Обзор современных возможностей эндокринной терапии гормонозависимых злокачественных опухолей молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований у женщин во всем мире. Рак молочной железы преимущественно наблюдается у пациенток в постменопаузальном периоде, однако не исключены случаи его обнаружения у женщин более молодого возраста, при этом прогноз чаще всего ухудшается и наблюдается более агрессивное течение заболевания с поражением лимфатических узлов [1].

В 2020 г. РМЖ был диагностирован у 2,3 млн женщин и вызвал 685 000 случаев смерти во всем мире. По состоянию на конец 2020 г. в живых оставалось 7,8 млн женщин, у которых за последние 5 лет был диагностирован РМЖ [2]. Международное агентство исследования онкологии сообщает о том, что наблюдается тенденция роста заболеваемости РМЖ и, с учетом наследственных, социальных, экологических факторов, в 2040 г. ожидается более 4 млн пациенток с диагнозом РМЖ [2].

Рак молочной железы представляет собой гетерогенное заболевание, включающее различные подтипы, которые можно идентифицировать с помощью молекулярных биомаркеров, которые также определяют прогноз. Люминальный РМЖ характеризуется экспрессией по рецепторам к эстрогену (Estrogen receptor positive, ER+) и/или к рецептору прогестерона (Progesterone receptor positive, PR+). Человеческий эпидермальный фактор роста типа 2 при РМЖ может быть положительным (Human epidermal growth factor receptor positive, HER2+) либо отрицательным (HER2-), тройной негативный РМЖ характеризуется отсутствием экспрессии ER/PR и HER2-. Наиболее частым этиологическим фактором РМЖ является наследственность, которая во многом обусловлена зародышевой мутацией в одном из генов-супрессоров ( BRCA1 или BRCA2 ), составляющих 20–25 % от общего числа наследственных факторов РМЖ [3].

Рекомендуемым лечением гормонозависимого РМЖ (гРМЖ) является системная терапия, основанная на изменении функций эндокринных желез. Препараты эндокринотерапии главным образом проявляют антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Наблюдается конкуренция с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторные комплексы эстрогенотерапии не стимулируют синтез ДНК в ядре, а угнетают деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели.

Результаты многочисленных исследований показывают, что химиотерапия не является лучшим вариантом лечения, за исключением таких ситуаций, как висцеральный криз. Учитывая это, подбор наиболее эффективных антиэстрогеновых препаратов является актуальной задачей. В руководствах по лечению РМЖ использование монотерапии или комбинированных подходов может варьировать в зависимости от предшествующего статуса адъювантной эндокринной терапии (ЭТ) и факта наличия рецидива. Эндокринотерапия, используемая в качестве I или II линии при эстроген-положительном РМЖ, включает ингибиторы ароматазы (ИА), селективные деструкторы рецепторов эстрогена (СДРЭ) и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ) [4]. Кроме того, имеется несколько таргетных препаратов для использования либо в качестве монотерапии, либо в сочетании с ЭТ, включая ингибиторы циклин-зависимых киназ 4/6 (CDK 4/6) и ингибитор mTOR эверолимус. Ряд антиэстрогенных препаратов одобрен для пациенток с ранним, распространенным или метастатическим РМЖ, включая СМРЭ, ИА и селективные СДРЭ [5].

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена – синтетические молекулы, которые связываются с ER и могут по-разному модулировать его транскрипционные способности в различных тканях-мишенях эстрогена. Тамоксифен является селективным модулятором рецептора эстрогена и наиболее часто используемым препаратом для лечения ER+ РМЖ [6]. При введении женщинам с ER+ РМЖ в течение пяти лет после операции тамоксифен почти вдвое снижает ежегодную частоту рецидивов и на одну треть – уровень смертности от РМЖ у женщин в пременопаузе и постменопаузе [7]. Торемифен является селективным модулятором ER, используемым отдельно в качестве адъювантной ЭТ для лечения HER2+ РМЖ. Стандартная доза составляет 60 мг/день перорально, а более высокая доза (120 мг/день перорально) используется для лечения метастатического РМЖ, не поддающегося другим эндокринным методам лечения. Хотя точный механизм, лежащий в основе противоопухолевой эффективности высоких доз торемифена, в случаях предшествующей неэффективности ЭТ еще не ясен, однако предполагается дозозависимое ингибирование сигнального пути MAPK/ERK в дополнение к блокаде ER [8].

