Оценка факторов риска смерти пациентов с COVID-19, требующих проведения искусственной вентиляции легких

В связи с резким увеличением числа подтвержденных случаев заболевания COVID-19 становится очевидным, что раннее выявление пациентов высокого риска развития критического состояния может помочь в обеспечении надлежащего планирования лечения и оптимизации ресурсов здравоохранения [1-3]. Особенно это важно для пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ), кому требуется проведение респираторной поддержки в виде искусственной вентиляции легких (ИВЛ). По разным данным, летальность у данной категории пациентов достигает 85% [4-6]. Таким образом, наиболее значимым неблагоприятным течением COVID-19 у пациентов ОИТ является потребность в проведении ИВЛ, завершающейся в большинстве случаев фатально. Выявление факторов риска летального исхода у пациентов с потребностью в ИВЛ чрезвычайно затруднительно и пока не осуществлено [6].

Несмотря на то, что COVID-19 является, прежде всего,инфекцией дыхательных путей,это системное за-болевание,оказывающее значительное влияние на кроветворную систему и гемостаз. В этой связи лимфопения может служить одним из самых показательных проявлений этой инфекции и обладать прогностическим потенциалом. По мнению ряда исследователей, наиболее значимой прогностической ценностью при выявлении тяжелого течения COVID-19 является отношение абсолютного числа нейтрофилов к лимфоцитам [7, 8]. Отслеживание динамики этого отношения и таких маркеров воспаления как интерлейкин-6 (ИЛ-6), прокальцитонин (ПКТ) и ферритин может помочь предсказать критические состояния и способствовать своевременному проведению интенсивной терапии [9, 10]. Одним из наиболее распространенных осложнений COVID-19 является гиперкоагуляция. Повышение уровня D-димера в ходе заболевания тесно связано с ухудшением состояния пациента и неблагоприятным исходом [11, 12]. Подавляющее количество опубликованных исследований посвящено изучению факторов риска развития летального исхода в общей популяции пациентов, но не у пациентов ОИТ, либо представлены без оценочных характеристик Несмотря на методологические ограничения, результаты этих исследования позволяют предположить,что пожилой возраст, сопутствующая патология, особенно сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания, низкий уровень лимфоцитов, повышенный уровень D-димера и возможное кардиальное повреждение являются факторами риска гибели пациентов с COVID-19 [13, 14]. Все вышеупомянутое свидетельствует о наличии серьезных пробелов в доказательной базе как клинической характеристики, так и лечения SARS-CoV-2 пневмонии.

Целью нашего исследования было выявление предикторов риска развития летального исхода у пациентов ОИТ с COVID-19, находящихся на ИВЛ.

Материал и методы

Дизайн исследования – ретроспективное, обсерва-ционное,мультицентровое на базе ОИТ инфекционных госпиталей г. Уфы Клиники БГМУ (119 пациентов), ГБУЗ ГКБ №3 (23 пациента), ГБУЗ ГКБ №4 (31 пациент) и ГБУЗ ГКБ №8 (21 пациент) за период с 16 апреля по 2 июля 2020 года. Критерии включения в исследование: тяжелое течение заболевания (ЧДД более 30 в минуту, SpO 2 ≤93%, PaO 2 /FiO 2 ≤200 мм рт. ст.), прогрессирование пневмонии (площадь инфильтративных изменении ̆ в легких 50% и более). Критерии исключения: смерть в первые 12 часов госпитализации. Конечная точка исследования: летальный исход у пациентов на ИВЛ. Исследовательский протокол был одобрен этическим комитетом Башкирского государственного медицинского университета. Критериям включения и исключения соответствовало 168 пациентов, ИВЛ проводилась 69 (41,1%) из них (основная группа). Умерло 47 (68,1%) пациентов. Девяносто девяти пациентам ИВЛ не проводилась (группа сравнения).

