Облучение лимфатических коллекторов при немелкоклеточном раке легкого: широкое, избирательное или никакого?

Рак легкого в онкологической заболеваемости населения занимает второе или третье место в зависимости от региона и пола пациента и первое место в смертности от онкологических заболеваний. При этом на немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) приходится более 80% от всех типов рака легкого. На протяжении десятилетий совершенствуются методы лечения данной патологии. И, если в лекарственном лечении основным направлением является создание новых препаратов, которые уже используются с учетом молекулярно-генетических особенностей опухоли, то в области лучевой терапии главным направлением является создание новых технологий подведения лечебного пучка к пораженным тканям при минимальном воздействии на непораженные. Учитывая относительную радиорезистентность опухолевой ткани немелкоклеточного рака легкого, необходимо подведение достаточно высоких доз облучения для получения лечебного эффекта, но вместе с тем высокие дозы облучения и специфика локализации процесса требуют предельной четкости в понимании вы- бора объема лучевого воздействия. Это важно, т. к. высокая лучевая токсичность в отношении таких критических структур, как миокард и неповрежденная паренхима легких, может быть причиной худшего прогноза у пациентов, которым выполнена лучевая терапия в объеме, большем, чем достаточно в сравнении с пациентами, которым выполнено облучение только областей с высоким риском прогрессии или рецидива злокачественного процесса. Таким образом, основная цель при определении объема лучевой терапии при НМКРЛ – не только выяснить, что облучать, а также что можно и лучше не облучать. Современные руководства, такие как NCCN и ESMO, которым следуют большинство онкологов, однозначно исключают применение лучевой терапии на ранних стадиях резектабельного рака легкого при N0 и N1 – стадии поражении лимфокол-лекторов при радикально выполненной операции. Обоснованием этому решению послужили ПОРТ-метаанализы 1998 и 2005 гг., которые показали, что применение послеоперационной лучевой терапии при ранних стадиях

