Общие подходы к нарушениям в системе гемостаза у больных панкреонекрозом

• ¹Летальность при панкреонекрозе (ПН), несмотря на достигнутые успехи в интенсивной терапии и методах хирургического лечения, остается на стабильно высоком уровне. По данным различных авторов, летальность колеблется от 3,9 до 21 %, достигая при инфицированном ПН 85%, а при молниеносном течении заболевания 100%. Послеоперационная летальность варьирует в пределах 10-75% в зависимости от клинико-морфологической формы заболевания и характера хирургического вмешательства [1–3]. Социальная значимость проблемы обусловлена тем, что в 70% случаев пациенты с ПН — лица трудоспособного возраста [4, 5].

Важнейшая роль расстройств гемостаза в течении ПН определяется не только высокой частотой, разнообразием и потенциально высоким риском тромбогеморрагических осложнений, но и тем, что эти процессы являются существенным звеном в патогенезе заболевания. Часто нарушения в системе гемостаза могут играть решающую роль в развитии осложнений и исходе болезни [6–9].

Одними из ведущих факторов в возникновении изменений в системе гемостаза при ПН являются выраженная ферментемия и поступление в кровь тканевого тромбопластина из тканей поджелудочной железы (ПЖ) [10–13].

Адрес: 410054, г. Саратов, ул. Новоузенская, 166/168а, кв. 18.

Тел. +79198216693.

Уклонение в кровь активных ферментов ПЖ относится к первичным факторам агрессии. Выброс большого количества вторичных факторов — брадикинина, серотонина и гистамина — происходит в результате активации калликреин-кининовой системы в ПЖ и в системном кровотоке. Многие авторы отводят ведущую роль в формировании гемореологических нарушений именно калликреин-кининовой системе [10, 11, 14, 15].

В то же время при ПН происходит выброс большого количества тканевого тромбопластина, источником которого становятся ишемизированные и некротизированные ткани ПЖ. Согласно современной модели гемостаза, именно тканевому тромбопластину принадлежит основная роль в активации плазменного звена гемостаза, а контактные факторы свертывания, такие, как высокомолекулярный кининоген и прекалликреин, существенной роли в процессе гемостаза не играют [14, 16, 17].

На формирование системных реакций со стороны гемостаза оказывает влияние и системная воспалительная реакция с сопутствующей эндотелиальной дисфункцией [18–20]. Активация системы коагуляции и последующее образование тромбина при системной воспалительной реакции зависят от интерлейкин-6-индуцированной экспрессии тканевого фактора на активированных мононуклеарах и клетках эндотелия и недостаточно нейтрализуются ингибитором тканевого фактора. Одновременно эндотелиальные антикоагулянтные механизмы, в частности, системы протеина С и антитромбина III блокируются воспалительными цитокинами, возникает дисбаланс между сериновыми протеазами и их ингибиторами, при этом активность гемокоагуляции значительно превышает возможность антитромботи-ческих механизмов контроля над свертываемостью [12, 14, 19, 21, 22].

Существенную роль в формировании нарушений со стороны гемостаза играют нарушения микроциркуляции в ПЖ. Они возникают в результате глубоких нарушений биохимических процессов, вследствие некроза панкреоцитов [17, 23, 24]. В формировании микроциркуляторных нарушений принимают участие все компоненты системы гемостаза [12, 14, 25]. Изначально эти реакции носят защитно-приспособительный характер, служат ограничению патологического процесса и защите организма от продуктов тканевого распада путем блокирования сосудистого русла фибрином [12, 25]. Кроме того, гемостатические пробки выступают в качестве матрицы для регенерации тканей, а тромбин может рассматриваться как фактор роста и может стимулировать ангиогенез и ремоделирование сосудов [26].

С другой стороны, блок микроциркуляции препятствует проникновению лекарственных препаратов, резорбции катаболитов, вызывает ишемию ткани. Большинство исследователей признают микроцир-куляторные нарушения в ПЖ одним из важнейших факторов прогрессирующего течения ПН [10, 11, 12, 17, 18, 24, 27]. Однако вопрос о том, являются ли нарушения микроциркуляции инициирующим фактором в патогенезе ПН или следствием прогрессирования заболевания, остается спорным [28, 29].

