О роли нарушений функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в патогенезе опухолевой прогрессии при раке молочной железы

¹Введение. Рак молочной железы (РМЖ) — одно из самых распространенных онкологических заболеваний среди женщин в России и за рубежом; на долю указанной патологии приходится около 20% в структуре онкологической заболеваемости женщин [1].

В настоящее время одной из ведущих концепций патогенеза РМЖ является точка зрения относительно «усиленной гормональной стимуляции» клеток-мишеней, подвергающихся малигнизации [2].

Роль нарушений гормонального баланса в патогенезе РМЖ, как правило, коррелирует с наличием других факторов риска развития заболевания, включающих состояние репродуктивной системы организма, эндокрино-метаболические растройства, генетические факторы (наличие протоонкогенов BRCA1 и BRCA2), а также действие канцерогенов экзогенной и эндогенной природы [3–5].

Что касается роли нарушений гормонального баланса в патогенезе неоплазий, то в определенный возрастной период гиперпродукция ряда гормонов может явиться не только фактором риска, но и ведущим патогенетическим фактором развития РМЖ [3, 6].

До настоящего момента остаются в значительной мере не изученными системные паранеопластиче-ские расстройства, в том числе характер нарушений гормонального баланса, формирующихся в динамике распространения опухолевого процесса при РМЖ и в значительной мере определяющих тяжесть клинических проявлений патологии, эффективность терапии и прогноз заболевания.

Цель исследования: установить патогенетическую взаимосвязь между динамическими изменениями содержания в крови больных РМЖ отдельных фракций эстрогенов, прогестерона, фолликулостимулируещего (ФСГ), лютеинезирующего (ЛГ) и соматотропного (СТГ) гормонов со стадией распространения неоплазии.

Методы. Для решения поставленных задач проведено комплексное клинико-лабораторное обследование пациенток, находившихся на лечении в клинике факультетской хирургии и онкологии Саратовского ГМУ им. В. И. Разумовского (на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Саратов II» ОАО «РЖД») в период с 2009 по 2011 г. Всего обследованы 128 пациенток с инфильтративно-протоковой узловой формой РМЖ на начальных и метастатических стадиях распространения неоплазии.

В связи с широким возрастным диапазоном наблюдаемого контингента больных (от 29 до 65 лет) считали целесообразным проведение сравнительной оценки изменений гормонального баланса в различных возрастных группах, причем одна группа сравнения включала больных с сохраненной овариально-менструальной функцией в возрасте 29–49 лет, а другая — в климактерическом и постменопаузальном возрастном периодах (50–65 лет).

Гормональный статус исследован в момент поступления пациенток в стационар до проведения комплексного лечения. В каждой возрастной группе также проводилось распределение больных на две подгруппы наблюдения в соответствии с Международной классификацией рака молочной железы по системе TNM. В одну из подгрупп наблюдения были включены 64 больные РМЖ без метастазов (I–IIА, Т1-2N0M0 стадии). Другую подгруппу составили 64 пациентки с наличием регионарных метастазов

410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

Тел.: 89063146942

(IIВ — IIIА, Т1-3N1-2M0 стадии). Группу сравнения составили 64 женщины без клинически выраженных проявлений какой-либо патологии. Пациентки каждой группы наблюдения разделены, как указывалось, в соответствии с возрастными параметрами на две подгруппы по 32 человека в каждой.

Количественное определение содержания в сыворотке крови эстрадиола, эстриола, прогестерона, ФСГ, ЛГ, а также СТГ проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы «DRG» (Германия) и «Алкор Био» (Санкт-Петербург). Забор крови в группе менструальноактивных пациенток осуществлялся в фол-ликулиновой фазе цикла.

