Объем лимфодиссекции при раке желудка: общепринятый стандарт или предмет для дискуссий (обзор литературы)

ЛД получила «второе дыхание», а в Японии была возведена в ранг общенационального стандарта.

Сравнение лимфодиссекции D1 и D2 в клинических исследованиях

Несмотря на достаточно агрессивную позицию японских хирургов в отношении необходимости выполнения расширенной ЛД при РЖ, она не подтверждена данными ни одного РКИ, проведенного в этой стране. Расширенная ЛД в Японии возведена в ранг национального стандарта, целесообразность ее выполнения не вызывает сомнений у японских специалистов, а исследования подобного рода считаются неэтичными.

Голландское РКИ проводилось в 80 госпиталях в период с 1989 по 1993 г. [3]. В него были включены 996 пациентов. 711 больных оперированы радикально, 285 пациентам выполнены паллиативные вмешательства. Хирурги, участвовавшие в исследовании, инструктировались в операционной опытным японским хирургом, а их дальнейшая работа контролировалась хирургами-экспертами. В группе пациентов, подвергшихся ЛД D2, отмечена бóльшая послеоперационная летальность по сравнению с группой больных, у которых ЛД была ограничена D1 – 10 % против 4 % (p<0,001). Послеоперационные осложнения

Таблица 1

Данные крупных рандомизированных клинических исследований, посвященных сравнению ЛД D1 и ЛД D2/D3 при РЖ

Исследование Объем лимфодиссекции Кол-во больных Послеоперационные осложнения, % Послеоперационная летальность, % 5-летняя выживаемость, % Голландское исследование (DGCG) D1 380 25 4 45 D2 331 43 10 47 Британское исследование (UK MRC) D1 200 28 6,5 35 D2 200 46 13 33 Итальянское исследование (IGCSG) D1 76 10,5 0 Нет данных D2 86 16,3 1,3 Тайваньское исследование D1 110 7,3 0 53,6 D3 111 17,1 0 59,5 также развивались статистически значимо чаще в группе ЛД D2 – 43 % против 25 % при D1 (p<0,001), что обусловило и значительную пролонгацию периода стационарного лечения. Общая 5-летняя выживаемость, как интегральный показатель эффективности лечения, не имела статистически значимых отличий при ЛД D1 и D2 и составила 45 % и 47 % соответственно. Вероятность рецидива заболевания в группах ЛД D1 и D2 была одинаковой – 70 % и 65 % соответственно (p=0,43). 11-летняя выживаемость при проспективном анализе составила 30 % для группы ЛД D1 и 35 % для группы ЛД D2 (p=0,53). Интересен тот факт, что даже если из статистического анализа исключить всю госпитальную летальность в обеих группах, которая прямо пропорциональна расширению объема ЛД, то и в этом случае различия в выживаемости в двух анализируемых группах окажутся статистически не значимыми – 32 % для ЛД D1 и 39 % для ЛД D2 (p=0,10). Статистически значимое улучшение показателей выживаемости отмечено только в группе больных со стадией pN2 согласно VI редакции классификации UICC/TNM, однако вряд ли эти сведения могут оказаться полезными, поскольку ни до, ни во время операции хирург не может обладать достоверной информацией о количестве пораженных ЛУ. При анализе приведенных выше данных обращают на себя внимание крайне высокие показатели послеоперационных осложнений и летальности в группе больных, перенесших ЛД

D2. По мнению наблюдателей, такая высокая летальность была вызвана невысокой техникой выполнения операций и отсутствием достаточного хирургического навыка. Кроме того, сообщалось о большом количестве отклонений от протокола исследования [4].

Британское РКИ . Это исследование было начато в 1986 г. под эгидой UK MRC. Из 737 скри-нированных больных рандомизировать удалось 400, 337 пациентов были исключены вследствие распространенности процесса. 200 пациентов были рандомизированы в группу ЛД D1, столько же – в группу ЛД D2 [7, 8]. Обучение технике ЛД проводилось с применением специальной литературы и видеокурса. Показатели послеоперационной летальности и послеоперационных осложнений оказались значимо бóльшими в группе ЛД D2 – 13 % против 6,5 % (р=0,04) и 46 % против 28 % (р<0,001) соответственно. Среди наиболее частых осложнений: несостоятельность швов анастомоза – 26 % при ЛД D2 и 11 % при ЛД D1 (p<0,015), кардиогенные и респираторные осложнения. Примечательно, что в этом исследовании имело место большое число комбинированных вмешательств. Так, например, спленэктомия с корпорокаудальной резекцией поджелудочной железы была выполнена у 4 % больных в группе ЛД D1 и более чем у половины больных в группе ЛД D2, что было связано с неправильным пониманием объема ЛД D2. Вероятно, это обстоятельство во многом и определило столь высокий показатель (13 %)

госпитальной летальности в группе больных с ЛД D2. Различий в 5-летней выживаемости (33 % при ЛД D1 против 35 % при ЛД D2) также получено не было.