Степень системных нарушений гемостаза при ПН варьирует от субклинической активации коагуляции, которая может быть выявлена только с помощью чувствительных маркеров активации факторов свертывания, до молниеносного тромбогеморрагического синдрома (ТГС), характеризующегося множественными системными микрососудистыми тромбозами и профузными кровотечениями из различных участков [19, 30, 31]. Мы применяем именно термин «ТГС», считая такую формулировку наиболее клинически обоснованной и ориентирующей врача на стадийность процесса [32]. Частота ТГС при ПН, по данным различных исследователей, колеблется от 47 до 100% [10, 18, 31, 33].

ТГС усугубляет расстройства микроциркуляции в ПЖ и отдаленных органах и является одним из ведущих факторов развития синдрома мультиорганной дисфункции (СМОД). Центральным механизмом защиты от СМОД, развившегося на фоне рассеянного внутрисосудистого свертывания, является система фибринолиза [34]. С другой стороны, усиленный фибринолиз и присутствие продуктов деградации фибриногена приводят к жизнеугрожающей кровоточивости [21, 14].

Однако, несмотря на очевидную значимость фибринолиза в развитии ПН, это звено гемостаза остается малоизученным. При ПН, помимо ответной реакции на появление тромбина в кровотоке, существуют и иные предпосылки для изменения фибринолитического потенциала. С одной стороны, есть условия для активации фибринолиза по внутреннему пути в виде активизации фактора XII (фактора Хагемана) в зоне контакта крови с поврежденным эндотелием. К тому же, в условиях эндотоксемии значительно активизируется синтез эндотелием тканевого активатора плазминогена, приводя к сверхактивации фибрино- лиза, реализующегося по внешнему пути [6, 14]. С другой стороны, медиаторы воспаления (интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли) резко увеличивают активность ингибитора активатора плазминогена, тем самым подавляя фибринолитический потенциал крови [14, 25].

Соотношение коагуляции и фибринолиза при ПН во многом зависит от сложных взаимодействий активаторов и ингибиторов в процессе свертывания и фибринолиза, а также от реакций взаимодействующих с ними других протеолитических механизмов [12, 32]. На практике эти сложные взаимодействия выливаются в преобладание того или иного процесса на различных этапах развития ПН, и какое из них будет превалирующим — труднопредсказуемо [21, 32]. Об этом свидетельствует противоречивая статистика нарушений гемостаза при ПН: одни авторы обнаруживают гиперкоагуляцию [31, 35–37], в то время как другие гипокоагуляцию [38, 39, 40]. Так же противоречивы данные и о фибринолизе при ПН: одни исследователи сообщают о его активации [35, 38, 39], другие — об угнетении [31, 37].

Такое разнообразие изменений со стороны системы гемостаза обусловлено сочетанием нескольких факторов. Наиболее существенными являются: клинико-морфологическая форма и стадия ПН, инфузионно-трансфузионная терапия, применение ингибиторов протеолиза, проводимое оперативное вмешательство [10, 11].

Для эффективного воздействия на систему гемостаза представляется важным учет клинико-морфологической формы заболевания и его стадии. Однако изменения в системе гемостаза при различных формах ПН в литературе описаны скудно.

При геморрагическом ПН исследователями выявлены противоречивые данные относительно нарушений в системе гемостаза. Одними авторами выявлялась активация как коагуляционного звена системы гемостаза, так и фибринолитического. При этом активация фибринолитического звена превалировала над активацией коагуляционного [10, 35]. Другие источники сообщают о гипокоагуляции в сочетании с усилением активности фибринолиза [39]. Имеются данные и о прямо противоположных изменениях: гиперкоагуляции с угнетением фибринолиза [37].

Большинство авторов отмечают наличие ТГС у 100% больных с геморрагическим и смешанным ПН независимо от масштабов деструкции [31, 35]. Другие демонстрируют взаимосвязь между объемом некроза и степенью расстройства гемокоагуляции и обнаруживают ТГС не более чем у 67% больных геморрагическим ПН [18, 39]. Об изменениях в системе гемостаза при жировом ПН в доступной литературе практически не встречается данных. Имеющиеся сведения сводятся лишь к констатации наличия системных нарушений гемостаза. Большинство авторов отмечали превалирование коагуляционного звена гемостаза и угнетение фибринолиза [11, 35].