Всем пациентам проводили мониторинг ЭКГ в 5 от-ведениях,частоты сердечных сокращений,частоты дыхательных движений (ЧДД), артериального давления (АД), пульсооксиметрии, газового и кислотно-щелочного состояния крови. Ежедневно определяли клинический анализ крови, содержание D-димера в крови, концентрацию в плазме крови тромбоцитов,общего билирубина, креатинина. Согласно временным методическим рекомендациям Минздрава России [12], всем пациентам проводили трансторакальное эхокардиографическое исследование и компьютерную томографию органов грудной клетки. Значения ПКТ, ИЛ-6 выполняли электрохемилюминесцентным методом в первые сутки госпитализации в ОИТ на приборе «COBAS e 411» (Roche Diagnostics, Щвейцария).

Интубация трахеи проводилась на фоне снижения сатурации крови менее 92%, ЧДД более 30 в минуту без эффекта от высокопоточной оксигенотерапии (30 л/мин через носовую канюлю) и прон-позиции. Учитывались также клинические симптомы: снижение уровня сознания, ажитация, нестабильная гемодинамика (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. или диастолическое АД менее 60 мм рт. ст.), олигурия менее 20 мл/час. Искусственную

Таблица 1

Клинико-демографические переменные пациентов в зависимости от потребности в ИВЛ Table 1.

Clinical-demographic variables of patients depending on the MV requirement

Переменные	Без ИВЛ (n=99)	ИВЛ (n=69)	р
Возраст, лет	52,5±5,7	62,6±3,3	<0,001
Женщины, n (%)	46 (46,7%)	30 (43,5%)	0,801
Индекс массы тела, кг/м2	28,6±4,1	29,8±5,0	0,090
Сахарный диабет, n (%)	45 (45,4%)	33 (47,8%)	0,881
Гипертоническая болезнь, n (%)	76 (76,8%)	54 (78,3%)	0,967
Злокачественные новообразования, n (%)	14 (14,1%)	12 (17,4%)	0,715
Площадь поражения легких, %	58,6±12,3	82,9±6,1	<0,001
РаО 2 /FiO 2 исходно, мм рт. ст.	192±41	152±26	<0,001
РаО 2 /FiO 2 на 3 сутки, мм рт. ст.	360±37	249±30	<0,001
SOFA исходно, баллы	3,8±0,8	5,8±1,1	<0,001
SOFA на 3 сутки, баллы	2,9±0,7	4,1±1,0	<0,001
D-димеры исходно, нг/мл	815±72	3619±842	<0,001
D-димеры на 3 сутки, нг/мл	602±32	1641±201	<0,001
ОНЛ исходно	4,4±1,3	18,2±3,1	<0,001
ОНЛ на 3 сутки	4,3±2,5	20,3±4,2	<0,001
Умерло, n (%)	–	47 (68,1%)	–
Длительность лечения в ОИТ выживших пациентов,сутки	7,9±1,0	13,8±3,1	<0,001

Данные представлены как абсолютные значения (пропорции) или как среднее ± стандартное отношение. ИВЛ – искусственная вентиляция легких; ОИТ – отделение интенсивной терапии; ОНЛ – отношение абсолютного числа нейтрофилов к лимфоцитам; FiO 2 – фракция вдыхаемого кислорода; РаО 2 – парциальное давление кислорода в артериальной крови.

