Оценка факторов риска хирургического лечения колоректального рака у пациентов с коморбидными заболеваниями

Колоректальный рак (КРР) по данным Global Cancer Observatory является четвертым по частоте заболеваемости (18,4 на 100 тыс. населения) и третьим по частоте смертности (8,1 на 100 тыс. населения) онкологическим заболеванием в мире [1]. В России КРР является третьим по частоте заболеваемости (27,96 на 100 тыс. населения) и вторым по частоте смертности (12,04 на 100 тыс. населения) онкологическим заболеванием [2]. Стоит отметить, что лечение по поводу КРР существенно ухудшает качество жизни пациентов (формирование временных или постоянных кишечных стом, развитие послеоперационного синдрома низкой передней резекции, осложнения химио- и лучевой терапии). С возрастом частота КРР среди населения увеличивается, однако, одновременно с этим, увеличивается и частота сочетанных заболеваний, в частности, сердечнососудистых заболеваний. Учитывая старение населения, увеличение доли пожилых людей, растет и количество пациентов с КРР, в том числе и с коморбидными заболеваниями. По некоторым оценкам к 2040 г. количество новых случаев рака толстой кишки в мире увеличится на 65,8% [3]. Таким образом, углубленное понимание эпидемиологии мультикоморбидных пациентов поможет в создании эффективных алгоритмов по диагностике и лечению на основании оценки возможных рисков.

В 1970 г. A.R. Feinstein предложил термин коморбид-ность, под которым в настоящее время понимается сочетание у одного больного двух или более хронических заболеваний, этиопатогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени появления, вне зависимости от активности каждого из них.

Коморбидные заболевания у пациентов c КРР, особенно пожилого и старческого возраста, встречаются достаточно часто. Так, по данным исследования Hang Qiu и соавт. [4] в 2020 г. в одной из китайских провинций было зарегистрировано 29 610 новых случаев КРР. При этом средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составил 65,6 лет, а у 75,5% больных наблюдалось, по крайней мере, одно сопутствующее заболевание. Примерно четверть (24,5%) пациентов не имели никаких сопутствующих заболеваний, 22,2% имели 1 сопутствующее заболевание, и более половины (53,3%) имели ≥2 сопутствующих заболеваний. Доля пациентов, по крайней мере, с одним сопутствующим заболеванием увеличивалась с возрастом. По данным этого исследования наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями являлись гипертоническая болезнь (29,0%), гиперплазия предстательной железы (21,9%), ХОБЛ (14,2%), сахарный диабет (12,5%) и хроническая ИБС (10,8%).

По данным исследования Diana Sarfati и соавт. [5] у 70% пациентов с КРР наблюдалось по крайней мере одно сопутствующее заболевание, а у четверти – три или более. Наиболее распространенными коморбидными заболеваниями были гипертоническая болезнь (38,0%), хронические респираторные заболевания (21,9%), сахарный диабет (16,1%), аритмии (13,4%), ИБС (12,2%), ХСН (10,5%).

Таким образом, коморбидность у пациентов с КРР действительно весьма распространенное явление. И одной из наиболее часто встречающихся групп болезней являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ).

Важно отметить, что коморбидные заболевания не просто «параллельно сосуществуют», но и оказывают влияние друг на друга [6]. Так, коморбидные заболевания могут влиять на результаты лечения пациентов с КРР, увеличивая послеоперационную летальность, количество послеоперационных осложнений, а также редуцируя объем лечения онкологического заболевания.

В работе C. Basso и соавт. [7] проведена многофакторная оценка возраста и сопутствующих заболеваний. Анализ продемонстрировал, что сам по себе возраст не влияет на повышение рисков повторных оперативных вмешательств и/или госпитализаций, однако является одним из главных факторов, обуславливающих длительную госпитализацию, а также фактором риска 30-дневной и 365-дневной летальности. Сочетание с ХСН приводит к увеличению рисков 30-дневной смертности в 4 раза. Сочетание с ХПН увеличивало риск повторной госпитализации в течение 30 суток на 74%.

Важно сказать, что сам по себе хронологический возраст пациента не оказывает отрицательного влияния на результаты хирургического лечения КРР. Это важное замечание, т.к. преклонный возраст автоматически воспринимается как противопоказание, либо существенное ограничение к лечению онкологического заболевания, как хирургическим путем, так и путем проведения хи-миолучевой терапии. Однако, именно функциональный статус пациента, наличие у него различных сочетанных заболеваний (которые могут быть и в более молодом возрасте), должны играть решающую роль при выборе того или иного метода лечения.