Ласофоксифен – антагонист ER молочной железы нового поколения, который инактивирует рецептор, изменяя его конформацию из конститутивной в антагонистическую. Ласофоксифен значительно снизил частоту метастазирования ER+ РМЖ и риск остеопороза в постменопаузе в исследовании (PEARL) (n=8556), что соответствует доклиническим результатам [9]. На моделях ксенотрансплантатов РМЖ с мутацией ESR1 лазофокси-фен проявлял превосходную противоопухолевую активность по сравнению с фулвестрантом как в отдельности, так и в сочетании с палбоциклибом. Ласофоксифен также сохранял свою антагонистическую активность в клетках РМЖ, которые имели более высокие относительные уровни мутаций по сравнению с ESR1 дикого типа, в отличие от фул-вестранта и других СДРЭ или СМРЭ [9]. Недавний отчет исследования фазы II ELAINE 1 показал, что монотерапия лазофоксифеном демонстрирует обнадеживающую противоопухолевую активность по сравнению с монотерапией фулвестрантом, с численным улучшением выживаемости без прогрессирования (ВБП) у женщин с РМЖ с мутацией ESR1 , прогрессировавшей на фоне комбинации AI-CDK4/6i [10]. Кроме арзоксифена и ласофоксифена на поздней стадии исследования находятся еще два новых препарата из группы СМРЭ: базедоксифен и оспемифен. Можно ожидать, что дальнейшие исследования позволят включить новые СМРЭ в протокол лечения гормонозависимого РМЖ [11].

Ингибиторы ароматазы

Механизм действия препаратов ИА, к которым относятся летрозол и анастрозол, заключается в том, что они связываются с ферментом и блокируют его активность, ингибируя эндогенный синтез эстрогенов, и снижают уровень этих гормонов в крови [12]. Доклинические исследования показали, что летрозол в отдельности превосходил тамоксифен, и не было очевидных дополнительных преимуществ комбинированного лечения [12]. В исследовании III фазы у женщин в постменопаузе с прогрессирующим рецептор-положительным РМЖ не наблюдалось преимуществ комбинации атаместана (стероидного ИА) и торемифена по сравнению с монотерапией летрозолом [13, 14]. Следовательно, нет веских причин для дальнейшего изучения тамоксифена или торемифена в комбинации с ИА в качестве дублетной терапии I линии. Существующие ИА могут повысить эффективность адъювантной ЭТ при использовании вместо или последовательно с тамоксифеном [15].

Экземестан является необратимым ингибитором ароматазы. Благодаря андростендионоподобной структуре эксеместан конкурирует с природными субстратами андростендионом и тестостероном. Образуя ковалентные связи с участком связывания субстрата фермента, он в конечном итоге приводит к необратимой инактивации ароматазы, механизму, который был определен как «суицидальное ингибирование» [16]. Исследования in vivo показали, что эксеместан при введении как подкожно, так и перорально демонстрирут большую эффективность, чем эффективность, наблюдаемая для форместана, атаместана в аналогичных моделях [16]. При метастазах эксеместан широко исследовался в качестве терапии I, II и последующих линий, и в настоящее время он зарегистрирован для лечения женщин в постменопаузе с распространенным HER2+ РМЖ. Потенциальное отсутствие перекрестной резистентности с нестероидными противовоспалительными препаратами открывает дополнительные возможности в последовательности лечения эндокринными препаратами [16, 17]. Экземестан, как правило, хорошо переносится, профиль побочных эффектов аналогичен таковому у других ИА и включает симптомы менопаузы, артралгию, потерю костной массы и изменение липидного обмена. Кроме того, по сравнению с тамоксифеном экземестан вызывает меньше тромбоэмболических и гинекологических осложнений. Таким образом, эксеместан представляет собой эффективный и хорошо переносимый вариант гормональной терапии для лечения раннего и распространенного гормон-рецептор-позитивного РМЖ, независимо от статуса менопаузы [17].

Резистентность к ЭТ

Несмотря на доказанную эффективность анти-гормональной терапии, описано несколько механизмов устойчивости к ЭТ. Потеря экспрессии рецепторов эстрогенов происходит только в 10 % случаев эндокринно-резистентного РМЖ [13]. Напротив, эстроген-независимая реактивация этих рецепторов является основным механизмом резистентности [13, 18, 19]. Изменение взаимодействий эстрогена с коактиваторами/корепрессорами происходит за счет помех между эстрогеном и другими онкогенными сигнальными путями или вследствие приобретенных мутаций в ESR1 [20]. Эта мутация редко встречается в первичных опухолях (~1 %), но относительно часто наблюдается при метастатическом ER+ РМЖ, составляя до 20 % среди пациенток, получавших ранее ИА [21]. Развитие эндокринной резистентности связано со сверхэкспрессией и/или амплификацией ряда генов в путях факторов роста, в том числе опосредованных эпидермальным фактором роста типа 3 [21].

