Оценка интраоперационного метаболизма миокарда у детей первого года жизни при коррекции врожденных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения

Современный уровень требований к обеспечению операций на открытом сердце у детей с ВПС предполагает адекватную кардиопротекцию при длительных сроках выключения сердца из кровообращения. Изучение интраоперационного метаболизма миокарда на этапах аноксии и реперфузии, особенно у детей с функционально незрелым миокардом, представляется крайне актуальным. В связи с этим представлялось целесообразным определить общую направленность метаболических сдвигов миокарда в период фармакологически контролируемой аноксии, изучить использование энергетических субстратов непосредственно после восстановления коронарного кровотока и окончания реперфузии. Опубликованы единичные работы, показывающие, что при применении ФХКП при коррекции ВПС у детей старшего возраста [12] и раствора «Custodiol» [2] у детей первого года жизни имеются гипоксические расстройства метаболизма миокарда.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 40 пациентов с ВПС (26-ДМЖП, 10-ТФ, ДОМС от ПЖ-2, ДМПП-2). Средний возраст детей 12±0,7 месяцев. Исследования проводились на следующих этапах: в начале анестезии - 0) исходный этап, 1) перед окклюзией аорты (АО) на фоне ИК, 2) непосредственно после восстановления сердечной деятельности, 3) 20-30-я мин реперфузии. Для защиты миокарда у 11 пациентов использовалась ФХКП и у 14 - кровяная кардиоплегия, по принятой в клинике методике, у 15 -раствор «Custodiol». Средняя продолжительность окклюзии АО составила 51,3±3,2 мин, ИК -95,1±4,4 мин. ИК проводилось в режиме умеренной гипотермии (средняя ректальная температура 31,3±0,4 °С). Анестезиологическое обеспечение включало комбинированную внутривенную и ингаляционную анестезию в составе базовых анестетиков: фентанил, изофлюран (в последнее время севофлюран); гипнотиков: дормикум (в последнее время пропофол); миорелаксантов-ардуан.

Забор проб крови производили из артерии и вены в начале на исходном этапе; из артериальной магистрали аппарата искусственного кровообращения (АИК) и коронарного синуса (КС) на 1этапе; из артериальной магистрали АИК и коронарного синуса на 2 этапе; из артериальной магистрали АИК и коронарного синуса на 3этапе. Метаболизм миокарда оценивался по содержанию глюкозы, лактата, пирувата, СЖК, неорганического фосфора в притекающей и оттекающей от сердца крови. На основе этих данных рассчитывалось процентное соотношение пациентов с экстракцией и продукцией метаболитов миокардом. Всем больным в послеоперационном периоде регистрировались ЭКГ и ЭхоКГ.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета компьютерных программ ОFFICE XP, пакета статистических программ STATISTICA 6.0. В качестве статистически значимых считали результаты при достижении уровня значимости р<0,05, для оценки тенденции использовали уровень p<0,1. Методы статистики: для определения силы связи между параметрами вычислялся коэффициент корреляции Спирмена, различия между двумя группами оценивали непараметрическими критериями Манна-Уитни, Уилкок-сона. Если число сравниваемых групп превышало две, использовали непараметрический тест Краскелла-Уоллиса, для сравнения средних значений, которые нормально распределены, использовался критерий Стьюдента, для сравнения долей использовался z- критерий.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследование динамики содержания глюкозы в артериальной крови показало статистически значимое возрастание ее концентрации на фоне ИК перед окклюзией АО в 2 раза по сравнению с исходным.

После снятия зажимов с аорты и восстановления сердечной деятельности, а также на 30-й мин реперфузии уровень глюкозы оставался в притекающей крови достоверно высоким по сравнению с исходным (р<0,001) (табл. 1). Аналогичная динамика содержания глюкозы выявлена в крови коронарного синуса (табл. 2), с той лишь разницей, что перед окклюзией АО и на 30-й мин реперфузии в крови КС уровень глюкозы был достоверно выше, чем в артерии (р<0,001).