вентиляцию легких проводили аппаратами Hamilton G5 и C2 (Hamilton Medical, Швейцария), Engstrom CareStation (General Electric, США), Pulmonetic LTV 1200 (CareFusion / Viasys, США), Puritan Bennett 840 и 980 (Medtronic / Covidient, США), ZISLINE МV200 и МV300 (Тритон-ЭлектроникС, Россия). Дыхательный объем устанавливали из расчета 6 мл/кг, частоту дыхания 12-26 в минуту, инспираторную фракцию кислорода и уровень положительного давления в конце выдоха (ПДКВ) подбирали так чтобы уровень РаО 2 был 6590 мм рт. ст., SpO 2 не ниже 88%, РаСО 2 в пределах 3050 мм рт. ст. Во время процедуры подбора ПДКВ давление плато (Pplat) не превышало 30 см вод. ст. При невысокой разнице между Pplat и установленным ПДКВ оптимальный уровень ПДКВ устанавливали не выше 12 см вод. ст. У пациентов с разницей Pplat и ПДКВ >15 см вод. ст. оптимальный уровень ПДКВ устанавливали 18 см вод. ст. В случае снижения Pplat или разницы между Pplat и установленным ПДКВ инспираторную концентрацию кислорода снижали до уровня минимально приемлемых целевых показатели сатурации крови, РаО 2 и РаСО 2 . При достижении FiО 2 0,4 ПДКВ снижали до достижения PaO 2 60-70 мм рт. ст., SpО 2 9095%, PaCO 2 35-55 мм рт. ст. При невозможности такого маневра возвращались на шаг назад. Если снижение ПДКВ проходило без снижения сатурации и оксигена-ции,вновь снижали инспираторную концентрацию кислорода. Такое пошаговое смягчение параметров ИВЛ позволяло нам осознанно избегать «жестких» режимов вентиляции и переводить пациента на вспомогательные режимы вентиляции с последующим началом процесса отлучения от ИВЛ.

Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS (v. 23, IBM, США). Нормальность распределения непрерывных переменных проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Непрерывные переменные представлены как среднее ± стандартное отклонение, категорированные переменные как число (пропорции) пациентов. Сравнения между группами непрерывных переменных выполняли с помощью U-критерия Манна-Уитни, категорированных переменных с помощью критерия χ2. Значение р менее 0,05 считали статистически значимым.

Факторы риска определяли путем вычисления отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Дискриминационную способность факторов риска развития летального исхода оценивали с помощью ROC-анализа с вычислением площади под кривой

(AUC ROC) с 95% ДИ и точки отсечения, которой соответствовало наилучшее сочетание чувствительности и специфичности.

Результаты

Средний возраст пациентов составил 61год,средний индекс массы тела 28 кг/м2, соотношение мужчин и женщин было примерно равным. Пациенты поступали в стационар на 5-7 сутки от манифестации заболевания и на фоне ухудшения состояния были госпитализированы в ОИТ в течение первых 1-3 суток. У 139 (82,7%) пациентов подозрение на SARS-CoV-2 было подтверждено методом полимеразной цепной реакции.Сопутствующие заболевания – ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, сахарный диабет, злокачественные новообразования имел 161 (95,8%) пациент. Для реализации поставленной цели мы сравнили исходные данные пациентов,которым потребовалась ИВЛ,и тех,чье состояние позволяло проводить лечение при сохраненном самостоятельном дыхании (табл. 1). Пациенты, которым осуществлялась ИВЛ, были статистически значимо старше, у них были более высокие значения площади поражения легких в виде диффузного уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» и участков консолидации при компьютерной томографии, отношение абсолютного числа нейтрофилов к лимфоцитам (ОНЛ), баллы по шкале SOFA и уровни D-димеров крови. Также были статистически значимые различия в динамике индекса оксигенации,оценки тяжести состояния по шкале SOFA и содержанию D-димеров у сравниваемых пациентов. Умерли только пациенты, которым проводилась ИВЛ. Выжившие пациенты на ИВЛ более длительно лечились в ОИТ.

Мы провели сравнительный анализ ряда клинико-демографических переменных среди выживших и умерших пациентов, которым проводилась ИВЛ (табл. 2). Группы пациентов были сопоставимы по возрасту,площади поражения легких, содержанию D-димеров крови. Умершие пациенты чаще были мужчины и исходно имели статистически значимо более высокие баллы по шкале SOFA, значения ОНЛ и содержания ИЛ-6 в крови. При этом у умерших пациентов практически отсутствовала динамика изменений индекса оксигенации, содержания D-димеров крови и оценки тяжести состояния по шкале SOFA.

Результаты вычисления ОШ летального исхода по значимо различающимся переменным у пациентов с потребностью в ИВЛ представлены в таблице 3. Выявленные нами факторы риска развития летального исхода

Таблица 2

Клинико-демографические переменные пациентов с потребностью в ИВЛ в зависимости от выживаемости

Clinical-demographic variables of patients with MV requirement depending on survival

Table 2.