Ингибиторы CDK 4/6 первой линии

Недавнее добавление ингибиторов CDK 4/6 к ЭТ стало применяться как терапия I линии, улучшающая прогноз у пациенток с прогрессирующим люминальным РМЖ по сравнению с монотерапией ЭТ [18, 19, 22]. Механизм действия препаратов данной группы основан на остановке клеток в фазе клеточного цикла G1 и препятствии перехода в синтетическую (S) из-за необходимости репарации поврежденной ДНК, что контролируется циклин-зависимыми киназами.

Палбоциклиб является высокоселективным и мощным ингибитором CDK 4/6. Этот пероральный препарат показан в комбинации с любым ИА в качестве ЭТ I линии у пациенток с HER2+, HER2-, местнораспространенным или метастатическим РМЖ, а также в комбинации с фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после ЭТ, поскольку он улучшает ВБП по сравнению с монотерапией [23].

В исследованиях PALOMA-2 и PALOMA-3 проводилась оценка эффективности сочетания палбоциклиба с летрозолом или фулвестрантом у пациенток с HЕR2+, HER2- распространенным РМЖ. Лечение палбоциклибом с ЭТ ассоциировалось со значительно большей ВБП по сравнению с монотерапией ЭТ, однако разница в ОВ была незначительной [24]. В исследовании фазы III PALOMA-4, проведенном у пациенток в постменопаузе без предшествующей системной терапии по поводу распространенного РМЖ, комбинация палбоциклиба и летрозола подтвердила превосходство монотерапии летрозолом относительно медианы ВБП. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) при применении комбинации лекарственных препаратов были нейтропения, лейкопения, утомляемость, тошнота, артралгия и алопеция [25].

Рибоциклиб – ингибитор CDK 4/6, используется в качестве терапии первой линии при распространенном РМЖ с любым статусом HER2 в сочетании с ИА у женщин в постменопаузе, на основании результатов исследования MONALEESA-2 [26]. Можно предположить, что противоопухолевая активность рибоциклиба может зависеть от ингибирования пути CDK4/6-циклин D1-Rb-E2F. Препарат оказывает сильное ингибирующее действие на пролиферацию, миграцию и инвазию клеток РМЖ человека MDA-MB-231 и MCF-7, а также имеет очевидное торможение перехода клеток из фазы G1 в синтетическую и проапоптотические эффекты. Кроме того, рибоциклиб ингибирует уровни родственных белков пути CDK4/6-циклин D-Rb-E2F [27].

Клинические наблюдения показали, что ВБП была значительно выше в группе, получавшей ри- боциклиб + летрозол, по сравнению с группой, получавшей летрозол, с 24-месячными показателями ВБП 54,7 и 35,9 % соответственно [27]. Наиболее частыми НЯ при применении рибоциклиба были мелена, боль в мочевом пузыре, отеки, гематурия [26].

Ингибиторы CDK 4/6 второй линии

Палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом у женщин, ранее не получавших ингибиторы CDK 4/6, с прогрессированием заболевания после ЭТ представляет собой вариант II линии при прогрессирующем или метастатическом гормон-позитивном РМЖ HЕR2- [28].

Продолжаются исследования ингибитора CDK 4/6, абемациклиба, отдельно или в комбинации с ЭТ, у пациенток с прогрессирующим или метастатическим РМЖ HЕR2+ и HER2-, у которых возник рецидив после ЭТ, включая метастазы в головной мозг [29]. Эффективность монотерапии абемациклибом продемонстрирована в исследовании II фазы MONARCH-1 у женщин, ранее получавших интенсивное лечение, с метастатическим заболеванием HЕR2+, HER2- с прогрессированием во время или после ЭТ и одной или двумя предшествующими схемами химиотерапии [30]. Основываясь на результатах исследования III фазы MONARCH-2, абемациклиб недавно одобрен в комбинации с фулвестрантом для женщин с HЕR2+/HЕR2- и в качестве монотерапии после ЭТ и предшествующей химиотерапии в условиях метастазирования [31].

