Оценка эффективности хирургического метода у больных с EGFR-мутированной аденокарциномой легкого III-IV стадии после терапии ингибиторами тирозинкиназы

Активное внедрение ИТК в качестве «метода выбора» в лечение EGFR-мутированной аденокарциномы III–IV стадии в повседневную практику позволило достичь у данных пациентов улучшения показателей общей выживаемости по сравнению с больными, которые получали стандартные схемы системной терапии [1]. Отмечен достаточно высокий уровень объективного ответа на применение ИТК в виде «stage down», что в ряде случаев позволило выполнить хирургическое вмешательство. На протяжении 15 лет, с начала активного использования таргетной терапии, на данную тему опубликован ряд работ, которые представляют собой описание клинических случаев успешного хирургического лечения EGFR-мутированной аденокарциномы после значимого ответа на терапию ИТК [2–14].

Одной из причин, побудивших к проведению исследования, явился тот факт, что, согласно данным T. Hishida et al., механизм действия ИТК является цитостатическим, а не цитотоксическим. С учетом этого EGFR-ингибиторы не могут уничтожать микрофокусы опухолевых клеток даже после выраженного клинического ответа. Для достижения полного ответа необходимо включение в схему терапии локальных методов лечения, таких как лучевая терапия или хирургическое вмешательство [3]. Данное утверждение подтверждается исследованиями, в которых доказано, что проведение радиотерапии и хирургического вмешательства сопровождается значительным увеличением без-рецидивной выживаемости [15, 16].

Цель исследования ‒ оценка показателей общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с EGFR-мутированной аденокарциномой легкого, у которых выполнено хирургическое вмешательство после развития объективного ответа на прием ингибиторов тирозинкиназы (ИТК).

Материал и методы

В исследование включены данные о 41 больном с EGFR-мутированной аденокарциномой легкого III–IV стадии, которым с 2005 по 2020 г. проводилось комплексное лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ, ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научнопрактический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» и в Первом Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова. На фоне выраженного регресса после приема ИТК у 18 пациентов осуществлено хирургическое лечение. В контрольную группу включено 23 больных, лечение у которых ограничилось только приемом ИТК (таблица). Группа сравнения по основным клиническим критериям была сопоставима.

С целью оценки возможной прогностической значимости для частоты получения объективного ответа (ОО) после приема ИТК все больные, включенные в данное исследование, были разделены на группы сравнения в зависимости от количества метастатически пораженных анатомических зон. Под ОО понимали стабилизацию, частичный и полный регресс опухолевого процесса. Достижение одного из перечисленных клинических эффектов в ответ на прием ИТК, в сочетании с соответствием опухолевого процесса, по данным КТ органов грудной и брюшной полостей с внутривенным контрастированием, критериям операбельности, являлось показанием к хирургическому вмешательству. Объемы хирургических вмешательств у больных исследуемой группы представлены на рис. 1. Двум больным стандартные объемы вмешательств были дополнены бронхопластическими резекциями, еще в 2 случаях проведена гипертермическая химиоперфузия плевральной полости с препаратом цисплатин. С целью оценки возможных особенностей хирургических вмешательств у пациентов исследуемой группы была отобрана группа из 15 больных с EGFR-мутированной аденокарциномой III стадии, которым была выполнена радикальная операция, но без приема ИТК в неоадъювантном режиме. Особенности хирургических вмешательств у больных исследуемой группы оценивались по