Сравнения нарушений в системе гемостаза при жировом и геморрагическом ПН ни в одной из доступных работ не проводилось. Также в литературе практически не встречается описание динамики изменений гемостаза на различных стадиях заболевания. Как правило, внимание исследователей сосредотачивается на какой-либо одной стадии. Чаще предметом изучения становится состояние гемостаза при уже возникших гнойных осложнениях [35, 33]. Меньшее количество работ посвящено ферментативной стадии ПН [31].

Исследование литературных источников показало, что именно в первую (ферментативную) фазу заболевания наблюдаются наиболее выраженные изменения со стороны гемостаза [10, 18, 31, 40].

Многими исследователями, изучавшими состояние гемостаза у больных ПН, на первой стадии заболевания отмечалась гиперкоагуляционная стадия ТГС [10, 38, 41].

Однако в литературе имеются сведения и об активации фибринолиза с его последующим истощением уже в первые сутки заболевания. Авторы приписывают подобные нарушения со стороны гемостаза молниеносному течению ПН с высокой трипсинеми-ей, когда быстро развивается гипокоагуляционная фаза ТГС [10, 33, 38–40].

В то же время большинство авторов рекомендуют в первые сутки и даже часы заболевания применение ингибиторов протеолиза. Считается, что только тогда антипротеазы могут проявить свой эффект на активные панкреатические ферменты, уклонившиеся в кровь [10, 11, 42].

Ингибиторы протеолиза оказывают существенное влияние на систему гемостаза, угнетая фибринолиз [12, 14]. Однако анализ литературных источников показал, что, к сожалению, далеко не всегда при назначении ингибиторов протеолиза при ПН учитывается состояние гемостаза.

Следует отметить, что в официальной инструкции препаратов данной группы в числе противопоказаний указан ТГС (за исключением фазы гипокоагуляции), так как ингибирование фибринолиза в случае гиперкоагуляции способствует распространению микрососудистых тромбозов, что приводит к нарастанию СМОД [ 34]. В случае развития коагулопатии потребления назначение ингибиторов протеолиза считается патогенетически обоснованным [12, 14, 21, 38, 43].

Нет четких указаний, при каких формах применение ингибиторов протеолиза обоснованно, при каких — нет. Одни авторы считают, что применять препараты данной группы необходимо даже при легкой форме панкреатита с целью предотвращения прогрессирования заболевания [42]. Также есть рекомендации о применении ингибиторов протеолиза с целью профилактики панкреатита после инструментальных исследований в панкреатодуоденальной области [44]. Существует точка зрения, что применять антипротеазные препараты следует только в случае высокой ферментемии, при тяжелом течении заболевания [45, 46]. Некоторые авторы считают обоснованным применение ингибиторов протеолиза только при геморрагическом ПН [38].

Нет ясности в отношении режима дозирования ингибиторов протеолиза. Более того, разброс дозы в литературных источниках настолько огромен, что ставит врача в тупик. В официальной инструкции к препарату «Контрикал» указана начальная доза 200000–300000 АТрЕ. У некоторых авторов встречается дозировка 20000 АТрЕ, что в десять раз меньше дозы, рекомендуемой в инструкции [38]. В литературе встречаются сообщения о применении разовой дозы даже в 600000 АТрЕ [28], в то время как другие авторы такое количество препарата рекомендуют на весь курс лечения [40].

Дозы для последующих введений также имеют широкий разброс: от 20000 до 300000 у разных авторов [11, 43]. Соответственно суточная доза колеблется в еще больших пределах.

Большинство авторов указывают, что доза препарата и продолжительность лечения должна подбираться индивидуально [11, 38, 43, 46]. Однако в доступной литературе отсутствуют четкие указания, какие именно показатели должны быть определяющими при выборе дозы ингибиторов протеолиза.

При рассмотрении проблемы гемостаза у больных ПН нельзя забывать также о проводимой инфузионно-трансфузионной терапии. Ее влияние на гемостаз зависит от степени гемодилюции, которая приводит к снижению числа форменных элементов крови и концентрации белков системы гемостаза [6].