Ингибиторы mTOR

Эверолимус является аналогом рапамицина, который ингибирует комплекс mTOR-киназы и приводит к множеству эффектов, включая блокирование роста клеток, ангиогенез и нарушение регуляции клеточного метаболизма [32]. Исследование BOLERO-2, в ходе которого пациентки получали эверолимус плюс экземестан или экземестан + плацебо, показало хорошие результаты, в итоге препарат разрешен к применению. Большинство пациенток (80 %), включенных в исследование, ранее получали лечение, включая ЭТ или химиотерапию [33]. В окончательном анализе ВБП для комбинации эверолимус + экземестан была значительно выше, чем для эверолимуса + плацебо – 7,8 vs 3,2 мес [33]. Наиболее частыми НЯ в комбинированной терапии были стоматит, сыпь, утомляемость, диарея, тошнота, потеря веса и кашель, при монотерапии эверолимусом – в основном тошнота и утомляемость [33].

Ингибиторы фосфоинозитол-3-киназы (phosphoinositide 3-kinase, PIK3CA)

Сигнальный путь PIK3CA является активным регулятором клеточных процессов, включая клеточную пролиферацию, рост, выживание, миграцию и метаболизм. Гиперактивация пути

PIK3CA часто происходит при наличии мутации в каталитической субъединице PIK3CAα, что делает его терапевтической мишенью, представляющей особый интерес [34]. Пероральные ингибиторы PIK3CА разрабатываются для прогрессирующего или метастатического РМЖ в сочетании с терапией антиэстрогенами, протоколы включают селективный изоформно-специфический ингибитор PIK3CAα алпелисиб. Препарат обладает приемлемым профилем безопасности, наиболее частые НЯ проявляются повышением уровня глюкозы и кожной токсичностью [35]. Неселективные ингибиторы PIK3CA, тазелисиб, бупарлисиб и пиктилисиб находились в стадии изучения, но выявленная токсичность привела к прекращению дальнейшей разработки.

Капивасертиб – доступный для перорального применения низкомолекулярный ингибитор pan-PIK3CA, разработанный для лечения различных злокачественных новообразований, включая РМЖ и рак простаты. Препарат получил одобрение в США в ноябре 2023 г. и находится на рассмотрении регулирующих органов в Европе в отношении местнораспространенного или метастатического гормон-позитивного HER2- РМЖ для использования в сочетании с фулвестрантом [36].

Селективные деструкторы рецепторов эстрогена

В настоящее время разрабатываются новые СДРЭ, способные снижать экспрессию белка ERα и блокировать эстроген-зависимую и независимую передачу сигналов эстрогена рецепторам. Таким образом, СДРЭ считаются важным терапевтическим подходом к лечению РМЖ как на ранней стадии, так и в более поздних случаях резистентности к лекарствам [37].

Фулвестрант представляет собой 7α-алкилсуль-финиловый аналог 17β-эстрадиола, который конкурентно ингибирует связывание эстрадиола [38]. Связывание фулвестранта с мономерами ER оказывает несколько эффектов: ингибирование димеризации ER, инактивацию субъединичного фактора активации транскрипции 1 и 2, ослабление перемещения ER в ядро, ускорение деградации и подавление ER [39]. Активность фулвестранта характеризуется чистым антагонизмом к ER с исключительно антиэстрогенным действием на ткань молочной железы, что приводит к ингибированию эстроген-зависимой пролиферации клеток РМЖ [39]. Использование препарата в дозе 500 мг оказывает лучший лечебный эффект, чем в дозе 250 мг при аналогичном профиле безопасности [39]. В августе 2017 г. показания фулвестранта расширены и теперь включают лечение HЕR2+ и HER2- распространенного РМЖ у женщин в постменопаузе, ранее не получавших ЭТ [37].

Элацестрант – новый нестероидный СДРЭ для перорального применения, который дозозависимо разрушает ER-альфа и ингибирует эстрадиол-зависимую ER-направленную транскрипцию гена и рост опухоли в доклинических моделях in vitro и in vivo, включая содержащие мутации ESR1, связанные с резистентностью к ИА. Элацестрант продемонстрировал противоопухолевую активность и переносимость в исследовании I фазы у пациенток с распространенным HER2+ и HER2-РМЖ, получавших ранее ЭТ, в том числе с мутацией ESR1. На основании полученных результатов назначена III фаза исследования (EMERALD) для оценки эффективности и безопасности элаце-странта по сравнению с ЭТ у пациенток с HER2+ и HER2- распространенным или метастатическим РМЖ с прогрессированием после терапии I или II линии с комбинацией ЭТ и ингибитора CDK4/6 [40]. Данное исследование продемонстрировало, что элацестрант в качестве монотерапии снижает риск прогрессирования или смерти по сравнению с однокомпонентной эндокринотерапией. Препарат проявлял контролируемую токсичность с НЯ I или II степени, наиболее частым НЯ была тошнота [41].