Содержание лактата в артериальной крови перед коррекцией порока в 2 раза превышало исходное (р<0,001). После снятия зажимов с аорты и восстановления сердечной деятельности отмеча лось дальнейшее нарастание концентрации лактата и к 30-й мин реперфузии она оставалась на том же уровне (табл. 1). Аналогичная динамика содержания лактата выявлена в крови коронарного синуса (табл. 2), однако после восстановления сердечной деятельности концентрация этого метаболита в крови КС была достоверно выше, чем в притекающей артериальной крови (р<0,001).

Содержание пирувата в артериальной крови характеризовалась повышением на 2-м этапе относительно исходного и доокклюзионного с даль-

Таблица 1

Динамика показателей углеводных и липидных субстратов метаболизма миокарда в артериальной крови на этапах коррекции ВПС в условиях ИК у детей первого года жизни, ммоль/л

Этап-

Глюкоза

Медиана

Лактат

Медиана

Пируват

Ме-

СЖК

Ме-

Фосфор

Медиана

N   М±т

N   М±т

N

М±т

диана

N

М±т

диана

N   М±т

Исходный

36,00 4,33±0,27

4,1

35,00 1,41±0,12

1,2

37,00

0,27±0,02

0,25

36,00

0,72±0,08

0,58

37,00 1,37±0,05

1,35

1

40,00 8,59±0,36

8,25

38,00 2,99±0,15

2,78

40,00

0,26±0,01

0,26

38,00

0,89±0,09

0,74

38,00 1,25±0,04

1,24

2

37,00 9,38±0,50

8,1

36,00 3,48±0,18

3,40 ***. ###

37,00

0,30±0,02

0,30 ***. ###

35,00

0,91±0,10

0,74

35,00 0,98±0,05

0,97 ***. ###

3

37,00 9,32±0,50

8:4

35,00 3,68±0,23

3,77 ***. ###

39,00

0,38±0,02

0,38 ***. ###, @@@

37,00

0,99±0,08

0,87

35,00 0,94±0,07

0,94 ***. ###

Таблица 2

Динамика показателей углеводных и липидных субстратов метаболизма миокарда в крови коронарного синуса на этапах коррекции ВПС в условиях ИК у детей первого года жизни, ммоль/л

Этап-

глюкоза

Ме диана

Лактат

Ме-диана

Пируват

Ме-

СЖК Ме-

Фосфор

Ме-

N

М±т

N

М±т

N

М±т

диана

диа- N    М±т на

N

М±т

диана

Исходный

31,00 4,31±0,28 4,0

32,00

1,67±0,1

1,44

34,00

0,28±0,02

0,27

31,00 0,87±0,11 0,71

32,00

1,47±0,06

1,44

1

37,00

9,47±0,5

8:7

38,00

3,13±0,19

3,01

40,00

0,27±0,02

0,27

38,00 0,97±0,09 0,82

36,00

1,21±0,05

1,22 ::: ###

2

35,00

9,63±0,5

8:1

35,00 4,02±0,19

4,06 ::: ###

35,00

0,34±0,02

0,31 ::: ###

33,00 0,85±0,09 0,81

33,00

1,01±0,05

1,0 ::: ###

3

37,00

9,61±0,5

8,8

34,00

3,49±0,15

3,58 *** , #

39,00

0,37±0,02

0,35 ::: ###, @@@

35,00 0,85±0,08 0,76

35,00

1,04±0,07

1,1 ::: ###

Исходный - начало анестезии; 1 - перед окклюзией АО на фоне ИК; 2 - сразу после восстановления сердечной деятельности; 3 - 30-я минута реперфузии

• * статистически значимое различие между исходным этапом и последующими; # статистически значимое различие между 1 этапом и 2,3 этапом; @ статистически значимое различие между 2 этапом и 3 этапом;

• *, #, @ p<0,05 (p-уровень значимости); **, ##, @@ p<0,01; ***, ###, @@@ p<0,001

нейшим нарастанием к 30-й мин реперфузии (р<0,001) (табл. 1). Аналогичная динамика содержания пирувата выявлена в крови коронарного синуса (табл. 2). Обнаружено, что после восстановления сердечной деятельности концентрация пирувата в крови КС была статистически значимо отличалась (выше) от артериальной (р<0,01).

