресс-реакции, вопрос об их механизмах во многом остается открытым из-за чрезвычайной сложности организации ЦНС.

На протяжении последних десятилетий процессы, происходящие при стрессе в головном мозге человека, в основном рассматриваются в связи с болезнями, одной из причин которых является стресс [6, 7, 10–12]. К этим болезням относятся депрессия, шизофрения, посттравматическое стрессовое расстройство, болезнь Иценко–Кушинга и др. [6]. Результаты этих многочисленных исследований в ряде случаев дают и информацию о центральных процессах стресс-реакции организмов человека и экспериментальных животных, которые адаптивны для организма. Долгое время в качестве первичных центральных процессов стресс-реакции рассматривались адаптивные изменения систем моноаминов (серотонин, дофамин) и норадреналинов, которые происходят в головном мозге при действии как физических, так и социальных факторов окружающей среды [8, 9]. В то же время в последние годы появился ряд исследований, в которых показана ключевая роль холинергической системы в реакциях ЦНС на стрессовые условия окружающей среды [12, 13]. Ацетилхолиновая гипотеза реакции ЦНС на стресс во многом базируется на результатах исследований роли холинергической системы в развитии депрессии, индуцированной стрессовыми условиями окружающей среды. Двумя причинами развития депрессии являются генетическая предрасположенность и негативное влияние психосоциальных стрессов на ЦНС. Поэтому считается, что первичные процессы, происходящие в ЦНС в условиях ее адаптивной реакции на стресс и в условиях развития депрессии, индуцированной стрессом, идентичны [10, 11]. Впервые гипотеза об активации холинергической системы как причине депрессии была сформулирована в 1972 г. [14]. В 1980 г. было показано, что периферическое введение в организм человека ингибитора ацетилхолинэстеразы (АХ-эстеразы) физостигмина вызывает симптомы тревоги и депрессии в результате повышения уровня ацетилхолина в головном мозге [15]. Повышение уровня кортизола в плазме крови, вызванное физостигмином, показало, что повышение уровня ацетилхолина в мозге активирует ось «гипоталамус - гипофиз - надпочечники» [15].

В 2012–2013 гг. с использованием современных методов оценки уровня ацетилхолина (АХ) в головном мозге показано, что он повышен у больных депрессией [16, 17]. Следовательно, развитие депрессии включает в себя активацию холинергической системы в головном мозге [10]. Исследования, проводившиеся с грызунами, подтвердили, что повышение уровня АХ в головном мозге, вызванное частичным ингибированием АХ-эс-теразы физостигмином, вызывает состояние тревоги и изменения поведения, сходные с симптомами депрессии у людей [10]. Локальное введение физостигмина в гиппокамп грызунов также вызывает состояние тревоги и изменения поведения, сходные с депрессией [10]. Эти результаты показывают, что гиперактивность холинергической трансмиссии в гиппокампе может быть причиной симптомов депрессии [10]. Стресс влечет за собой активацию холинергической системы в головном мозге грызунов не только в условиях моделирования в экспериментах с грызунами индукции стрессовыми условиями среды нарушений поведения, сходных с симптомами депрессии у людей, но и тогда, когда он вызывает адаптивные изменения поведения и физиологического состояния организма. Уже в 1987 г. М. Гилад показал, что адаптивная реакция ЦНС грызунов на стресс включает в себя активацию секреции АХ нейронами гиппокампа, проявляющуюся уже через несколько минут действия стресса на организм [13]. В 1996 г. в работе Дж. Марка и соавт. была показана быстрая (минуты) активация стрессом секреции АХ как в гиппокампе, так и в префронтальной коре головного мозга [18]. Адаптивная активация холинергической системы головного мозга стрессовыми условиями среды показана и в ряде недавних исследований [8, 10, 12, 19].