Исследование в ЮАР . В период с 1982 по

1986 г. в ЮАР было проведено РКИ, включившее 43 пациента, рандомизированных в группы ЛД D1 и ЛД D2 [12]. ЛД D2 сопровождалась большей длительностью оперативного вмешательства, большей кровопотерей, бóльшим количеством релапаротомий. По истечении 3 лет наблюдения статистически значимых различий в выживаемости больных выявлено не было.

ЛД D2. Госпитальная летальность в группе ЛД D1 составила 3,0 %, в группе ЛД D2 – 2,2 % (p=0,772). Относительно низкие показатели послеоперационных осложнений и летальности можно объяснить ограниченным количеством центров, участвовавших в исследовании (9 по сравнению с 80 в голландском исследовании), четко очерченным кругом хирургов, принимавших участие в исследовании (9 пар хирургов по сравнению с 85 хирургами на местах и 8 наблюдателями в Голландии и 32 хирургами в Великобритании), и средним количеством операций на одно учреждение в год – 7; 1,5 и 1 соответственно [3, 7, 8, 11, 15]. К сожалению, результаты общей выживаемости, полученные в ходе итальянского исследования, до сих пор остаются неопубликованными.

Сравнение D2 и D2+ лимфодиссекции

С начала 80-х гг. XX века во многих специализированных центрах Японии стала применяться сверхрасширенная лимфаденэктомия, идея которой заключалась в удалении парааор-тальных ЛУ, частота микрометастазов в которые при РЖ колеблется в пределах от 6 до 33 % [2, 16, 23, 24, 36]. Сравнение эффективности ЛД в объеме D2 с ЛД, включающей удаление параа-ортальных ЛУ, проводилось в ходе нескольких исследований (табл. 2). В исследовании, проведенном в период с 1995 по 2001 г. Японской онкологической группой, из 523 пациентов с курабельным РЖ 263 были рандомизированы в группу ЛД D2, 260 – в группу ЛД D2+ парааор-тальная лимфодиссекция [21, 33, 34, 41, 42]. В группе ЛД D2+ отмечены бóльшие продолжительность операции и кровопотеря. Частота послеоперационных осложнений оказалась также выше в группе ЛД D2+ – 28,1 % против 20,9 %, однако эти различия оказались статистически не значимыми (р=0,067). Не было отличий и в показателях послеоперационной летальности, умерли по 2 пациента в каждой группе (p=0,99). При этом общая 5-летняя выживаемость при ЛД D2 составила 69,2 %, при ЛД D2+ – 70,3 %.

Анализируя остальные рандомизированные и нерандомизированные исследования, можно сделать вывод об относительной безопасности ЛД D2+, поскольку последняя не сопровождалась более высокой частотой осложнений и послеоперационной летальности. Однако на основании результатов собственного рандомизированного исследования [34], учитывая отсутствие статистически значимых различий в показателях 5-летней выживаемости, сверхрасширенная ЛД при РЖ была исключена из стандартов по лечению РЖ в Японии с 2010 г. [32].

Обсуждение

Вопрос выбора оптимального объема ЛД при РЖ остается дискутабельным. Крупные многоцентровые рандомизированные исследования, проведенные на Западе, не показали преимуществ расширенной ЛД, в то время как на Востоке, и в первую очередь в Японии, данный объем вмешательства выполняется рутинно во всех случаях курабельного нераннего РЖ как в специализированных центрах, так и в общехирургических стационарах. Этот факт обусловлен несколькими связанными друг с другом причинами. Во-первых, заболеваемость РЖ в Японии значительно выше заболеваемости в западных странах, где в течение последних нескольких десятилетий отмечается устойчивая тенденция к ее снижению и, следовательно, меньшая концентрация профильных пациентов даже в специализированных онкологических клиниках [39]. Во-вторых, менее отработанная техника ЛД на Западе, несомненно, увеличивает длительность операции, а также риск интра- и послеоперационных осложнений, значимое снижение которых наступает только после выполне-

