Оценка безопасности и воспроизводимости неоадъювантного (2 цикла химиотерапии по схеме FLOT + химиолучевая терапия) и хирургического этапов лечения пациентов с местнораспространенным раком желудка
Автор: Миронова Д.Ю., Скоропад В.Ю., Колобаев И.В., Иванов С.А., Каприн А.Д.
Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj
Рубрика: Клинические исследования
Статья в выпуске: 1 т.23, 2024 года.
Бесплатный доступ
Цель исследования - изучение воспроизводимости и безопасности комплексного лечения пациентов с местнораспространенным раком желудка, включавшего неоадъювантную терапию в составе 2 циклов полихимиотерапии по схеме FLOT с последующей химиолучевой терапией и радикальной операцией. Материал и методы. С 2018 по 2021 г. в МРНЦ им. А.Ф. Цыба проходило исследование II фазы, которое включало 47 пациентов с морфологически верифицированным местнораспространенным раком желудка, стадированных по классификации сTNM как сT3/Т4а-b - 26/21; сN0/N1-3 - 20/27. Верхняя треть желудка была поражена у 19 больных (у 9 с распространением на пищевод), средняя треть - у 13, нижняя треть - у 14, тотальное поражение - у 1 пациента. Аденокарцинома G3 диагностирована у 23, G2 - у 13, G1 - у 7, перстневидно-клеточный рак - у 4 больных. Программа лечения заключалась в проведении 2 циклов индукционной химиотерапии по схеме FLOT (оксалиплатин 85 мг/м2 + кальция фолинат 200 мг/м2 + доцетаксел 50 мг/м2 в 1-й день + фторурацил 2600 мг/м2 24-часовая инфузия с 1-го дня; 1 раз в 2 нед). В последующем проводили курс 3D-конформной дистанционной лучевой терапии (РОД 2 Гр, до СОД 46 Гр) на фоне химиотерапии капецитабином и оксалиплатином. Далее выполнялось контрольное обследование пациента с целью исключения прогрессирования опухоли и планировался хирургический этап лечения. Оценка послеоперационных осложнений проводилась согласно классификации Clavien-Dindo.
Рак желудка, неоадъювантная химиотерапия, неоадъювантная химиолучевая терапия, токсичность, хирургическое лечение, послеоперационные осложнения
Короткий адрес: https://sciup.org/140303746
IDR: 140303746 | УДК: 616.33-006.6-08:615.28+615.849.1 | DOI: 10.21294/1814-4861-2024-23-1-45-52
Assessment of the safety and feasibility of neoadjuvant chemotherapy (2 cycles of FLOT chemotherapy + chemoradiotherapy) followed by surgery in the treatment of locally advanced gastric cancer
The aim of the study was to analyze of the safety and feasibility of neoadjuvant chemotherapy (2 cycles of FLOT chemotherapy + chemoradiotherapy) followed by surgery in the treatment of locally advanced gastric cancer. Material and Methods. The phase II clinical trial included 47 patients with histologically verified locally advanced gastric cancer (cT3/T4a-b: 26/21 and cN0/N1-3: 20/27) treated at the A.F. Tsyba MRRC from 2018 to 2021. Lesion location was: upper third in 19 patients (esophageal invasion in 9 patients), middle third in 13 patients, lower third in 14 patients, and entire stomach in 1 patient. The tumor grade was G3 in 23 patients, G2 in 13 patients and G1 in 7 patients. Signet ring cell carcinoma was revealed in 4 patients. The patients received 2 cycles of induction chemotherapy with FLOT regimen (85 mg/m2 oxaliplatin + 200 mg/m2 calcium folinate + 50 mg/m2 docetaxel on day 1 + 2600 mg/m2 fluorouracil as 24-hour infusion from day 1; every 2 weeks) followed by 3D-conformal external beam radiotherapy (46 Gy in daily fractions of 2 Gy) combined with chemotherapy with capecitabine and oxaliplatin). The patients then underwent follow-up examination to exclude disease progression and to plan surgery. Postoperative complications were analyzed using the Clavien-Dindo classification.