Результаты исследований обработаны с использованием программы «Медстат» (пакет программ для статистической обработки результатов медицинских и биологических наблюдений) с вычислением средней арифметической величины, среднеквадратичного отклонения, ошибки средней величины. Оценку достоверности средних величин проводили путем вычисления коэффициента достоверности Стьюдента, достоверными считали различия при р<0,05, р<0,01, р<0,001. Корреляционный анализ проводился с помощью критерия Спирмена. Достоверно значимыми считали результаты при р<0,05.

Результаты. Сравнительная оценка гормонального статуса при узловой форме РМЖ у пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией и пациенток в климактерическом и постменопаузальном периодах позволила выявить определенные особенности нарушений гормонального баланса в соответствии с возрастными параметрами и стадиями распространения опухолевого процесса.

Так, у больных узловой формой РМЖ с сохраненной овариально-менструальной функцией на начальных стадиях развития болезни не обнаружено изменений содержания в крови эстрадиола, в то время как уровень свободного эстриола резко снижался (табл. 1). Обращает на себя внимание факт одновременного резкого возрастания содержания в крови прогестерона, антогонизирующего ряд биологических эффектов эстрогенов.

В дальнейшем представляло интерес выяснить, как изменялись аналогичные показатели гормонального статуса у пациенток климактерического и постменопаузального периодов на ранних стадиях развития РМЖ (стадии T1N0M0, T1N0M0).

Как оказалось, в группе пациенток с начальными стадиями опухолевого процесса имело место некоторое снижение содержания прогестерона в крови в отличие от таковых показателей в группе пациенток активного репродуктивного возраста, где содержание прогестерона в крови возрастало. Одновременно имелось увеличение уровня эстрадиола в крови в отличие от такого же показателя группы пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией (табл. 2). Возрастание уровня эстрадиола — высоко активной фракции эстрогенов — сочеталось со снижением содержания в крови эстриола — менее биологически активной фракции эстрогенов.

Важным аргументом, подтверждающим роль ги-перэстрогении в патогенезе РМЖ, явились проведенные нами далее исследования гормонального баланса у пациенток различных возрастных групп на метастатических стадиях распространения неоплазии.

Как оказалось, в группе пациенток активного репродуктивного периода уровень прогестерона

Таблица 1

Изучаемый показатель	Контрольная группа		Группы наблюдения больных
			I группа (пациентки с узловой формой РМЖ, стадии T1N0M0 и T2N0M0)			II группа (пациентки с узловой формой РМЖ с метастазами, стадии T2N1M0 и T2N2M0).
	N	M±m	N	M±m	P	N	M±m	P
Прогестерон, нмоль/л	32	5,91±0,62	32	8,67±0,74	Р<0,05	32	4,11±0,37	Р<0,05 Р1<0,001
Эстрадиол, пг/мл	32	64,02±5,46	32	62,88±5,86	Р>0,5	32	121,51±11,69	Р<0,001 Р1<0,001
Свободный эстриол, пг/мл	32	2,2±0,219	32	0,64±0,014	Р<0,001	32	0,63±0,075	Р<0,001 Р1>0,5
ФСГ, МЕ/л	32	9,16±0,89	32	9,11±0,91	Р>0,5	32	9,36±0,87	Р>0,5 Р1>0,5
ЛГ, МЕ/л	32	17,21±1,51	32	16,83±1,62	Р>0,5	32	17,09±1,69	Р>0,5 Р1>0,5
СТГ, нг/мл	32	5,25±0,54	32	7,18±0,61	Р<0,05	32	8,98±0,75	Р<0,001 Р1>0,05

П р и м еч а н и е : Р — рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля; Р1 — рассчитано по отношению к соответствующим показателям крови больных с T1-2N0M0 стадиями этой же формы патологии.