НМКРЛ ухудшает общую выживаемость пациентов [1, 2]. Однако последующая количественная оценка метаанализа ПОРТ показала неполноценность методов в примененном метаанализе и результатом исследования оказалось то, что выводы метаанализа не имеют отношения к современным пациентам [3]. При локально распространенных стадиях речь идет о сочетании хирургии, химиотерапии и лучевой терапии. При этом наибольшую сложность представляет вопрос о воздействии не на первичный очаг, а на регионарные лимфоузлы. Где находится та граница, на которой следует остановиться при выборе уровня облучаемых лимфоузлов? В этом вопросе мы и попробуем разобраться. Во-первых определимся, что лучевая терапия может выполняться как в послеоперационном периоде – послеоперационная радиотерапия (ПОРТ), так и с паллиативной целью. Во-вторых, остановим наше внимание только на объеме воздействия на лимфоколлекторы в зависимости от степени распространенности процесса. Для начала определимся, в каких ситуациях мы вовсе не будем применять лучевую терапию в послеоперационном периоде. На этот вопрос есть ответ в рандомизированном исследовании ANITA 2008 г., показавшем, что ПОРТ целесообразна только при III N2 – стадии и в сочетании с химиотерапией [4]. При пересмотре базы данных национального канцер-регистра США и оценки почти 113 тыс. пациентов с НМКРЛ I–III ст., которым выполнено хирургическое лечение с резекцией R1–R2, выявлено, что послеоперационная ХЛТ дает лучшие результаты при III стадии [5]. С целью оценки лучевой токсичности ПОРТ на сердце был выполнен мультивариантный анализ, который показал, что использование ПОРТ было связано с увеличением смертности от болезней сердца. При этом ассоциация была подтверждена в когорте, которая диагностировалась с 1983 по 1988 год, но не для когорты, которая диагностировалась с 1989 по 1993 год. Авторы анализа отмечают, что это может быть связано с улучшением лечебного планирования и качеством подведения излучения к органам грудной клетки [6]. Метаанализ ПОРТ 2013 показал эффективность ПОРТ при III N2 стадии, причем результаты были существенно лучше при выполнении облучения на линейных ускорителях [7]. Таким образом, выполнение облучения лимфоколлектора при N2-стадии целесообразно, независимо от объема хирургического лечения, и предпочтительно его выполнение на линейных ускорителях как минимум с 3D-планированием. Теперь, собственно, об объеме облучения лимфоколлекторов, что, в общем, и является главным вопросом. Стандартно многие годы в плане послеоперационной лучевой терапии было облучение всего средостения, надключичной области со стороны поражения и культи бронха со стороны поражения, независимо от их пораженности процессом [8]. В исследовании, выполненном в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, были оценены пациенты с НМКРЛ, которым кроме первичного очага выполнено избирательное облучение только пораженных лимфоузлов. Двухлетний контроль над опухолевым ростом в лимфоузлах составил 85–91% [9]. Данное исследование позволяет авторам рекомендовать ограничиваться облучением только пораженных лимфоузлов. Какие же лимфоузлы считать пораженными для определения воздействия на них? Безусловно те, в которых процесс верифицирован цитологическим или гистологическим исследованием. Кроме того, рентгенологическим признаком поражения лимфоузла считается увеличение его линейных размеров до 15 мм и более. Однако процесс может быть уже и в лимфоузлах нормальных размеров, а в отдельных увеличенных лимфоузлах может не оказаться опухолевых клеток. Наиболее ценным методом выявления опухолевой инвазии в лимфоузлы можно считать ПЭТ-КТ с 18-ФДГ. Многоцентровое исследование из Нидерландов, авторы которого выполняли облучение лимфоколлек-тора только с выявленным по данным ПЭТ-КТ поражением, зарегистрировали всего 3% рецидива в лимфоузлах и низкую частоту лучевого эзофагита (12%) по сравнению с таковыми при использовании только КТ-данных, когда частота рецидивов в лимфоузлах достигала 11% [10]. Итак, на основании приведенных исследований можно сказать, что в область облучения должны войти лимфоколлекторы с пораженными лимфоузлами. При этом речь будет идти о заболевании стадии N2. В ответе на вопрос, какой уровень лимфоузлов будет соответствовать локализации в той или иной доле легкого первичного очага, нам поможет атлас лимфоузлов для определения объема CTV (clinical target volume, клинический объем облучения) [11], основанный на классификации лимфатических узлов при ста-дировании рака легкого Mountain и Dresler 12]. Насколько поле облучения будет большим или ограниченным, будет зависеть от объема поражения и отчасти от гистологического подтипа НМКРЛ. Так, микроскопическое распространение аденокарциномы составляет 2,69 мм и плоскоклеточного рака – 1,48 мм [13]. Соответственно, увеличение края от GTV (gross tumor volume, основной объем опухоли) до CTV рекомендуется прибавлением 8 мм для аденокарциномы и 6 мм для плоскоклеточного рака, что обеспечит покрытие 95% объема с учетом микроскопического распространения [14]. Для обеспечения 95% покрытия пораженных лимфоузлов при КТ планировании на изначальный контур лимфоузлов необходимо сделать прибавку к краю 5 мм [15]. При КТ-планировании лечения визуализация опухоли будет зависеть от выбранного «окна просмотра». Так, для лучшей визуализации и стандартизации процесса рекомендуется использовать следующие установки: W=1600, L=–600 для легочной паренхимы и W=400, L=20 для средостения [16]. А теперь можно вернуться к рекомендациям ICRU-50 и ICRU-60 международной комиссии по радиационным единицам и измерениям. Для облегчения создания 3D-планирования было предложено определить объемы мишеней, подлежащих лучевому воздйствию: 1) GTV – основной объем опухоли, который состоит из макроскопической опухоли, визуализируемой в т. ч. доступными средствами получения медицинских изображений; 2) CTV – клинический объем мишени, – представляющий GTV с расширением с учетом субклинического распространения опухоли; 3) PTV – планируемый объем мишени, который представляет собой расширение CTV с учетом внутреннего движения мишени, неточностей укладки и других неопределенностей. Это окончательный объем облучения. PTV – это геометрическая структура, отвечающая за то, что 95% уровень ее изодозы должен привести к адекватному распределению дозы в CTV; 4) ITV – внутренний объем мишени (концепция, введенная в ICRU-62, чтобы включить движение опухоли как отдельную сущность в определении мишени) [17, 18]. Соответственно этим рекомендациям и строится план лучевой терапии; и то, что мы получили в финале анализа литературы, соответствует рекомендациям ICRU, с которых, возможно следовало начать.

Выводы

• 1.    Послеоперационная лучевая терапия необходима только при N2-стадии процесса либо при неполной резекции (R1/R2).

• 2.    Применение лучевой терапии при ранних стадиях ухудшает прогноз.

• 3.    С целью уточнения опухолевой инвазии в лимфоузлах и оценки распространенности целесообразно использовать все доступные методы диагностики: биопсия лимфоузлов, ПЭТ-КТ.

• 4.    В область облучения должны быть включены только пораженные лимфоузлы с учетом уровня поражения.

• 5.    Надключичные лимфоузлы также подлежат облучению при их поражении.

• 6.    Лучевая терапия должна сочетаться с химиотерапией.

• 7.    Дополнительная прибавка от GTV до CTV на область первичного очага составляет 8 мм при аденокарциноме и 6 мм при плоскоклеточном раке, на область пораженных лимфоузлов – 5 мм.

• 8.    При создании PTV необходимо учитывать смещае-мость облучаемых объемов вследствие дыхания.

• 9.    Выполнять лучевую терапию органов грудной клетки с меньшими рисками лучевых осложнений и более высокой эффективностью важно с применением современной техники (линейные ускорители) и адекватных систем планирования (минимум 3D).

• 10.    Финальный план лучевого лечения должен соответствовать рекомендациям ICRU, если нет противоречий.