Исследование Colleen A. и соавт. [8] оценивало влияние ССЗ и сопутствующих заболеваний на лечение КРР (n = 12265). Наихудший прогноз отмечен у пациентов с ССЗ и диабетом (медиана общей выживаемости 3,3 года; скорректированный ОР смерти 2,27, 95% ДИ 2,0–2,6, p<0,001). ССЗ были наиболее распространенной причиной смерти, не связанной с КРР, даже у пациентов без ССЗ на момент постановки диагноза КРР.

В 2022 г. опубликовано исследование, включившее в себя 35 тыс. пациентов с онкологическими заболеваниями [9]. Среди пациентов без ССЗ отмечалось статистически значимое увеличение пятилетней выживаемости на 18,4% по сравнению с больными с коморбидной патологией. Коэффициент риска смерти от рака при наличии ССЗ составил 1,28 (95% ДИ: 1,18–1,40).

В исследовании Boakye D. и соавт. [10] пациенты с баллами по шкале коморбидности Чарлсона равными 1, 2 и ≥3 имели такие же уровни смертности от всех причин, что и пациенты без коморбидной патологии в возрасте моложе на 5,0 (95% ДИ 1,9–8,1), 9,7 (95% ДИ 6,1–13,3) и 18,9 (95% ДИ 14,4–23,3) лет, соответственно. У пациентов в возрасте 70 лет без коморбидных заболеваний показатель общей выживаемости такой же, как у 51-летних пациентов с индексом Чарлсона равным 3.

Исследование Kellokumpu I. и соавт. [11] показало статистически значимое увеличение 30-дневной послеоперационной смертности с 0,6 до 6,0% у пациентов с высоким (≥4) индексом коморбидности Чарлсона.

Отдельно стоит отметить, что у пациентов с КРР, переживших определенный временной порог, увеличивается вероятность причины смерти не от онкологического заболевания. В исследовании Feng Y. и соавт. [12] отмечено, что среди пациентов, переживших 5 лет от постановки диагноза КРР, частота смертности от неонкологических причин выше, а среди пациентов переживших 10 лет от постановки диагноза КРР, ССЗ как причина смерти определяется чаще, чем КРР. У пациентов с КРР был более высокий риск смерти от ССЗ (за исключением цереброваскулярных заболеваний, аневризмы аорты и расслоения), чем у населения в целом. Схожие выводы были получены и в исследовании Chen Y. и соавт. [13].

Имеются данные по увеличению частоты развития сердечной недостаточности (СН) у больных с КРР по сравнению с популяцией без онкологического заболевания [14]. Авторы получили статистически значимое повышение риска СН по сравнению с контрольной группой без рака (ОР 1,33; 95% доверительный интервал: 1,12–1,59). Наличие диагноза КРР IV стадии, гипертонии или гиперхолестеринемии статистически значимо увеличивало риск СН среди больных раком толстой кишки. При этом парадоксально, что у пациентов, получавших химиотерапию препаратами 5-фторурацила и капецита-бина (обладающих кардиотоксичным действием), не было получено связи с увеличением риском развития СН.

Коморбидные заболевания могут влиять на редуцирование объема лечения КРР, что вступает в противоречие с действующими отечественными и зарубежными рекомендациями. Такое изменение тактики лечения обусловлено общесоматическим статусом пациентов, т.е. в каждом случае это некое «частное» решение проблемы лечения коморбидных больных. В настоящее время лишь начинают появляться рекомендации по лечению пациентов с различными заболеваниями пожилого и старческого возраста, однако схожих гайдлайнов по ведению комор-бидных больных нет.

Данные по изменению объема хирургического лечения на сегодняшний день в мировой литературе ограничены. Так, в исследовании Kellokumpu I. и соавт. [11] доля только локального удаления опухоли у пациентов с высоким (≥4) индексом коморбидности Чарлсона для рака прямой кишки увеличилась с 3,9% до 9,6%, соответственно.

Также наличие коморбидных заболеваний может ограничивать применение химиолучевой терапии.

В том же исследовании [11] наблюдалось снижение применения адъювантной химиотерапии при III стадии рака ободочной кишки с 93,1% до 51,6% у пациентов с индексом коморбидности Чарлсона 4 и более. Редуцирование объема химиотерапии также показано в исследованиях [8; 15–18].

Влияние коморбидных заболеваний на развитие послеоперационных осложнений

Коморбидные заболевания могут оказывать влияние и на течение послеоперационного периода, увеличивая количество осложнений.