Наличие гиперактивации холинергической сигнализации в головном мозге как в условиях адаптивного изменения поведения под влиянием стресса, так и в условиях развития симптомов депрессии в настоящее время не вызывает сомнений [10, 12]. Между тем долгое время оставалась непонятной роль этой гиперактивации в адаптивном изменении поведения под влиянием стресса и в состоянии депрессии. Проблема заключалась в том, что стресс и депрессия являются состояниями функций головного мозга, длящимися десятки минут, часы и дни. Состояние функций ЦНС, как правило, рассматривается в связи с системами нейромодуляторов (серо- тонин, дофамин, норадреналин), которые осуществляют так называемый объемный механизм передачи информации диффузией нейромодуляторов в межнейрональном пространстве, изменяя быструю синаптическую трансмиссию, осуществляемую нейротрансмиттерами (АХ, глутамат, ГАМК). В связи с тем, что АХ, секретируемый нейронами, гидролизуется АХ-эстеразой, считалось, что в ЦНС его возбуждающее действие, по аналогии с нервно-мышечными синапсами, ограничивается синапсом (пространство между пресинаптическим и постсинаптическим нейронами). Поэтому традиционно состояния стресса и депрессии в головном мозге объяснялись активацией серотонинергической и норадренергической систем, но не холинергической системы [20-21].

Результатом многочисленных исследований молекулярных и клеточных механизмов регуляции поведения АХ явилось качественное изменение представлений о функциях АХ в ЦНС, что сформулировано в последние десять лет в ряде обзорных работ [10, 11, 22, 23]. Эти представления сводятся к следующему:

• 1.    Если в нервно-мышечных синапсах и периферических ганглиях АХ является возбуждающим нейротрансмиттером, то в головном мозге он в основном выполняет функции нейромодулятора, осуществляющего медленные процессы объемной передачи информации [10, 12, 22].

• 2.    АХ как нейромодулятор, функционирующий не в ганглиях, а в межнейрональном пространстве, активирует как мускариновые, так и никотиновые рецепторы АХ, локализованные вне синапсов [12, 22].

• 3.    Медленная холинергическая трансмиссия, вызывающая фазные изменения активности больших ансамблей нейронов, происходит из-за специфичности молекулярных форм АХ-эстеразы в головном мозге [22].

Известно, что АХ, секретируемый холинергическими нейронами, в синаптической щели нервно-мышечных синапсов гидролизуется с большой скоростью АХ-эстеразой [24]. Поэтому до последнего времени считалось, что эта сигнальная молекула, в отличие от биогенных аминов, не может осуществ- лять объемный механизм передачи информации диффузией в межнейрональном пространстве из-за наличия в нем АХ-эстеразы. Тем не менее исследования молекулярных форм АХ-эстеразы в головном мозге грызунов, проведенные в последние десятилетия, во многом сняли это возражение [22]. Оказалось, функции АХ-эстеразы в головном мозге и в нервно-мышечных синапсах значительно различаются. В нервно-мышечных синапсах происходит так называемая ультрабыстрая холинергическая трансмиссия, поскольку одиночный импульс длится не более чем 2-4 мс с интервалами между импульсами около 10 мс [22]. Соответственно, АХ, секретируемый моторным нейроном, должен в течение 10 мс гидролизоваться АХ-эстера= зой, локализованной в синаптической щели. АХ-эстераза, локализованная в синаптической щели нервно-мышечных синапсов грызунов и человека, представляет собой асимметричный фермент, состоящий из каталитических субъединиц, связанных с коллагеновым хвостом (в основном это A12 АХ-эсте-раза), и содержание ее в синаптической щели является чрезвычайно высоким [22]. Молекулы АХ, секретируемые моторными нейронами, достигают никотиновых рецепторов в мышцах, и чрезвычайно быстро активируется A12 АХ-эстераза [22]. В дополнение к асимметричной форме АХ-эстеразы с коллагеновым хвостом мышца содержит также тетраметрическую глобулярную форму АХ-эсте-разы G4, и функции этих форм фермента различаются.