Текст научной статьи Оценка безопасности и воспроизводимости неоадъювантного (2 цикла химиотерапии по схеме FLOT + химиолучевая терапия) и хирургического этапов лечения пациентов с местнораспространенным раком желудка
Эффективность неоадъювантной химиолучевой терапии (ХЛТ) при местнораспространенном операбельном раке пищевода и кардиоэзофагеальной зоны продемонстрирована в исследовании CROSS [5], что привело к внедрению данного метода в стандарты лечения в нашей стране и за рубежом. В 2017 г. опубликованы предварительные результаты многоцентрового рандомизированного исследования TOPGEAR, посвященного сравнению безопасности и эффективности проведения на неоадъювантном этапе химиотерапии по схеме ECF и химиотерапии с последующей ХЛТ, продемонстрированы удовлетворительная переносимость данной комбинации и достаточно низкая частота послеоперационных осложнений (22 %) при отсутствии послеоперационной летальности [6].
Ряд опубликованных в последние годы метаанализов показал большую эффективность неоадъювантной ХЛТ по сравнению с химиотерапией в плане достижения полного и выраженного ответа опухоли, частоты выполнения R0 резекций и улучшения отдаленных результатов лечения [7, 8]. С учетом того, что после окончания неоадъювантного компонента комбинированного лечения и перерыва в последующем больному выполняется радикальное хирургическое вмешательство, важнейшее значение приобретают воспроизводимость метода и его безопасность.
На первом этапе 2 цикла ПХТ получили все 47 пациентов, редукция дозы на 25 % после 1-го цикла потребовалась в 2 (4,2 %) случаях в связи с гематологической токсичностью. Один (2,1 %) пациент после 2-го цикла ПХТ отказался от продолжения запланированного лечения в рамках протокола ввиду развития неприемлемой для него токсичности (гематологическая токсичность III степени и гастроинтестинальная токсичность II степени) и прооперирован в радикальном объеме (рис. 1).
К химиолучевому компоненту лечения приступило 46 (97,9 %) больных. В запланированном объеме лечение завершили 30 (65,2 %) пациентов. Из 16 больных только в 1 (2,2 %) случае лучевая терапия была завершена на СОД 28 Гр – в связи с развитием выраженных токсических реакций. В 16 случаях потребовалась отмена или редукция дозы капецитабина в заключительные 3–5 дней. В 4 (8,7 %) случаях было отменено второе введение оксалиплатина, при этом курс лучевой терапии успешно завершен. Наиболее частой причиной этого являлись гематологическая токсичность III степени и/или гастроинтестинальная токсичность II–III степени (рис. 1).
Таблица 1/Table 1
|
Степень послеоперационных осложнений по классификации Clavien–Dindo / Grade of surgical complications, Clavien–Dindo |
Количество пациентов/ Number of patients |
|
I |
3 (6,7 %) |
|
II |
5 (11,0 %) |
|
III |
2 (4,4 %) |
|
IV |
– |
|
V |
1 (2,2 %) |
Примечание: таблица составлена авторами.
Note: created by the authors.
Характеристика послеоперационных осложнений
Characteristics of surgical complications
Начали - 47 пациентов/included 47 patients
1 пациент отказался от лечения после 2 курсов PLOT в связи с токсичностью/One patient withdrew from the study after 2 courses of PLOT due to toxicity
2 курса ПХТ (FL0T)/2 cycles of СТ (PLOT)
Завершили - 47 пациентов/Completed 47 patients
Оперирован - RO/ Surgery (RO)
В полном объеме — 45 пациентов/Completed as planned volume (n=45)
Редукция дозы на 25 % - 2 пациента/Dose reduction by 25 % (n=2)
В полном объеме — 30 пациентов/Completed as planned volume (n=30)
Начали - 46 пациентов/included 46 patients
Курс XJIT/The course of chemoradiotherapy
Завершили - 45 пациентов/Completed 45 patients
За счет лучевого компонента - 1 пациент/Reduction of radiotherapy (1 patient)
Редукция дозы, отмена - 16 пациентов/Dose reduction, withdrawal (n=16)
1 пациент - оперирован в другой стране/Опе patient was operated in another country
За счет XT компонента — 16 пациентов/Reduction of chemotherapy (16 patient)
|
Начали - 45 пациентов/included 45 patients |
|
|
Хирургический этап/Surgery |
|
|
RO - 44 пациента/RO - 44 patients |
He радикально - 1 пациент/Nonradical - 1 patient |
1 пациент - лапаротомия (канцероматоз)/Ехр!огаЦуе laparotomy - carcinomatosis (n=l)
Список литературы Оценка безопасности и воспроизводимости неоадъювантного (2 цикла химиотерапии по схеме FLOT + химиолучевая терапия) и хирургического этапов лечения пациентов с местнораспространенным раком желудка
- Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209-49. https://doi.org/10.3322/caac.21660.
- Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2011 godu (zabolevaemost' i smertnost'). Pod red. A.D. Kaprina, V.V. Starinskogo, G.V. Petrovoi. M., 2013. 288 s.
- Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P., Thompson J.N., Van de Velde C.J., Nicolson M., Scarffe J.H., Lofts F.J., Falk S.J., Iveson T.J., Smith D.B., Langley R.E., Verma M., Weeden S., Chua Y.J., MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006; 355(1): 11-20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa055531.
- Al-Batran S.E. Perioperative chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and fluoruoracil or capecitabin (ECF/ECX) for resectable gastric or gastroesophageal junction (G.EJ) adenocarcinoma (FLOT4-AIO): A multicenter, randomized phase 3 trial. Abs. ASCO 2017 #4004. J Clin Oncol. NCT01216644.
- van Hagen P., Hulshof M.C., van Lanschot J.J., Steyerberg E.W., van Berge Henegouwen M.I., Wijnhoven B.P., Richel D.J., Nieuwenhuijzen G.A., Hospers G.A., Bonenkamp J.J., Cuesta M.A., Blaisse R.J., Busch O.R., ten Kate F.J., Creemers G.J., Punt C.J., Plukker J.T., Verheul H.M., Spillenaar Bilgen E.J., van Dekken H., van der Sangen M.J., Rozema T., Biermann K., Beukema J.C., Piet A.H., van Rij C.M., Reinders J.G., Tilanus H.W., van der Gaast A.; CROSS Group. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012; 366(22): 2074-84. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1112088.
- Leong T., Smithers B.M., Haustermans K., Michael M., Gebski V., Miller D., Zalcberg J., Boussioutas A., Findlay M., O’Connell R.L., Verghis J., Willis D., Kron T., Crain M., Murray W.K., Lordick F., Swallow C., Darling G., Simes J., Wong R. TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. Ann Surg Oncol. 2017; 24(8): 2252-8. https://doi.org/10.1245/s10434-017-5830-6.
- Ronellenfitsch U., Schwarzbach M., Hofheinz R., Kienle P., Kieser M., Slanger T.E., Burmeister B., Kelsen D., Niedzwiecki D., Schuhmacher C., Urba S., van de Velde C., Walsh T.N., Ychou M., Jensen K. Preoperative chemo(radio)therapy versus primary surgery for gastroesophageal adenocarcinoma: systematic review with meta-analysis combining individual patient and aggregate data. Eur J Cancer. 2013; 49(15): 3149-58. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2013.05.029.
- Zhu Y., Chen J., Sun X., Lou Y., Fang M., Zhou F., Zhang L., Xin Y. Survival and complications after neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2023; 13. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1177557.
- Zhang X.T., Zhang Z., Liu L., Xin Y.N., Xuan S.Y. Comparative study of neoadjuvant therapy for locally advanced gastric cancer. Chin J Cancer Prev Treat. 2016; 23(11): 739-43. https://doi.org/10.1007/s00432-006-0126-4.
- Stahl M., Walz M.K., Riera-Knorrenschild J., Stuschke M., Sandermann A., Bitzer M., Wilke H., Budach W. Preoperative chemotherapy versus chemoradiotherapy in locally advanced adenocarcinomas of the oesophagogastric junction (POET): Long-term results of a controlled randomised trial. Eur J Cancer. 2017; 81: 183-90. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2017.04.027.
- Al-Batran S.E., Homann N., Pauligk C., Goetze T.O., Meiler J., Kasper S., Kopp H.G., Mayer F., Haag G.M., Luley K., Lindig U., Schmiegel W., Pohl M., Stoehlmacher J., Folprecht G., Probst S., Prasnikar N., Fischbach W., Mahlberg R., Trojan J., Koenigsmann M., Martens U.M., Thuss-Patience P., Egger M., Block A., Heinemann V., Illerhaus G., Moehler M., Schenk M., Kullmann F., Behringer D.M., Heike M., Pink D., Teschendorf C., Löhr C., Bernhard H., Schuch G., Rethwisch V., von Weikersthal L.F., Hartmann J.T., Kneba M., Daum S., Schulmann K., Weniger J., Belle S., Gaiser T., Oduncu F.S., Güntner au M., Hozaeel W., Reichart A., Jäger E., Kraus T., Mönig S., Bechstein W.O., Schuler M., Schmalenberg H., Hofheinz R.D., on behalf of theFLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019; 393(10184): 1948-57. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32557-1.