Как и любые другие хирургические вмешательства, операции по поводу КРР сопряжены с рядом послеоперационных осложнений, основными из которых являются несостоятельность анастомоза, кровотечения, инфекционные осложнения области хирургического вмешательства.

В общей популяции данные по частоте развития несостоятельности анастомоза сильно разнятся. Так, в крупном мета-анализе Snijders H.S. и соавт. [19], включавшим в себя 166 исследований и 10343 пациента, средний процент развития несостоятельности анастомоза определен как 9%. При этом разброс этого показателя составил от 3 до 28%.

В систематическом обзоре Paun B.C. и соавт. [20] на основании проанализированных 84 исследований средняя частота несостоятельности оказалась равной 11%.

Конечно, частота развития этого осложнения зависит от множества факторов, таких как уровень анастомоза, опыт хирурга, техника формирования анастомоза и др. В связи с этим имеется довольно большой разброс в частоте развития данного осложнения. Однако средний показатель определяется в районе 10%.

Отдельно стоит отметить исследования, в которых оценивается связь развития несостоятельности анастомоза с возрастом пациента. Имеются публикации, в которых увеличение возраста снижает риск развития несостоятельности анастомоза (6,4% у пациентов моложе 60 лет и 4,9% у пациентов старше 80 лет, p<0,001) [21]. При этом исследование Lin J.K. и соавт. [22] показало увеличение рисков несостоятельности в 2,2 раза у пациентов старше 70 лет (p = 0,009; 95% ДИ 1,21–3,88). Однако мета-анализ Pommer-gaard H.C. и соавт. [23] показал, что в большинстве случаев, возраст не связан с развитием несостоятельности.

В крупном мета-анализе Lavikainen L.I. [24] и соавт. частота развития послеоперационных кровотечений, потребовавших повторных вмешательств при колоректальных резекциях, была не более 1,1%.

Инфекция в области хирургического вмешательства по разным данным встречается с частотой от 6,6% до 25,6% [25–29].

В то же время, публикаций, в которых рассматривалась бы связь между развитием осложнений и наличием сочетанных заболеваний, существенно меньше. При этом именно коморбидные заболевания (и в первую очередь, ССЗ) повы- шают риск развития послеоперационных осложнений как хирургического, так и кардиологического характера.

Исследование Kellokumpu I. и соавт. [11] показало статистически значимое увеличение количества послеоперационных осложнений с 18% до 31,4% у пациентов с высоким (≥4) индексом коморбидности Чарлсона.

В исследовании Tian Y. и соавт. [30] показана зависимость между наличием коморбидных заболеваний и вероятностью развития несостоятельности анастомоза. Риск несостоятельности увеличивался на 10,2% при повышении индекса коморбидности Чарлсона (CCI) на 1 балл. У пациентов с CCI≥3, риск несостоятельности увеличивался на 82% по сравнению с CCI = 0.

В исследовании Gunji T. и соавт. [31] вероятность развития послеоперационных осложнений (как несостоятельности анастомоза, так и развития паралитической непроходимости, внутрибрюшного абсцесса) увеличивалась с 1,6% до 27,8% при выраженном кальцинозе аорты.

Исследование Flynn и соавт. [32] включило в себя 533 пациента, обследованных с 2010 по 2018 г. Многофакторный анализ показал, что ранее существовавшая фибрилляция предсердий (ОШ 2,70, 95% ДИ 1,53-4,89, p<0,01) и ХОБЛ (ОШ 2,02 ДИ 1,07-3,80, p=0,029) независимо связаны с повышенным риском осложнений высокой степени тяжести (III–V степень по классификации Clavien-Dindo). Также у пациентов с осложнениями высокой степени тяжести наблюдались более высокие показатели ИБС (28% против 17%), аортокоронарного шунтирования (13% против 7%), СН (9% против 3), кардиомиопатии (9% против 2%) и мерцательной аритмии (27% против 10%).

Пациенты с наличием коморбидных ССЗ практически всегда вынуждены получать антитромбоцитарную и/или антикоагулянтную терапию, что в 2–3 раза увеличивает риск возникновения сильного кровотечения [33].

Наличие у пациента ожирения, сахарного диабета, а также балл по шкале анестезиологического риска ASA 3 и более, повышает вероятность развития инфекционных осложнений в области хирургического вмешательства [29].