Мы не выявили корреляции исследуемых параметров с длительностью пережатия аорты.

Уровень неорганического фосфата в артериальной крови непосредственно после восстановления сердечной деятельности имел статистически значимое различие (снижение) относительно исходного (р<0,001) и доокклюзионного периода (р<0,001) с сохранением низких показателей к 30й мин реперфузии (табл.1). Аналогичная динамика содержания неорганического фосфора выявлена в крови коронарного синуса без достоверных артериовенозных различий на всех этапах исследования (табл. 2).

Концентрация свободных жирных кислот в артериальной крови имела статистически значимое различие (повышение) перед окклюзией АО (р<0,001), сохраняясь на данном уровне до окончания реперфузии (табл. 1). Уровень СЖК в крови коронарного синуса оставался таким же высоким, как и в артериальной крови, статистически достоверных артериовенозных различий по концентрации СЖК на этапах исследования не зарегистрировано (табл. 2).

Установлено, что динамика изменений исследуемых биохимических параметров в притекающей к сердцу артериальной крови и крови коронарного синуса имела четкий однонаправленный характер. Мы не выявили статистических различий по всем представленным показателям между пациентами с цианотическими и бледными пороками.

Оценка распределения доли пациентов по соотношению продукции и экстракции энергетических субстратов миокардом на этапах коррекции ВПС показала, что перед окклюзией АО, на фоне ИК в режиме умеренной гипотермии (средняя ректальная температура 31,3±0,4 °С) отмечалась продукция глюкозы миокардом у 63±8% пациентов, лактата у 61±8%, пирувата у 50±8%, СЖК у 55±8% и экстракция фосфора у 67±8% пациентов. Непосредственно после восстановления сердечной деятельности (2 этап) доля пациентов с продукцией лактата в коронарный синус составила 83±8%, что статистически отличалось в сторону прироста от 1 этапа (р<0,05) и в 65±8% случаев наблюдалось продукция пирувата без статистических отличий с 1 этапом. Экстракция глюкозы выявлена у 63±8% пациентов, что статистически значимо отличалось, увеличилось по сравнению с 1 этапом (р<0,01), СЖК - у 62±8%, фосфора в 50±8% случаев, без статистических отличий с 1 этапом. На этапе реперфузии миокард продуцировал глюко зу у 70±8% пациентов, что статистически отличалось в сторону прироста от 2 этапа (р<0,01). Доля пациентов с экстракцией лактата увеличилась до 68±8% по сравнению со 2 этапом (р<0,001), пирувата - до 64±8% (р<0,01) и наблюдалось экстракция СЖК у 66±8%, фосфора - у 53±8% пациентов, без статистически значимых различий со 2 этапом (рисунок).

1 этап           2 этап           3 этап

♦ продукция ---А ■■ экстракция

1 этап - перед окклюзией АО на фоне ИК; 2 этап -сразу после восстановления сердечной деятельности; 3 этап - 30 минута реперфузии.

Процент больных по соотношению продукции - экстракции миокардом энергетических субстратов на этапах коррекции ВПС у пациентов первого года жизни.

ОБСУЖДЕНИЕ

В обычном режиме деятельности миокард предпочтительно использует для синтеза АТФ свободные жирные кислоты (60-90%),тогда как оставшаяся часть (10-40%) приходится на окисление глюкозы. В здоровом сердце практически все количество (>95%) АТФ синтезируется в процессе окислительного фосфорилирования в митохондриях и лишь небольшая часть образуется путем анаэробного гликолиза [24]. При увеличенной нагрузке сердечная мышца утилизирует глюкозу, при окислении которой образуется больше АТФ, чем при окислении СЖК. Известно также, что сердце может использовать в качестве энергетических субстратов недоокисленные метаболиты глюкозы лактат и пируват.