Рис 1. Виды хирургических вмешательств, выполненных пациентам исследуемой группы

Fig. 1. Types of surgeries performed in patients of the study group

Òàблицà /Table

Õàðàêтåðиñтиêà пàциåнтîв

Patient characteristics

Показатели/ Parameters Группа больных с операцией/ Patients with surgery (n=18) Группа больных без операции/ Patients without surgery (n=23) Р тмф Возраст, лет/Age, years ≥65 11 (61 %) 19 (83 %) 0,06 <65 7 (39 %) 4 (17 %) 0,06 Пол/Gender Женский/Female 11 (61 %) 15 (65 %) 0,25 Мужской/Male 7 (39 %) 8 (35 %) 0,23 Стадии/Stage IIIA 3 (16 %) – IIIB 5 (28 %) 8 (35 %) 0,262 IV 10 (56 %) 15 (65 %) 0,185 Препараты ИТК/TKI Гефитиниб 16 (19 %) 12 (52 %) 0,012 Эрлотиниб 1 (5 %) 9 (39 %) 0,01 Афатиниб 1 (5 %) 2 (9 %) 0,42 Количество зон метастатического поражения/Areas of metastatic lesion 0 6 (34 %) 2 (9 %) 0,05 1 9 (50 %) 7 (30 %) 0,13 2 2 (11 %) 6 (26 %) 0,15 3 и более 1 (5 %) 8 (35 %) 0,02 Вид EGFR-мутации/Type of EGFR mutation Ex19del 15 (84 %) 15 (65 %) 0,1 L858R 2 (11 %) 8 (35 %) 0,06 Другие/Other 1 (5 %) – показателям продолжительности оперативного пособия, интраоперационной кровопотери и частоты осложнений в раннем послеоперационном периоде. Все виды осложнений были распределены согласно классификации Clavien–Dindo.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакета Microsoft Office 2019, в частности Microsoft Office Excel и стандартного пакета «Statistical Package for the Social Sciences software program (version 23.0; «SPSS Inc.», Чикаго, США)». Статистическая обработка данных с оценкой общей и безрецидивной выживаемости, определением медианы выживаемости осуществлялась по методу Каплана‒Майера, с формированием таблиц дожития, расчетом средних значений и медианы для времени выживаемости. Для сравнения кривых выживаемости применялся логранговый критерий. Различия статистических показателей считались значимыми при р≤0,05. Для сравнения показателей длительности хирургического вмешательства и объема кровопотери использовался критерий Манна–Уитни, а для сравнения частоты осложнений – точный метод Фишера, учитывая небольшое количество наблюдений.

Результаты

Для оценки особенностей оперативных вмешательств проанализированы продолжительность хирургического вмешательства и объем интраоперационной кровопотери у 15 больных с EGFR-мутированной аденокарциномой легкого III стадии без неоадъювантной таргетной терапии ИТК (БНТ) при соответствующих объемах оперативных вмешательств.

Уровень послеоперационных осложнений является важным показателем качества и безопасности хирургического вмешательства. В большинстве клиник, в которых выполняются схожие объемы операций, данный показатель составляет 15–25 % [17]. По нашим данным, частота послеоперационных осложнений в исследуемой группе составила 33 %, в группе без неоадъювантной таргетной терапии – 20 % (р=0,219). В исследуемой группе осложнения I, II, IIIa, IIIb степени (Clavien–Dindo) наблюдались в 3 (50 %), 1 (17 %), 1 (17 %) и 1 (17 %) случае соответственно. Осложнений IVa и IVb степеней в исследуемой группе не было (рис. 2). В группе БНТ осложнения были представлены только IIIa – 1 (33 %) и IVa степенью – 2 (66 %) случая. С помощью точного метода Фишера выявлено, что

Рис 2. Распределение больных по группам осложнений (Clavien–Dindo)

Fig. 2. Distribution of patients by groups of complications (Clavien–Dindo)

распределение осложнений в группах статистически не значимо (р>0,05). Средние значения общей кровопотери и длительности операции у больных исследуемой группы составили 447 ± 147,5 мл и 232 ± 27 мин; у больных БНТ – 425 ± 158,1 мл и 193 ± 22,7 мин соответственно. При сравнении данных показателей с использованием критерия Манна–Уитни значимых различий между группами не выявлено (p>0,05).

Исходя из того, что значимых различий в таких показателях, как частота осложнений, средняя длительность операции и средний объем кровопотери, между исследуемой группой и группой БНТ не выявлено , можно сделать вывод, что потенциальная сложность оперативного вмешательства у больных с EGFR-мутированной аденокарциномой после терапии ИТК не превышает схожего уровня у больных, которым не проводилась таргетная терапия. Несмотря на этот факт, отмечено наличие выраженного фиброза жировой клетчатки и лимфатических узлов медиастинальной зоны во время операции у пациентов c EGFR-мутированной аденокарциномой после терапии ИТК (рис. 3).