Характер изменений гормонального статуса в динамике распространения неоплазии при узловой форме рака молочной железы у пациенток активного репродуктивного возраста (фолликулиновая фаза)

Таблица 2

Характер изменений гормонального статуса в динамике распространения неоплазии при узловой форме рака молочной железы у пациенток климактерического и постменопаузального периодов

Изучаемый показатель	Контрольная группа		Группы наблюдения больных
			I группа (пациентки с узловой формой РМЖ, стадии T1N0M0 и T2N0M0)			II группа (пациентки с узловой формой РМЖ с метастазами, стадии T2N1M0 и T2N2M0)
	N	M±m	N	M±m	P	N	M±m	P
Прогестерон, нмоль/л	32	0,56±0,042	32	0,41±0,034	Р<0,05	32	0,31±0,027	Р<0,001 Р1<0,05
Эстрадиол, Пг/мл	32	58,02±5,73	32	94,95±8,71	Р<0,001	32	127,63±11,92	Р<0,001 Р1<0,05
Свободный, эстриол пг/мл	32	1,4±0,105	32	0,58±0,047	Р<0,001	32	0,54±0,041	Р<0,001 Р1>0,5
ФСГ, МЕ/л	32	64,11±6,25	32	62,28±5,98	Р>0,5	32	67,02±6,72	Р>0,5 Р1>0,5
ЛГ, МЕ/л	32	35,12±3,42	32	34,51±2,98	Р>0,5	32	36,32±3,59	Р>0,5 Р1>0,5
СТГ, Нг/мл	32	4,98±0,52	32	6,78±0,64	Р<0,05	32	9,02±0,81	Р<0,001 Р1<0,05

П р и м еч а н и е : Р — рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля; Р1 — рассчитано по отношению к соответствующим показателям крови больных с T1-2N0M0 стадиями этой же формы патологии.

значительно снижался при одновременном резком возрастании уровня эстрадиола. Содержание же свободного эстриола оставалось низким, как и в группах наблюдения на начальных стадиях развития опухолевого процесса (см. табл.1).

В другой возрастной группе пациенток климактерического и постменопаузального периодов имело место аналогичное снижение уровня прогестерона и эстриола на фоне резкого возрастания содержания эстрадиола (см. табл. 2).

Обращает на себя внимание тот факт, что в литературе отсутствуют систематизированные сведения об оценке характера центрогенных влияний со стороны гипоталамо-гипофизарной системы на периферические органы и ткани, в частности молочные железы, яичники. В связи с этим представляло инте- рес выяснить, не связано ли развитие гормонального дисбаланса при РМЖ с изменением центрогенных регуляторных влияний со стороны гипоталамо-гипо-физарной системы, в частности с нарушением содержания в крови ФСГ и ЛГ, СТГ

Как оказалось, у пациенток обеих возрастных групп содержание ФСГ и ЛГ в крови не превышало аналогичные показатели группы контроля, оставаясь в пределах норм и на начальных, и на метастатических стадиях неоплазии молочной железы (см. табл. 1 и табл. 2).

Последующие исследования были направлены на определение уровня в крови СТГ в обследуемых группах наблюдения в динамике распространения неоплазии при РМЖ. Целесообразность указанного исследования обусловлена тем, что СТГ является ве- дущим фактором роста клеток различной морфофункциональной организации не только в условиях нормы, но и при многих онкологических заболеваниях.

Результаты проведенных нами исследований позволили обнаружить прогрессирующее увеличение уровня СТГ в крови в обеих возрастных группах наблюдения, коррелирующее со стадией распространения РМЖ (см. табл. 1 и табл. 2).

Обсуждение. В ходе исследования установлено, что особенностью нарушения гормонального баланса на начальных стадиях развития РМЖ у пациенток в климактерическом и постменопаузальном периодах является резкое возрастание содержания в крови высокоактивной фракции эстрогенов — эстрадиола на фоне снижения уровня прогестерона и свободного эстриола. В группе больных с сохраненной овариально-менструальной функцией на фоне нормальных значений содержания в крови эстрадиола отмечен рост уровня прогестрерона, а содержание свободного эстриола также оставалось стабильно низким.