Переменные	Выжившие (n=22)	Умершие (n=47)	р
Возраст, лет	62,0±3,1	63,4±2,7	0,0599
Женщины, n (%)	14 (63,6%)	16 (34,0%)	0,040
Индекс массы тела, кг/м2	30,4±3,9	29,7±4,2	0,512
Сахарный диабет, n (%)	10 (45,4%)	23 (48,9%)	0,9899
Гипертоническая болезнь, n (%)	21 (95,4%)	33 (70,2%)	0,040
Злокачественные новообразования, n (%)	3 (13,6%)	9 (19,1%)	0,825
Площадь поражения легких, %	84,1±5,7	82,5±7,2	0,363
РаО 2 /FiO 2 исходно, мм рт. ст.	154±22	122±19	<0,001
РаО 2 /FiO 2 на 3 сутки, мм рт. ст.	271±33	134±27	<0,001
SOFA исходно, баллы	5,2±1,5	7,1±0,8	<0,001
SOFA на 3 сутки, баллы	3,4±1,5	6,8±1,0	<0,001
D-димеры исходно, нг/мл	3602±727	3698±901	0,663
D-димеры на 3 сутки, нг/мл	1476±396	3241±509	<0,001
ОНЛ исходно	11,2±2,9	29,6±2,1	<0,001
ОНЛ на 3 сутки	10,9±3,3	27,1±2,9	<0,001
ИЛ-6 на 3 сутки, нг/мл	28,7±3,1	231±73,1	<0,01
Ферритин >500 нг/мл, n (%)	10 (45,4%)	22 (46,8%)	0,998

Данные представлены как абсолютные значения (пропорции) или как среднее ± стандартное отношение. ИВЛ – искусственная вентиляция легких; ИЛ – интерлейкин; ОИТ – отделение интенсивной терапии; ОНЛ – отношение абсолютного числа нейтрофилов к лимфоцитам; FiO 2 – фракция вдыхаемого кислорода; РаО 2 – парциальное давление кислорода в артериальной крови.

Table 3.

Переменные	Точка отсечения	AUC ROC (95% ДИ)	ОШ (95% ДИ)
SOFA, баллы	5,8 (чувствительность 77%, специфичность 68%)	0,70 (0,56-0,85)	2,41 (1,46-4,05)
ОНЛ	19,8 (чувствительность 78%, специфичность 67%)	0,71 (0,62-0,81)	2,61 (1,30-5,25)
ИЛ-6, нг/мл	186 (чувствительность 89%, специфичность 62%)	0,74 (0,58-0,89)	3,39 (2,14-5,38)

ДИ – доверительный интервал; ИЛ – интерлейкин; ОНЛ – отношение абсолютного числа нейтрофилов к лимфоцитам; ОШ – отношение шансов; AUC ROC – площадь под ROC-кривой.

Таблица 3

Прогностическое значение факторов риска смерти пациентов с потребностью в ИВЛ

Prognostic value of risk factors for death in patients with MV requirement

имели хорошую прогностическую значимость, особенно содержание ИЛ-6 в крови, но невысокую дискриминационную способность.

Обсуждение

Таким образом, результаты нашего исследования показывают, что ИВЛ потребовалась пациентам с более значимой площадью поражения легких и более выраженными расстройствами гемокоагуляции. Отсутствие значимой и быстрой (до 3 суток) положительной динамики от проводимой интенсивной терапии должно настораживать медицинский персонал. Данное положение подтверждается и нашими данными,которые показали, что факторами риска летального исхода у пациентов на ИВЛ являются высокий уровень ИЛ-6 в крови и чрезвычайно высокое соотношение нейтрофилов к лимфоци-там.Немаловажное значение имеет и развитие поли-органной дисфункции (высокие баллы по шкале SOFA) При этом дискриминационная способность летального исхода данных факторов риска была умеренной (AUC ROC от 0,69 до 0,76). При очень невысоких значениях чувствительности и специфичности.