АХ является нейротрансмиттером не только в нервно-мышечных синапсах, но и в большинстве межнейронных синапсов в вегетативной нервной системе и в ряде синапсов в ЦНС. Холинергические трансмиссии в межнейронных и нервно-мышечных синапсах имеют ряд отличий. Одним из таких отличий является отсутствие A12 АХ-эстеразы в синаптической щели в межнейронных синапсах [22]. АХ-эстераза присутствует в них только в глобулярных формах (в основном G4), которые секретируются пресинаптиче-скими и постсинаптическими нейронами или клетками глии и не концентрируются в синаптической щели [22]. Поэтому G4 АХ-эс- теразы регулируют концентрацию АХ не в синапсах, а в большом межнейрональном пространстве и с малой скоростью [22]. Экспериментальные данные, полученные прямым измерением концентрации АХ в различных областях головного мозга, стали основанием представления о том, что в ЦНС АХ действует в большей степени как местный гормон, нежели чем быстрый нейротрансмиттер в синапсах. Предполагается, что регуляция функций ЦНС АХ - это процесс, в котором относительно постоянная концентрация АХ в межнейрональном пространстве определяется балансом секреции в него АХ и внесинаптическими АХ-эстеразами [22, 23]. В пользу этой концепции свидетельствует и локализация рецепторов АХ в нейронах головного мозга.

Действие АХ на клетки-мишени осуществляется его связыванием с двумя типами рецепторов: никотиновыми и мускариновыми. Никотиновые рецепторы (н-холинорецеп-торы) являются трансмембранными ионными каналами, состоящими из пяти пептидных субъединиц, и активация этих рецепторов вызывает деполяризацию мембран мышц и нейронов и, как следствие, оказывает быстрое (5 мс) возбуждающее действие на нейроны и мышцы [22]. Мускариновые рецепторы АХ (м-холинорецепторы) сопряжены с несколькими G-белками, и поэтому связывание АХ с этими рецепторами запускает каскады внутриклеточных посредников (Ca2+, cAMP, инозитол-3-фосфат), результатом чего являются сравнительно медленные и длительные изменения состояния клеток-мишеней (нейроны, кардиомиоциты, гладкие мышцы, железы внутренней секреции) [12, 22]. В нервно-мышечных синапсах н-холинорецеп-торы локализованы в синаптической щели непосредственно на постсинаптической мембране. Напротив, в головном мозге при наличии традиционных холинергических синапсов с постсинаптической локализацией н-холинорецепторов в большинстве случаев идентифицируются пресинаптические н-хо-линорецепторы [12, 22]. М-холинорецепторы в нейронах головного мозга также в основном являются пресинаптическими [12, 22]. Пресинаптические н-холинорецепторы ней- ронов головного мозга свидетельствуют о том, что основным механизмом холинергической передачи в головном мозге является диффузия АХ в межнейрональном пространстве, а не синаптическая холинергическая трансмиссия [8, 10, 22]. Этот вывод подтверждается и спецификой форм АХ-эстераз в головном мозге [22].

Эти новые представления о том, что АХ функционирует в головном мозге как нейромодулятор, а не как нейротрансмиттер [10, 12, 22], позволяют объяснить ключевую роль активации холинергической системы в осуществлении центральных процессов адаптивной стресс-реакции организмов грызунов и человека в развитии депрессии.

Разный характер секреции АХ в различных отделах головного мозга в сочетании с объемной холинергической трансмиссией дает теоретическое обоснование экспериментальным и клиническим фактам, свидетельствующим о корреляции между активацией холинергической трансмиссии и изменениями психического состояния людей и поведения грызунов в условиях социального стресса и депрессии. В то же время во многом остаются открытыми два основных вопроса:

• 1.    В каких областях головного мозга происходит активация стрессом холинергической трансмиссии, которая приводит к адаптивным изменениям поведения и физиологического состояния организма или к депрессии?

• 2.    Как активация холинергической трансмиссии вызывает нарушения функций систем моноаминов (серотонина, дофамина и норадреналина), коррекция которых традиционно является основным методом лечения депрессии [20, 21]?