Клинические исследования, посвященные сравнительному анализу ЛД D2 и ЛД D2+

Таблица 2

Авторы	Тип исследования	Кол-во больных		Методика исследования	Что подвергалось анализу?
		D2	D2+
Jiang B.J. et al., 2000	РКИ	32	21	Одноцентровое, параллельные группы	Послеоперационные осложнения и летальность, длительность операции
Sano T. et al., 2004; Kodera Y. et al., 2005; Sasako M et al., 2008	РКИ	263	260	Мультицентровое, параллельные группы	Послеоперационные осложнения и летальность, длительность операции, интраоперационная кровопотеря, пятилетняя выживаемость
Yonemura Y. et al., 2006 и 2008	РКИ	135	134	Мультицентровое, параллельные группы	Послеоперационные осложнения и летальность, длительность операции, интраоперационная кровопотеря, пятилетняя выживаемость
Kulig J. et al., 2007	РКИ	141	134	Мультицентровое, параллельные группы	Послеоперационные осложнения и летальность, длительность операции, интраоперационная кровопотеря
Maeta M. et al., 1999	неРКИ	35	35	Одноцентровое, параллельные группы, без рандомизации	Послеоперационные осложнения и летальность, длительность операции, интраоперационная кровопотеря
Bostanci E.B. et al., 2004	неРКИ	100	34	Одноцентровое, параллельные группы, проспективное исследование без рандомизации	Послеоперационные осложнения и летальность, длительность операции
Kunisaki C. et al., 2006	неРКИ	430	150	Мультицентровое, параллельные группы, проспективное исследование без рандомизации	Послеоперационные осложнения и летальность, длительность операции, интраоперационная кровопотеря, пятилетняя выживаемость
Hu J.K. et al., 2009	неРКИ	55	62	Одноцентровое, параллельные группы, ретроспективный анализ	Послеоперационные осложнения и летальность, длительность операции, пятилетняя выживаемость

С другой стороны, РКИ, о которых говорилось выше, нельзя признать идеальными, а их результаты – абсолютно доказанными. В двух наиболее крупных европейских РКИ опыт хирургов, участвующих в исследовании, был минимальным. Отклонения от протокола в сторону выполнения меньшей по объему ЛД в голландском исследовании встретились в 84 % случаев (!), при этом серьезные отклонения в группе ЛД D2 были зарегистрированы в 33 % случаев, тогда как при ЛД D1 – в 9 % [4]. Кроме того, превышение объема вмешательства отмечено при ЛД D1 – в 48 % и при ЛД D2 – в 52 %. Эти факты в конечном итоге повлияли на точность диагностики стадии заболевания по TNM (феномен «миграции стадии») и сделали анализируемые группы больных мало сопоставимыми.

На значении феномена «миграции стадии» следует остановиться более детально. Удаление бóльшего количества ЛУ при расширенной ЛД позволяет эффективнее выявлять метастазы в регионарных ЛУ, поскольку достоверного способа диагностики их на дооперационном этапе в настоящее время не существует. Иными словами, существуют пациенты, у которых имеется поражение ЛУ и которые были бы отнесены в группу pN0 после традиционной (ограниченной) ЛД, в то время как при ЛД D2 указанные метастазы должны быть удалены и выявлены при патоморфологическом исследовании, что определяет изменение категории «N» на pN+. По данным A. Bunt et al. [4], 30 % пациентов, которые после ЛД D1 рассматривались как пациенты со стадией N1, в действительности имели стадию N2, то есть после расширенной ЛД происходит «миграция стадии», известная также как «феномен Will Rogers» [13], поскольку у пациентов, которые перенесли ограниченную ЛД, в действительности может быть существенно большее распространение заболевания с худшим прогнозом, чем у пациентов с такой же стадией, но установленной после расширенной ЛД. По разным оценкам, только указанный феномен дает увеличение показателей пятилетней выживаемости на 15 % при III стадии после ЛД D2 по сравнению с ЛД D1.

Таким образом, ЛД D2 связана с большей частотой интра- и послеоперационных осложнений, а также более высокой послеоперационной летальностью, чем ЛД D1. При этом показатели пятилетней выживаемости у больных, перенесших ЛД D1 или ЛД D2, не имеют статистически значимых отличий. Следует согласиться с мнением тех авторов, которые считают, что частота послеоперационных осложнений и послеоперационная летальность после ЛД D2 при условии овладения соответствующей хирургической техникой окажутся сопоставимыми с таковыми после ЛД D1, что, в свою очередь, возможно, отразится и на показателях общей пятилетней выживаемости.

Остается открытым вопрос о необходимости проведения РКИ с минимальным количеством отклонений от протокола для получения ответа на ставший уже риторическим вопрос о целесообразности увеличения объема оперативного вмешательства, либо внимание следует сконцентрировать на комбинированном лечении с применением неоадъювантной и адъювантной химио- и лучевой терапии. Интеграция же японской классификации РЖ с международной, произошедшая в 2010 г., позволяет надеяться на систематизацию обширного японского опыта хирургического лечения РЖ и получение более объективного ответа на вопросы, поставленные в данном обзоре.