Подводя промежуточный итог вышесказанному, стоит отметить, что именно группа коморбидных ССЗ оказывает наиболее существенное влияние на объем проводимого лечения по поводу КРР, вероятность развития послеоперационных осложнений и летальность больных.

Возможности прогнозирования риска осложнений у пациентов с КРР и ССЗ

Одним из самых грозных осложнений в колоректальной хирургии является несостоятельность межкишечного анастомоза. Известным фактором риска несостоятельности является кровоснабжение сшиваемых участков кишки. Особенно остро эта проблема возникает у пациентов с имеющимися коморбидными ССЗ, т.к. у них зачастую существенно снижен сердечный выброс, а также имеется выраженный кальциноз сосудов. Одним из возможных методов предоперационной оценки висцерального кро-

вотока является КТ с определением степени кальциноза аорты и ее ветвей (верхняя и нижняя брыжеечные, общие и внутренние подвздошные артерии). Этот метод может позволить прогнозировать развитие несостоятельности. Тем более что КТ брюшной полости в обязательном порядке выполняется всем пациентам с КРР. При этом генерализированный атеросклероз может ассоциироваться и с кальцинозом краевых сосудов, что также ухудшает прогноз в плане развития несостоятельности анастомоза.

В настоящее время в литературе представлены 2 метаанализа по тематике предоперационного прогнозирования несостоятельности анастомоза на основании оценки кальциноза аорты по данным КТ.

В исследовании Tong L. и соавт. [34] авторы отмечают, что кальциноз внутренних подвздошных артерий существенно повышает риск развития несостоятельности анастомоза (ОШ = 1,005; 95% ДИ 1,002–1,009; p = 0,005).

При этом в мета-анализе Hoek V.T. и соавт. [35] после проведения многофакторного анализа связи между сосудистой кальцификацией и вероятностью развития несостоятельности анастомоза отмечено не было.

В одном из наиболее крупных из имеющихся на сегодняшний день анализов Diao Y.H. и соавт. [36], включавшем ретроспективную оценку 2412 пациентов, было показано, что в группе с несостоятельностью анастомоза доля кальциноза аорты была выше (р = 0,019), чем в группе без несостоятельности, а в группе с несостоятельностью 3-й степени доля кальциноза аорты была выше (р = 0,016), чем в группе без несостоятельности 3-й степени. Кальциноз связан с повышенным риском развития несостоятельности (в том числе степени С), однако не был независимым фактором риска развития данного осложнения.

Ретроспективное исследование Arron M.NN. и со-авт. [37] включало в себя 1273 пациента. Была получена статистически значимая связь между стенозом нижней брыжеечной артерией и развитием несостоятельности анастомоза (p<0,01).

В исследование Lee S.Y. и соавт. [38] было включено 583 пациента. Частота несостоятельности анастомоза степени C резко возрастала у пациентов с аорто-подвздошной кальцификацией от 2,3% до 7,1%.

В публикации Postaire B. и соавт. [39] отдельно изучалось влияние кальциноза чревного ствола и верхней брыжеечной артерии при проведении правосторонней гемиколэктомии. По имеющимся данным у пациентов с выраженным атеросклерозом риск развития несостоятельности анастомоза был выше в 3,48 раза.

При этом в литературе имеются публикации, которые не показали зависимости между кальцинозом аорты и развитием несостоятельности анастомоза. Так, исследование Knight K.A. и соавт. [40] не показало связи несостоятельности с кальцинозом аорты.

По данным Boersema G.S. и соавт. [41] кальциноз аорты, не является предиктором несостоятельности анастомоза.

Оценка кальциноза аорты по данным КТ на предоперационном этапе может помогать при принятии решения о формировании первичного анастомоза и выведении разгрузочной стомы во время операции. Это особенно актуально у коморбидных больных, т.к. риск развития послеоперационных осложнений у них выше.

Другой возможностью определения адекватности кровоснабжения является его интраоперационная оценка. В последнее время с этой целью активно применяется индоцианин зеленый (ICG-флуоресцентная ангиография). В литературе есть множество статей на тему использования индоцианина зеленого, в том числе крупные мета-анализы и зарегистрированные проспективные исследования.

В отечественное исследование FLAG [42] были включены 377 пациентов. Исследователи заявляют, что использование флюоресцентной ангиографии ассоциируется с уменьшением числа несостоятельности анастомоза. Так, при низких колоректальных анастомозах, отмечено снижение частоты несостоятельности (14,4% в группе применения ICG против 25,7% в группе без ICG; р = 0,04).