Помимо гемодилюции, на параметры гемостаза оказывает влияние состав вводимых инфузионно-трансфузионных сред. Компоненты растворов непосредственно взаимодействуют с мембранами форменных элементов крови, клетками эндотелия сосудов и факторами свертывания [6].

Нельзя оставить в стороне влияние проводимых оперативных вмешательств. Общей задачей при выполнении операции при ПН является хирургическая детоксикация путем адекватного дренирования очагов воспаления и деструкции, удаления агрессивного экссудата; дренирования наиболее вероятных путей распространения деструктивного процесса. Также операция служит созданию благоприятных условий для профилактики инфекции в очагах некроза [10, 11].

Операция служит уменьшению объема пораженной ткани как источника тканевого тромбопластина и эндогенной интоксикации. Однако не всегда санация патологического очага приводит к снижению эндогенной интоксикации в раннем послеоперационном периоде. Помимо этого, операция наносит дополнительную травму с последующим аутолизом тканей и является стрессом для организма [4, 10, 47]. Операционный стресс — это полифункциональные изменения, которые возникают в организме больного в ответ на действие агрессивных факторов оперативного вмешательства [2, 46]. Установлено, что во время оперативного вмешательства повышаются уровни кортизола, катехоламинов, кортикотропина, что является важным фактором активации гемостаза. Вызванный катехоламинами спазм артериол приводит к повышению сосудистого сопротивления, нарушению микроциркуляции и в дальнейшем к расстройству реологических свойств крови [2].

Существенное значение в изменениях гемостаза имеют сроки и объем оперативного вмешательства, которые в свою очередь зависят от локализации процесса, его распространенности и фазы. При ПН операции условно подразделяют на ранние (в фазе формирования некроза), операции в фазе расплавления и секвестрации и поздние, при формировании гнойных и постнекротических осложнений [10, 11, 46]. Следует подчеркнуть, что выполнение ранних операций обусловлено прогрессированием заболевания и неэффективностью консервативной терапии. В таком случае воздействие операционного стресса и травматизация тканей приходятся на разгар патоби-охимических процессов в ПЖ и, соответственно, еще более усугубляют нарушения гемостаза [10, 47].

Имеет немалое значение и вид оперативного вмешательства, известен тромбогенный эффект эндоскопических вмешательств, в то время как действие обширного хирургического доступа вызывает активацию фибринолитического звена гемостаза [48].

Следует отметить также влияние компонентов общей и регионарной анестезии на реологические свойства крови. Имеются данные, что спинальная и эпидуральная анестезия значимо уменьшают выраженность изменений в системе гемостаза [18, 37]. Также есть мнение о положительном влиянии продленной эпидуральной анестезии, как метода консервативного лечения и аналгезии при ПН [5, 18, 37].

Операции, проводимые по поводу ПН, отличаются большим риском жизнеугрожающих аррозивных кровотечений, еще более дестабилизирующих систему гемостаза [38].

Возникновение изменений в системе гемостаза при ПН зависит от многих факторов, в числе которых уклонение в кровь активных панкреатических ферментов, выброс тканевого тромбопластина, системная активация воспаления. На развитие гемореологических нарушений при ПН оказывают влияние фазовое течение эаболевания, его клинико-мофоло-гическая форма, проводимая интенсивная терапия и оперативное вмешательство. Такое многофакторное влияние на гемостаз приводит к формированию различных мнений и взглядов на нарушения в системе гемостаза и на их коррекцию.

Анализ литературы показал существенную роль изменений гемостаза в прогрессировании патологических процессов в ПЖ и формировании внепан-креатических осложнений вплоть до полиорганной недостаточности. Однако, несмотря на доказанную значимость нарушений гемостаза в патогенезе ПН, количество узконаправленных исследований свертываемости и фибринолиза при ПН невелико. Недостаточно изучена динамика гемостазиологических нарушений при различных клинико-морфологических формах заболевания, назначение ингибиторов протеолиза зачастую проводится без должного обоснования дозы. Поэтому представляются перспективными дальнейшие исследования в этом направлении.