Сравнительная оценка уровня эстрогенов и прогестерона в крови больных РМЖ на метастатических стадиях опухолевого процесса в различных возрастных группах выявила общие закономерности в виде резкого увеличения содержания в крови эстрадиола, независимо от возрастных особенностей пациенток, при одновременном падении прогестерона и эстриола.

Определяя значимость выявленных изменений, следует остановиться на данных литературы, касающихся функции изучаемых гормонов в условиях нормы и патологии. Как известно, эстрадиол представляет собой наиболее активную фракцию эстрогенов, обеспечивая дифференцировку и развитие эпителия протоков молочной железы, а также усиливает митотическую активность эпителия, индуцирует формирование ацинуса, стимулирует васкуляризацию и увеличивает гидратацию соединительной ткани. Между тем эстриол представляет собой метаболит эстрадиола и эстрона, обладающий наименьшей биологической активностью [3, 5, 7].

Механизм активирующего влияния эстрогенов на молочную железу включает прямую стимуляцию клеточной пролиферации за счет воздействия на ДНК, напрямую за счет индукции синтеза факторов роста [8].

Прогестерон поддерживает циклическую пролиферацию молочных желез за счет стимулирования развития альвеол в нормальном менструальном цикле и в течение беременности. Прогестерон, являясь антогонистом эстрогенов, ограничевает их пролиферативный эффект [8, 9].

Естественно, возникает вопрос: какие органы и ткани у пациенток в постменопаузальном и климактерическом периодах могут быть источником интенсивного образования эстрогенов? В соответствии с данными литературы высокой эстрогенпродуцирую-щей способностью обладает жировая ткань. Тканевая конверсия фракций эстрогенов осуществляется при помощи фермента ароматазы, стимулируемой IL-6, TNFб, PgE2, в то же время малигнизированные клетки могут сами быть источником продукции эстрогенов [7].

Анализируя в целом результаты наших исследований характера и механизмов изменения гормонального баланса в динамике распространения неоплазии при узловой форме РМЖ, следует отметить тот факт, что инициирующие механизмы канцерогенеза при указанной патологии не связаны с нарушением функции гипоталамо-гипофизарной системы и, соответственно, с изменением центрогенных гормональных влияний на половые и молочные железы. Вместе с тем становится очевидным нарушение взаимодействия периферических желез и гипотала-мо-гипофизарной системы по принципу «обратной связи», когда перманентное нарастание эстрадиола в крови при РМЖ, прогрессирующее по мере распространения неоплазии, не подавляет продукции ФСГ.

Касаясь механизма повышения содержания в крови СТГ, усиливающегося по мере распространения неоплазии в различных возрастных группах, следует отметить, что продукцию СТГ в условиях нормы осуществляют не только соматотрофы аденогипофиза, но и специализированные элементы слизистой ЖКТ, а в условиях патологии — и малигнизированные клетки опухолей различной локализации. Последнее является одним из признаков молекулярно-клеточного атипизма опухолевых клеток.

Заключение. Ведущая роль в патогенезе РМЖ в различных возрастных группах больных (активного репродуктивного, климактерического и постменопаузального периодов) принадлежит развитию гормонального дисбаланса, при этом нарушается принцип «плюс-минус» взаимодействия между центральными гормональными влияниями, обеспечиваемыми за счет ФСГ, ЛГ, и уровнем содержания в крови эстрогенов и прогестерона, когда изменение их концентрации в крови не влияет на интенсивность продукции указанных тропных гормонов. В то же время развитие начальных стадий канцерогенеза и опухолевой прогрессии закономерно сочетается с нарастанием уровня эстрадиола в крови, снижением содержания прогестерона и эстриола, обнаруживающих параллелизм со стадией опухолевого процесса. В данном исследовании впервые выявлен факт увеличения содержания в крови больных РМЖ СТГ, прогрессирующего по мере метастазирования опухолевых клеток.