Амценестрант – оптимизированный пероральный СДРЭ с мощной двойной активностью, который подавляет и разрушает ER, что приводит к ингибированию сигнального пути ER [42]. Ам-ценестрант имеет фторпропилпирролидинильную боковую цепь и продемонстрировал широкую антагонистическую и деградирующую активность ER, в том числе при HER2+, включая улучшенное ингибирование передачи сигналов ER и рост клеток in vivo [42]. Исследование AMEERA-2 продемонстрировало, что амценестрант имеет благоприятный профиль безопасности у женщин в постменопаузе с HER + /HER2- распространенным РМЖ, в дозе 400 мг 1 раз в день, которая рекомендована в монотерапии для исследования II фазы [43].

Гиредестрант – высокоэффективный нестероидный СДРЭ для перорального применения, который продемонстрировал надежный захват рецепторов эстрогена, хорошую переносимость и уже показывает обнадеживающую противоопухолевую активность в виде монотерапии и в сочетании с палбоциклибом при метастатическом РМЖ [44]. Исследование фазы 1a/1b на людях при местнораспространенном или метастатическом РМЖ показало, что гиредестрант как в виде монотерапии, так и в комбинации с палбоциклибом хорошо переносится во всех испытанных дозах (10–250 мг), при этом в комбинации не наблюдалось межлекарственного взаимодействия. Кроме того, препарат показал многообещающую клиническую активность при дозе 30 мг (рекомендуемая доза фазы III) независимо от типа предыдущей терапии [44]. Исследование III фазы POETIC у женщин в постменопаузе при раннем РМЖ показало значительное снижение Ki67 (прогностический маркер пролиферации) после 2 нед монотерапии гиредестрантом.

Показано, что неоадъювантная ЭТ гиредестрантом в течение 16–24 нед эффективно уменьшает размер опухоли и потенциально снижает объем хирургического вмешательства с приемлемым профилем безопасности [45].

LSZ-102 – еще один оральный СДРЭ, обнаруженный в 2018 г. как СДРЭ акриловой кислоты на основе бензотиофенового каркаса [41]. LSZ-102 индуцировал значительную регрессию опухоли в доклинических моделях, однако монотерапия показала худший результат в клинических исследованиях [46].

По сравнению с пероральными СДРЭ, содержащими акриловую кислоту, которые неодинаково разрушают ER в разных клеточных линиях ER+, базовые СДРЭ были оптимизированы для обеспечения максимальной деградации ERα в нескольких клеточных линиях ER+, что характерно для фулвестранта [41].

Протеолиз, нацеленный на химеру (PROTAC), как новый класс СДРЭ

PROTAC представляют собой гетеробифунк-циональные молекулы, состоящие из лиганда для ER (белка-мишени) и другого лиганда, служащего в качестве субстрата комплекса убиквитин лигазы E3. Как только PROTAC связываются с ER, рекрутируют комплекс убиквитин лигазы E3, что приводит к полиубиквитилированию ER, заканчивающемуся протеасомной деградацией [47]. Действие PROTAC представляет собой чистый антагонизм по отношению к ER, реализуемый за счет устранения рецептора, а не конформационных изменений ER для блокирования активации транскрипции. На данный момент успешно разработаны PROTAC, нацеленные на 50 белков, среди которых два соединения в настоящее время проходят клинические испытания для лечения резистентного к терапии рака простаты и молочной железы. Клинические результаты не раскрыты. Учитывая такое относительно небольшое количество клинических исследований, неясно, смогут ли препараты PROTAC стать клинически полезными противораковыми средствами [47].

Селективные ковалентные антагонисты рецепторов эстрогена (СКАРЭ)

Новый класс ингибиторов ERα, называемых селективными ковалентными антагонистами ERα, представлен X. Puyang et al. в 2018 г. при поисках соединения, которое может быть ковалентным или нековалентным лигандом мутировавшего ERα, идентифицировали H3B-5942, первый в своем классе СКАРЭ. Он ковалентно связывает остаток