Известно, что холинергическая трансмиссия в гиппокампе, амигдале, префронтальной коре и стриатуме модулирует изменения поведения, индуцируемые стрессорами [24-26]. Усиление глобального или локализованного в гиппокампе холинергического тока в головном мозге вызывает у экспериментальных животных поведение, сходное с состоянием тревоги и депрессии у человека [11]. В то же время влияние холинергической трансмиссии на изменения поведения, вы- званные стрессом, носит сложный характер и зависит от области головного мозга [10]. Стресс вызывает активацию секреции ацетилхолина в гиппокампе и префронтальной коре [10], но не в амигдале [18]. Поэтому необходимы новые исследования влияния стрессоров на холинергическую трансмиссию в различных областях головного мозга экспериментальных животных.

Многие антидепрессанты увеличивают уровень серотонина, осуществляющего в организме функции нейромодулятора и, в меньшей степени, нейротрансмиттера в головном мозге [20, 21]. В то же время антидепрессанты могут увеличивать уровень не только серотонина, но и других биогенных аминов – дофамина и норадреналина [20, 21]. Эти эффекты антидепрессантов и явились основой моноаминовой гипотезы депрессии, которая предполагает, что причиной этого состояния является дефицит моноаминов.

В последние три десятилетия был опубликован целый ряд исследований, результаты которых противоречат моноаминовой гипотезе депрессии [27]. Например, антидепрессанты увеличивают уровень серотонина очень быстро, но их терапевтический эффект при депрессии часто проявляется только через 2–4 нед. после начала лечения [28]. Это и другие противоречия с положениями моноаминовой гипотезы в последние годы привели к выводу о том, что эта гипотеза сверху-прощена и не может рассматриваться как общепринятая [29].

Холинергическая гипотеза депрессии рассматривается как современная альтернатива моноаминовой гипотезе. Одним из аргументов в пользу холинергической гипотезы является то, что она подтверждается не только в условиях развития поведения грызунов, сходного с депрессией в результате хронического действия стресса, но и в условиях адаптивных изменений поведения и физиологического состояния однократным стрессом.

В то же время возможно, что между холинергической и моноаминовой гипотезами отсутствуют принципиальные противоречия, если активация холинергической трансмиссии стрессом первична по отношению к изменениям системы моноаминов в головном мозге. К сожалению, исследования, имеющие отношение к этому вопросу, единичны. В экспериментах на мышах показано, что ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин, являющийся антидепрессантом, предотвращает развитие изменений поведения, сходных с депрессией, которые вызываются ингибированием АХ-эстеразы [11]. В этой же работе показано, что введение флуоксетина интактным мышам вызывает повышение активности АХ-эстеразы во многих областях мозга, но сильнее всего в гиппокампе – области мозга, имеющей большое значение как в центральных процессах стресс-реакции организма, так и в развитии депрессии, вызванной хроническими социальными стрессами. Эти результаты показывают наличие влияния серотонинергической системы на холинергическую трансмиссию в головном мозге и находятся в соответствии с предположением о том, что при действии стресса изменения функций серотонинергической системы вторичны по отношению к активации холинергической трансмиссии.

Заключение. В настоящее время не вызывают сомнения факты, являющиеся основой холинергической гипотезы стресса и депрессии.

• 1.    Повышение уровня АХ в целом головном мозге или в гиппокампе инъекцией физостигмина вызывает те же изменения поведения и физиологического состояния организмов грызунов, что и стресс.

• 2.    Однократное действие стресса вызывает повышение уровня АХ в нескольких областях головного мозга, коррелирующее с адаптивными изменениями поведения.

• 3.    Действие хронического стресса, вызывающего нарушения поведения грызунов, сходные с проявлениями депрессии, сопровождается повышением уровня АХ в головном мозге.

• 4.    У больных депрессией повышен уровень АХ в головном мозге. В то же время остаются неизвестными многие клеточные и молекулярные механизмы индукции повышенным уровнем АХ как адаптивных изменений поведения при стрессе, так и нарушений когнитивных функций ЦНС в состоянии депрессии.