Представленные данные свидетельствуют, что патогенетическими звеньями тяжелого течения новой коронавирусной инфекции являются гипериммунная реакция в ответ на вирусную инвазию, эндотелиальная дисфункция и гиперкоагуляционный синдром, которые приводят к тяжелым нарушениям гомеостаза, распространенному микрососудистому тромбозу, дыхательной недостаточности и тяжелой полиорганной дисфункции Это положение ранее уже высказано значительным числом клиницистов [6, 14, 15, 16]. Однако данное состояние не является специфичным для SARS-CoV-2 пневмонии, так как значительный выброс медиаторов воспаления ха- рактерен для сепсиса, ОРДС и ряда других патологических процессов [15].

Наши данные согласуются с заключением Wang T. с соавторами, что повышенный (>1,5 мг/л) уровень D-димеров крови может указывать как на потребность в ИВЛ, так и на летальный исход у пациентов с COVID-19 [17].

В тоже время в отличие от данных Auld S.C. с соавторами, полученные нами результаты не позволяют утверждать, что значимым фактором риска развития летального исхода у пациентов, находящихся на ИВЛ, является возраст старше 65 лет, хотя мы согласны с заключением, что необходимы дополнительные исследования для того, чтобы лучше понять взаимосвязь влияния индивидуальных факторов риска пациента, клинических вмешательств и методов лечения, а также факторов системы здравоохранения при оценке риска смерти данных пациентов [6]. Один из путей решения этой проблемы представлен Viang W. с соавторами, которые использовали методологию искусственных нейронных сетей для комплексной оценки значимости факторов риска неблагоприятного исхода с невысокой дискриминационной способностью у пациентов ОИТ с SARS-CoV-2 пневмонией; они разработали специфическую оценочную систему с хорошей способностью AUC ROC=0,88 [18].

По нашим данным коморбидность играла невысокую роль в развитии летальных исходов. Вероятно, какое-то значение имеет стаж сопутствующих заболеваний и степень их компенсации. Нами, как и рядом других авторов, было отмечено наличие гендерных различий в выживаемости пациентов с потребностью в ИВЛ [3, 4, 7, 8].

Наш опыт показывает чрезвычайную важность внедрения принципов раннего и агрессивного терапевтического вмешательства до наступления прогрессирующей недостаточности органов и систем. Более высокие значения оценки по шкале SOFA у умерших пациентов на третьи сутки интенсивной терапии свидетельствуют о быстром прогрессировании полиорганной недостаточности за счет внелегочных сайтов. Более значимый рост D-димеров крови может свидетельствовать о значительной роли гемокоагуляционных расстройств в этом процессе.

Необходимо указать, что наше исследование имело некоторые ограничения. Во-первых, выделенные нами факторы риска развития летального исхода у пациентов имели невысокую дискриминационную способность, а их точки отсечения соответствовали умеренной чувствительности и специфичности. таким образом. Таким образом, нами не был определен ведущий фактор риска развития летального исхода, либо в отсутствии такового не определены алгоритмы расчета риска развития летального исхода при одновременной комплексной оценке всех факторов риска [18]. Подобного мнения придерживаются авторы аналогичного исследования по анализу летальных исходов у 217 пациентов с COVID-19, находившихся на ИВЛ в госпиталях Атланты (США) [6]. Таким образом, для разработки действенного алгоритма оценки риска летального исхода у пациентов с COVID-19 требуется дальнейшие исследования на более значимой популяции.

Выводы

• 1.    Предикторами развития летального исхода c умеренной дискриминационной способностью у пациентов с тяжелым течением COVID-19, находящихся на ИВЛ, являются: повышенное нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение, высокие уровни D-димеров и интер-лекина-6 крови, но не оценка по шкале SOFА.

• 2.    Площадь поражения легких не является фактором риска летального исхода у пациентов с тяжелым течением COVID-19, находящихся на ИВЛ.

• 3.    Более приемлемая оценка риска развития летального исхода у реанимационных больных с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, вероятней всего, может быть достигнута путем разработки специфической формализованной балльной оценочной системы.