Проанализированы отдаленные результаты у всех 41 больного. Учитывая распространенность опухолевого процесса, оценивалась 1- и 2-летняя выживаемость. Медиана времени наблюдения составила 33 мес. При статистическом анализе общей выживаемости методом Каплана–Майера с использованием логрангового критерия всей популяции пациентов, включенных в исследование, на всем протяжении наблюдения отмечены значимые различия в показателях ОВ между больными в сравниваемых группах (р=0,004). Так, 1- и 2-летняя выживаемость в исследуемой группе составила 94 и 85 %, в контрольной группе – 59 и 41 % (рис. 4). Медиана ОВ у больных, перенесших хирургическое вмешательство, составила 46,0 мес (95 % ДИ: 31,6–60,4), у пациентов, которым не проводилась операция, – 26,0 мес (95 % ДИ: 14,8–37,2). Медиана времени до прогрессирования в исследуемой группе составила 13,0 мес (95 % ДИ: 2,7–23,3), в контрольной – 14,0 мес (95 % ДИ: 9,6–18,4). При анализе показателей безрецидивной выживаемости значимого различия между группами не выявлено (р=0,400).

Учитывая, что подходы к тактике лечения данных пациентов и показатели выживаемости отличаются в зависимости от стадии заболевания, все больные были разделены на 2 подгруппы – III и IV стадии. При статистическом анализе методом Каплана–Майера в подгруппе больных с III стадией полученный уровень значимости различий (р=0,300) свидетельствует об отсутствии значимых различий в показателях выживаемости между исследуемой и контрольной группами. Медиана ОВ в данной подгруппе у больных, которым проводилось хирургическое лечение, составила 60,0 мес (95 % ДИ: 12,7–107,2), в группе сравнения – 40,0 мес (95 % ДИ: 24,3–55,7). Различие данных показателей указывает на наличие тенденции к увеличению ОВ в подгруппе больных с III стадией. При анализе

Рис 3. Пример формирования массивного фиброзирования внутригрудных лимфатических узлов у больных, которым проводилась ТТ до хирургического вмешательства (фото до и после выполнения лимфодиссекции)

Fig. 3. An example of the formation of massive fibrosis of the intrathoracic lymph nodes in patients who underwent targeted therapy before surgery (photo before and after lymphadenectomy)

Рис 4. Сравнение общей и безрецидивной выживаемости больных с EGFR-мутированной аденокарциномой исследуемой и контрольной групп

Fig. 4. Comparison of overall and disease-free survival of patients with EGFR-mutated adenocarcinoma of the study and control groups

Рис. 5. Общая выживаемость больных с EGFR-мутированной аденокарциномой с наличием и без хирургического вмешательства после таргетной терапии (ІІІ и IV стадии)

Fig. 5. Overall survival of patients with EGFR-mutated adenocarcinoma with and without surgery after targeted therapy (stages III and IV)

подгруппы с IV стадией уровень статистической значимости составил р=0,018, при котором можно утверждать о наличии значимых различий в общей выживаемости у больных, которым была выполнена операция после приема ИТК, по сравнению с неопе-рированными пациентами (рис. 5). При анализе безрецидивной выживаемости в обеих подгруппах (III и IV стадии) не выявлено значимых различий во времени до прогрессирования (р=0,335).

Обсуждение

Хирургический метод у больных с местнораспространенной или метастатической EGFR-мутированной аденокарциномой легкого не является основой лечебной тактики. С учетом наличия «активирующей» мутации в гене EGFR обязательным является использование терапии ИТК, применение которых сопровождается улучшением общей выживаемости [18, 19]. Несмотря на успехи лекарственной терапии, в большинстве случаев применение только системной терапии не позволяет добиться полного контроля над заболеванием. Опубликованные клинические наблюдения указывают на потенциальную перспективность хирургических вмешательств у больных с EGFR-мутированной аденокарциномой легкого, у которых при таргетной терапии отмечен выраженный объективный ответ («stage down»).

В представленном исследовании отмечено значимое положительное влияние на показатели общей выживаемости у всей когорты больных с хирургическими вмешательствами. Однако при сравнении показателей ОВ исследуемой и контрольной групп больных с III стадией заболевания значимость данного подхода не нашла подтверждения. Вероятной причиной такого результата могут быть небольшое число пациентов в исследуемой (n=5) и контрольной (n=8) группах и ограниченное время наблюдения, не превышавшее в большинстве случаев 3-летний период.