Фармакологически контролируемая аноксия миокарда и реперфузия при операциях на открытом сердце вызывает ряд метаболических изменений в сердечной мышце, затрагивающих субстратное обеспечение физиологических функций [8, 17]. Нами установлено, что перед окклюзией аорты на фоне искусственного кровообращения имеются нарушения использования энергетических субстратов сердечной мышцей. Снижение экстракции глюкозы миокардом, несмотря на повышенный уровень ее в артериальной крови, по-видимому, связано с действием на организм экстремальных факторов операционного периода и повышенной резистентностью тканей к инсулину вследствие высокого уровня в крови стрессовых гормонов. Имеются данные о снижении утилизации глюкозы миокардом перед коррекцией ВПС на глубине охлаждения с предпочтительным использованием лактата и жирных кислот в качестве энергетических субстратов [12]. С позиций изменений метаболического состояния миокарда период охлаждения у детей первого года жизни, по нашим данным, характеризовался появлением группы пациентов (61±8%), у которых регистрировалось выведение лактата в кровь коронарного синуса. Это свидетельствовало о развитии гипоксических нарушений в сердечной мышце еще до основного этапа операции, что по мнению ряда авторов связано с непосредственным влиянием гипотермии на миокард [6, 29].

Несмотря на применяемые методы кардиопротекции, у большинства пациентов первого года жизни после снятия зажима с аорты повышенный уровень лактата в крови коронарного синуса может свидетельствовать о его анаэробной природе и подавлении окислительных процессов в миокарде. Выраженную продукцию лактата миокардом на аналогичном этапе операции отмечали и при коррекции клапанных пороков сердца [3, 4], и после операций аорто-коронарного шунтирования. [1, 10, 13], а также при коррекции ВПС в условиях бесперфузионной гипотермии с применением ФХКП у детей старшего возраста [12], при коррекции ВПС в условиях гипотермической перфузии у пациентов первого года жизни с применением ФХКП и раствора «Custodiol» [2].

Увеличение концентрации пирувата в крови коронарного синуса, зарегистрированное нами после снятия зажима с аорты, по-видимому, связано с нарушением включения пирувата в цикл Кребса, что может быть обусловлено снижением активности пируватдегидрогеназы вследствие уменьшения активности инсулина. Полагают, что именно снижение чувствительности тканей к инсулину под влиянием контринсулярных гормонов является причиной уменьшения потребления не только глюкозы, но и лактата и пирувата х [27].

Эта точка зрения подтверждена клиническими наблюдениями и хорошим эффектом лечения раствором, содержащим глюкозу, инсулин, калий (ГИК-смесь) [28]. Известно, что применение препаратов, непосредственно активирующих окисление пирувата, приводило к устранению последствий ишемии, восстановлению ионного гомеостаза и улучшению сократительной активности миокарда [22], По результатам некоторых исследований внутрикоронарная инфузия пирувата приводила к быстрому повышению фракции выброса левого желудочка и минутного объема сердца у пациентов с дилятационной кардиомиопатией. Данный эффект исчезал сразу же после прекращения инфузии [16].

Анализ использования оперированным сердцем энергетических субстратов показал, что значительное снижение доли пациентов с потреблением глюкозы с 63±8% от начала восстановления коронарного кровотока до 30±8% к 30-й мин реперфузии сменяется продукцией этого субстрата соответственно с 37±8 до 70±8% больных, что подтверждает имеющиеся данные о снижении утилизации миокардом энергетических субстратов в постишемическом периоде [26]. Такое переключение с потребления глюкозы миокардом при возобновлении кровотока на ее выведение в кровь коронарного синуса к 30-й мин реперфузии может свидетельствовать о нарушении окислительного фосфорилирования и образования АТФ вследствие повреждения митохондрий. Оно может быть связано с реперфузионной и реоксигенационной активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводящего к структурной модификации биологических мембран. Поскольку продукты ПОЛ увеличивают проницаемость липидного бислоя мембран, особенно для ионов H и Са, это может приводить к избытку Са в цитоплазме и накоплению его в митохондриях, что способствует разобщению окисления с фосфолированием и дефициту АТФ [7]. Кардиомиоцит при снижении способности митохондрий осуществлять синтез АТФ может оказаться в условиях энергетического голода (гипоэргоза) [5, 14].