В исследование PILLAR III [43] были включены 347 пациентов. Исследователи утверждают, что при многофакторном анализе не получили достоверной корреляции между применением флюоресцентной ангиографии и развитием несостоятельности анастомоза.

В мета-анализ [44] было включено 66 исследований и 10789 пациентов. Авторы утверждают, что оценка перфузии кишечника при помощи ICG перед формированием анастомоза снижает частоту несостоятельности.

В другой мета-анализ и систематический обзор Safiejko K и соавт. [45] суммарно было включено 32 исследования и 11047 пациентов. В нем также получено снижение частоты несостоятельности при использовании ICG-флюоресценции.

Опубликован и отечественный мета-анализ Алексеев М.В. и соавт. [46]. Всего было включено 8 исследований и 2466 пациентов. По имеющимся данным получено статистически значимое снижение частоты несостоятельности при использовании ICG.

Таким образом, интраоперационная оценка кровотока на основании ICG-флуоресцентной ангиографии является перспективным методом в оценке адекватности кровоснабжения сшиваемых участков кишки. Ее применение может помочь изменять границы резекции для формирования анастомоза с более надежной васкуляризацией. Однако важно помнить и об ограничениях данной методики. Несмотря на положительные стороны, ее применение в качестве определения кровоснабжения носит субъективный характер.

В послеоперационном периоде для ранней диагностики осложнений хирургического лечения (прежде всего, несостоятельности анастомоза) возможно использование лабораторных маркеров воспаления. Раннее выявление осложнений может способствовать более быстрому и менее агрессивному их лечению.

В мета-анализ Bona D. и соавт. [47] было включено 25 исследований и 11 144 пациентов. Исследователи отмечают, что пороговые значения на 3-й, 4-й и 5-й послеоперационные дни для С-реактивного (СРБ) белка составили 15,9 мг/дл, 11,4 мг/дл и 10,9 мг/дл, соответственно. Полученные пороговые значения прокальцитонина на 3-й и 5-й послеоперационные дни составили 0,75 нг/мл и 0,9 нг/мл, соответственно. При концентрации данных маркеров ниже пороговых значений вероятность развития несостоятельности определялась как низкая.

Самый крупный обзор на сегодняшний день, в который было включено 74 мета-анализа, оценивал диагностическую ценность повышения уровня СРБ, в том числе, как предиктора несостоятельности анастомоза в колоректальной хирургии [48]. В обзоре показано, что уровень СРБ имеет хорошую диагностическую точность для диагностики несостоятельности анастомоза от 3 до 7 послеоперационного дня. При этом исследователи определяют чувствительность и специфичность повышения СРБ как 0,95 и 0,95, соответственно.

Авторы отечественного систематического обзора и мета-анализа Лядов В.К. и соавт. [49] показывают, что повышение уровня С-реактивного белка является ранним маркером несостоятельности анастомоза. Уровень СРБ 144,5 мг/л и выше на 3-й послеоперационный день позволяет прогнозировать развитие несостоятельности анастомоза с чувствительностью 79% и специфичностью 60%.

Таким образом, динамическое наблюдение за лабораторными показателями в послеоперационном периоде может позволить своевременно заподозрить развитие осложнений и при необходимости принять активные меры к их дальнейшей диагностике или лечению.

Заключение

Лечение коморбидных пациентов имеет ряд особенностей, т.к. каждое из конкурирующих заболеваний имеет свою тактику лечения, которая в определенных моментах может идти в разрез с лечением коморбидного заболевания. Мультидисциплинарный персонализированный подход к лечению пациентов с коморбидными заболеваниями позволяет определять наиболее оптимальную стратегию лечения, что может оказывать положительный эффект в виде снижения количества послеоперационных осложнений и увеличения выживаемости данной группы больных [50; 51].

Пациенты с КРР и коморбидными заболеваниями требуют тщательной предоперационной подготовки с оценкой всевозможных рисков. Одним из наиболее частых и грозных осложнений в хирургии КРР является несостоятельность анастомоза. На предоперационном этапе возможно определение кальциноза аорты и ее ветвей по данным КТ. Интраоперационная оценка адекватности кровотока возможна при помощи ICG-флуоресцентной ангиографии. Комплексная оценка васкуляризации при помощи этих методов может послужить основанием для более точного определения показаний к формированию первичного анастомоза и раз- грузочной стомы. Динамический контроль лабораторных маркеров воспаления в послеоперационном периоде может способствовать раннему выявлению хирургических осложнений и быстрому началу их лечения.