Возрастание доли пациентов с потреблением сердцем свободных жирных кислот по сравнению с потреблением глюкозы к 30-й мин реперфузии отражает существование обратной зависимости между этими субстратами в их влиянии на миокард. Считают, что увеличение концентрации СЖК в системной циркуляции при реперфузии ишемизированного миокарда является одним из главных факторов, приводящих к повышению активности окисления СЖК в сердце, в результате чего резко снижается активность окисления глюкозы [19, 21]. Таким образом, еще одним существенным фактором разобщения гликолиза и окислительного фосфорилирования в этот период является гиперлипидемия, что приводит к избыточному синтезу и накоплению лактата и протонов в клетке [18]. Нельзя исключать и того факта, что экстракция СЖК может быть связана не только с использованием в качестве энергетического источника, но и как субстрата в процессах ПОЛ. По современным данным медикаментозное торможение окисления СЖК и стимуляция окисления глюкозы способны улучшать эффективность работы сердца в условиях ишемии [9]. Кроме того, применение глюкозо-инсулинового раствора способствует снижению концентрации циркулирующих жирных кислот и улучшению сократительной функции сердца [25]. Инфузия ГИК-смеси в периоде реперфузии должна начинаться как можно раньше, поскольку при этом наилучшим образом используется «терапевтическое окно», позволяющее инсулину эффективно блокировать поступление жирных кислот в миокард [17].

Значительное снижение доли пациентов с продукцией лактата с 83±8% от начала восстановления коронарного кровотока до 32±8% к 30-й мин реперфузии сменяется потреблением этого субстрата соответственно от 17±8 до 68±8% больных.

Наши данные о потреблении миокардом лактата, пирувата в качестве энергетических субстратов на этапе реперфузии у большей доли больных первого года жизни сопоставимы с ранее представленными данными после коррекции ВПС у пациентов старшего возраста [12].

Способность миокарда экстрагировать лактат, являющийся эффективным источником энергии для аэробного гликолиза позволяет повысить экономичность потребления кислорода в миокарде на 16-26% [20]. По данным некоторых авторов снижение утилизации лактата у ряда пациентов в этот период совпадало с развитием сердечной недостаточности [3], в тоже время по данным других авторов переключение метаболизма на захват и окисление углеводов, в том числе и лактата, приводило к улучшению функции левого желудочка [15]. По-видимому, следует считать включение лактата в процесс метаболизма у детей первого года жизни на этапе реперфузии прогностически благоприятным признаком, тем более, что нормальный метаболизм сердечной мышцы в данной возрастной группе предполагает предпочтительное использование лактата и глюкозы в качестве энергетических субстратов [11]. Снижение содержания неорганического фосфата как в артериальной, так и в венозной крови коронарного синуса после восстановления сердечной деятельности и на 30-й мин реперфузии может свидетельствовать о его использовании в реакциях окислительного фосфорилирования и образования АТФ.

ВЫВОДЫ

• 1.    Интраоперационная динамика метаболических показателей в артериальной крови и крови коронарного синуса у детей первого года жизни при коррекции ВПС носит однонаправленный характер и представлена гипергликемией, лактатемией, пи-руватемией и гипофосфатемией.

• 2.    Метаболизм миокарда непосредственно после восстановления сердечной деятельности при сравнении количественных показателей в артерии и коронарном синусе характеризуется продукцией лактата и пирувата, что отражает гипоксические изменения в миокарде и преобладание анаэробного пути обмена, а также продукцией глюкозы на момент реперфузии, что свидетельствует о нарушении утилизации глюкозы.

• 3.    Субстратное обеспечение оперированного сердца при оценке доли пациентов с экстракцией -продукцией характеризуется переключением метаболических путей с экстракции глюкозы и продукции лактата на этапе восстановления коронарного кровотока относительно доокклюзионного периода на потребление лактата и пирувата на фоне нарушения утилизации глюкозы на этапе реперфузии по сравнению с этапом восстановления сердечной деятельности.

• 4.    Использование лактата на этапе реперфузии можно рассматривать в качестве экономичного энергетического субстрата для оперированного сердца у детей первого года жизни, совпадающего с возрастными особенностями метаболизма сердечной мышцы.

• 5.    Интраоперационные и реперфузионные нарушения метаболизма миокарда в форме гипоэргоза и лактацидоза у детей первого года жизни при кардиохирургических вмешательствах являются факторами риска развития сердечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде.