Оценка эффективности и безопасности биодеградируемого каркаса Absorb: 6- месячные результаты регистра Gabi R: Russia

Ангиопластика со стентированием — эффективный и безопасный метод реваскуляризации миокарда при ишемической болезни сердца (ИБС) с различными типами поражений. Применение стентов с лекарственным покрытием второго поколения позволило минимизировать риск рестеноза и тромбоза, однако имеется ряд нерешенных вопросов относительно отдаленных результатов [ 1 ]. Так, по данным ряда исследований, проблемы позднего рестеноза и тромбоза все еще остаются актуальными [ 2 ].

Появление и внедрение в клиническую практику биодеградируемых сосудистых каркасов (БСК) позволило взглянуть на проблему отдаленных результатов иначе. Согласно данным производителя, первый коммерчески доступный и на сегодняшний день самый исследованный БСК Absorb полностью растворяется через 2 года в отличие от металлических стентов, что предполагает восстановление нормальной физиологии сосуда и отсутствие поздних рестенозов и тромбозов. Это было подтверждено в ряде рандомизированных исследований [ 3 ].

Однако данные рандомизированные исследования имели жесткие критерии включения и результаты касаются лишь малой части общей популяции пациентов с коронарным атеросклерозом. Результаты применения биодеградируемого каркаса в клинической практике нашли отражение в ретроспективном регистре GHOST EU [ 4 ]. В данном регистре частота неблагоприятных событий, в особенности тромбоза стента в раннем послеоперационном периоде, была неожиданно высокой, что связано с определенными показателями клинического и интраоперационного статуса пациентов. Таким образом, цель данного исследования — проспективная оценка безопасности и эффективности применения БСК у неселективной когорты пациентов с ИБС и поиск предикторов неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В работе представлен промежуточный детальный анализ характеристик исследуемой группы пациентов и результаты 6-мес. периода послеоперационного наблюдения.

Методы

Дизайн и популяция исследования

Gabi-R — простое проспективное регистровое исследование пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших чрескожную реваскуляризацию коронарных артерий с имплантацией биодеградируе- мого сосудистого каркаса Absorb. Исследование проводилось с октября 2014 г. по декабрь 2017 г. в ФГБУ «НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России. Исследование одобрено локальным этическим комитетом учреждения (протокол № 40, 31.07.2014).

В исследование включались пациенты с любыми формами ИБС, которым была показана реваскуляризация коронарных артерий методом чрескожной транслюминальной ангиопластики с имплантацией стента/БСК. Учитывая обсервационный характер исследования, к участникам предъявлялись минимальные критерии отбора, включавшие возраст пациента более 18 лет, техническую возможность имплантации биодеградируемого каркаса Absorb, а также письменное информированное согласие на участие в исследовании. Единственным критерием исключения был отказ пациента от участия в исследовании. Согласно протоколу исследования, период наблюдения с целью выявления неблагоприятных явлений составляет 6 и 24 мес. Контакт с пациентами осуществлялся посредством телефонного разговора или очного визита в лечебное учреждение.

С целью соответствия стандартам Надлежащей клинической практики (англ. Good Clinical Practice, GCP) мониторинг данных проводила независимая контрактная исследовательская организация. Оценка конечных точек исследования проводилась независимым комитетом по оценке неблагоприятных явлений.

Устройство и процедуры исследования

Устройство исследования — биодеградируемый сосудистый каркас Absorb (англ. scaffold — опора, каркас) производства компании Abbott Vascular — представляет собой биодеградируемый полимерный каркас, выполненный из левоизомера полимолочной кислоты. Лекарственное покрытие состоит из смеси право- и левоизомеров молочной кислоты и антипро-лиферативного препарата эверолимус в концентрации 100 мкг/см2. Размерный ряд устройств ограничивался диаметром 2,5–3,5 мм и длиной 12, 18 и 28 мм.

Имплантация устройства выполнялась в соответствии со стандартной практикой проведения чрескожных коронарных вмешательств, однако итоговое решение оставалось на усмотрение оперирующего врача. Отсутствовали ограничения относительно количества и морфологии одномоментно стентируемых поражений. Также допускалось одномоментное использование как голометаллических, так и стентов с лекарственным покрытием (СЛП). После процедуры

Таблица 1 Клинико-демографическая характеристика участников исследования

Количество участников		n = 500
Возраст, Ср ± СО		61,26 ± 8,57
Мужской пол, n (%)		360 (72)
Факторы риска
Анамнез курения, n (%)	не курит в прошлом	374 (74,8) 32 (6,4)
	курильщик	94 (18,8)
Сахарный диабет, n (%)		110 (22)
Гиперхолестеринемия, n (%)		389 (77,8)
Семейный анамнез ИБС, n (%)		155 (31)
Фибрилляция пред-	пароксизмальная	32 (6,4)
сердий (форма), n (%)	персистирую-щая/постоянная	28 (5,6)
Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%)	235 (47)
АКШ в анамнезе, n (%)	29 (5,8)
ЧКВ в анамнезе, n (%)	198 (39,6)
ХПН в анамнезе, n (%)	30 (6)
Данные ишемической болезни сердца
	ИМпST	25 (5)
Острый коронар-	ИМбпST	13 (2,6)
ный синдром, n (%)	нестабильная стенокардия	190 (38)
Стабильная стенокардия, n (%)		235 (47)
Бессимптомная ишемия, n (%)		37 (7,4)
Данные инструментального обследования
Систолическое	Ср ± СО	131,72 ± 16,39
АД, мм рт. ст.	Min:Max	85:220
ЧСС, n	Ср ± СО	71,2 ± 7,69
	Min:Max	46:150
ФВ ЛЖ, %	Ср ± СО	57,95 ± 10,86
	Min:Max	18:82
	1	315
Митральная регур-	2	48
гитация (степень), n	3	7
	1	34
Аортальный стеноз (степень), n	2	3
	3	1

Примечание. Cр — среднее; СО — стандартное отклонение; ИБС — ишемическая болезнь сердца, АКШ — аортокоронарное шунтирование; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; ХПН — хроническая почечная недостаточность; ИМпST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка всем пациентам назначалась двойная антиагрегантная терапия продолжительностью не менее года.

Конечные точки и определения

Первичная конечная точка эффективности: несостоятельность целевой артерии (англ. Target Vessel Failure, TVF) — осложнение, связанное с целевой артерией, определяемое как совокупная частота кардиогенной смерти; инфаркта миокарда (ИМ), связанного с целевой артерией, и реваскуляризации целевой артерии по клиническим показаниям.

Первичная конечная точка безопасности: серьезные неблагоприятные кардиальные и цереброваскулярные явления (англ. Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular Events, MACCE) — осложнение, определяемое как совокупная частота кардиальной смерти, любого инфаркта миокарда, реваскуляризации целевой артерии и инсульта.

Кардиальная смерть определялась в случаях смерти от непосредственных кардиальных осложнений либо в случаях смерти от неизвестной причины. Инфаркт миокарда определялся согласно 3-му универсальному определению. Реваскуляризация по клиническим показаниям определялась как: 1) ≥50% сужение стентированного сегмента артерии при возврате клиники стенокардии или ишемии миокарда по данным неинвазивного обследования; 2) ≥70% сужение стентированного сегмента артерии вне зависимости от клиники стенокардии. Реваскуляризацией считалось проведение ЧКВ с имплантацией стента либо аортокоронарного шунтирования (АКШ).

В качестве вторичных конечных точек определялись отдельные параметры первичных конечных точек. Также определялась частота возникновения тромбоза стента согласно определению ARC (Academic Research Consortium) [ 5 ]. Так, определенный (или подтвержденный) тромбоз стента определялся при наличии ангиографического подтверждения. Вероятный тромбоз стента определялся как необъяснимая или кардиальная смерть в течение 30 дней с момента имплантации стента либо возникновение инфаркта миокарда в целевой артерии. Успешное лечение поражения определялось как наличие кровотока степени TIMI 3 при остаточном стенозе не более 30% после имплантации стента на момент завершения ЧКВ.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился по принципу intention-to-treat. Количественные данные представлены в виде средних и стандартных отклонений либо в виде медианы и 25–75% процентилей; качественные — в виде абсолютных и относительных (%) значений. Время до достижения конечной точки (тромбоз стента) представлено в виде графика Каплана – Майера. Все анализы выполнены с применением языка статистического программирования R (R CoreTeam 2016).

Результаты

Средний возраст пациентов в исследуемой группе (n = 500) составил 61,26 ± 8,57 года, количество мужчин — 72% (n = 360). Факторы риска и сопутствующая патология были представлены следующим образом: анамнез курильщика — 24,6% (n = 126), ИМ в анамнезе — 47% (n = 235), артериальная гипертензия — 90,6% (n = 453), фибрилляция предсердий — 12% (n = 60), сахарный диабет — 22% (n = 110), хроническая почечная недостаточность (ХПН) — 6%(n=30). Среди участников исследования 45,4% (n = 227) в прошлом перенесли коронарную реваскуляризацию (ЧКВ или АКШ) (табл. 1) .

За время исследования пациентам с различной формой ИБС (стабильная ИБС — 54,4% (n = 272), острый коронарный синдром — 45,6% (n = 228)) и различными вариантами поражения коронарного сосудистого русла (однососудистое поражение — 40,8% (n=204), двусосудистое — 32,8% (n = 164), трехсосудистое — 26,4% (n = 132), табл. 2) имплантировано 609 биодеградируемых сосудистых каркасов, 11 стентов с лекарственным покрытием и 44 голометаллических стента в 603 целевых поражения (средняя длина 23,33 ± 9,85 мм, средний процент сужения — 85,17 ± 11,68%, табл. 4) . Простая и сложная морфология поражений статистически значимо не различалась: A/B1 — 45,44% (n = 274), B2/C — 54,56% (n = 329) (см. табл. 3) . В 7,96% (n = 48) случаев имело место бифуркационное поражение, 13,77% (n = 83) составили хронические окклюзии, в 4,64% (n = 28) случаев возник рестеноз ранее стентированного сегмента. Успех лечения поражения отмечен в 98,51% (n = 594) случаев.

Через 6 мес. после индексного ЧКВ с имплантацией БСК при опросе пациентов потеря контакта составила 4,2% (n = 24). За время наблюдения частота несостоятельности целевой артерии и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий составила 4,2%

Таблица 2 Интраоперационная характеристика участников исследования

Количество участников	n = 500
Количество стентиро-	Ср ± СО	1,21 ± 0,45
ванных поражений
	Min:Max	1:3
на пациента, n
Имплантация	БСК	450 (90)
стентов/БСК, n (%)	БСК + ГМС/СЛП	50 (10)
Имплантация стентов/БСК
с перекрытием (overlapping), n (%)		78 (15,6)
Время флюороскопии, мин, Ср ± СО		15,73 ± 8,65
Введенный контраст, мл, Ср ± СО		173,06 ± 58,92
	1-сосудистое	204 (40,8)
Поражение коронарных артерий, n (%)	2-сосудистое	164 (32,8)
	3-сосудистое	132 (26,4)

Примечание. Cр — среднее; СО — стандартное отклонение; БСК — биодеградируемый сосудистый каркас; ГМС — голометаллический стент; СЛП — стент с лекарственным покрытием

Таблица 3 Ангиографическая характеристика стентированных поражений

Количество стентированных поражения		n = 603
Степень стеноза, %	Ср ± СО	85,17 ± 11,68
	M (Q1:Q3)	85 (75:99)
	Ср ± СО	23,33 ± 9,85
Длина поражения, мм	M (Q1:Q3)	18 (18:28) 7:90
Поражения de novo , n (%)		563 (93,37)
Бифуркационное поражение, n (%)		48 (7,96)
Хроническая окклюзия, n (%)		83 (13,77)
Рестеноз, n (%)	СтЛКА	28 (4,64) 5 (0,83)
Локализация	ПНА	269 (44,61)
поражения,	ПКА	162 (26,87)
n (%)	ОА	166 (27,53)
	АКШ	1 (0,17)
Морфология	A/B1	274 (45,44)
поражения, n (%)	B2/C	329 (54,56)

Кальциноз (легкий/умеренный), n (%)	22 (3,65)
Извитость (легкая/умеренная), n (%)	46 (7,63)
Ср ± СО	11,42 ± 10,09
Остаточный стеноз, %
статочныстеноз, M (Q1:Q3)	10 (5:15)
Предилатация, n (%)	588 (97,51)
Постдилатация, n (%)	516 (85,57)
Успех лечения поражения, n (%)	594 (98,51)

Примечание. Cр — среднее; СО — стандартное отклонение; СтЛ-КА — ствол левой коронарной артерии; ПНА — передняя нисходящая артерия; ПКА — правая коронарной артерии; ОА — огибающая артерия; АКШ — аортокоронарный шунт; М — медиана

Таблица 4 Характеристика имплантированных устройств

Количество имплантированных стентов		n = 664 609 (91,72)
Тип имплантирован-	БСК
	СЛП	11 (1,66)
ного устройства, n (%)
	ГМС	44 (6,63)
Длина имплантирован-	Ср ± СО	22,03 ± 5,66
	M (Q1:Q3)	18 (18:28)
ного устройства, мм	Min:Max	8:40
Диаметр им-	Ср ± СО	3,15 ± 0,37
плантированно-	M (Q1:Q3)	3 (3:3,5)
го устройства, мм	Min:Max	2,5:4

Примечание. Cр — среднее; СО — стандартное отклонение; М — медиана; БСК — биодеградируемый сосудистый каркас; ГМС — голометаллический стент; СЛП — стент с лекарственным покрытием

(n = 21) и 5% (n = 25). Определенный/вероятный тромбоз стента наблюдался в 1,6% (n = 8) случаев (табл. 5) .

Обсуждение

Биодеградируемый каркас Absorb — первый БСК, получивший одобрение Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (англ. Food and Drug Administration, FDA) и широкое коммерческое распространение в странах Европы и Америки. Относительная эффективность и безопасность данного устройства была установлена во время клинической исследовательской программы, спонсируемой производителем устройства, включавшей проспективные простые и рандомизированные исследования [ 6, 7 ]. Тем не менее публикация 3-летних результатов исследования ABSORB II поставила под сомнение эффективность восстановления вазомоторной функции после применения БСК [ 8 ]. Улучшение вазомоторики стентированного сосуда в группе БСК не достигло достоверной разницы, при этом поздняя потеря просвета в стентированном сегменте в группе СЛП статистически не различалась.

Помимо этого в исследовании ABSORB III в группе БСК зарегистрировано большее количество случаев инфаркта миокарда в бассейне целевой артерии и случаев позднего тромбоза устройства. Результаты 2-летнего периода наблюдения также продемонстрировали высокую частоту несостоятельности целевого поражения (англ. Target Lesion

Таблица 5 Отдаленные результаты 6-мес. периода наблюдения

Количество участников		n = 500
Срок наблюдения, дни	Ср ± СО M (Q1:Q3)	184±3,12 185 (183:186)
Потерян контакт, n (%)		24 (4,8)
TVF, n (%)		21 (4,2)
MACCE, n (%)		25 (5)
	от всех причин	6 (1,2)
Смерть, n (%)	кардиальная смерть	5 (1)
Инфаркт миокарда, n (%)	любой в целевой артерии	12 (2,4) 8 (1,6)
Реваскуляризация по	любая	25 (5)
клиническим показаниям, n (%)	целевой артерии	13 (2,6)
Инсульт, n (%)		4 (0,8)
Тромбоз стента, n (%)	определенный/ вероятный	8 (1,6)
	0–I	202 (40,4)
	II	199 (39,8)
ФК стенокардии по, CCS, n (%)	III–IV	69 (13,8)
	неизвестно/ неопределимо	30 (6)
	0–I	181 (36,2)
	II	227 (45,4)
ФК ХСН по NYHA, n (%)	III–IV неизвестно/ неопределимо	62 (12,4) 30 (6)

Примечание. Cр — среднее; СО — стандартное отклонение; М — медиана; TVF — несостоятельность целевой артерии (англ. Target Vessel Failure); MACCE — серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (англ. Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular Events); ФК — функциональный класс; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; CCS — классификация Канадского сердечно-сосудистого общества (англ. Canadian Cardiovascular Society); NYHA — классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца (англ. New York Heart Association)

Failure, TLF) в сравнении с СЛП, в основном из-за случаев инфаркта миокарда в бассейне целевой артерии [ 9 ].

В мета-анализе, включившем 7 рандомизированных исследований и более 5,5 тыс. пациентов, БСК Absorb ассоциировался с более низкой эффективностью и безопасностью в связи с большей частотой инфаркта миокарда и тромбоза устройств в сравнении с СЛП при среднем периоде наблюдения 2 года [ 3 ]. В ретроспективном исследовании GHOST-EU registry также наблюдалась повышенная частота тромбозов устройства — 2,1% случаев, при этом большинство (16 из 23) случаев произошло в первые 30 дней после ЧКВ [ 4 ].

100,0

99,8

99,6

99,4

99,2

99,0

98,8

98,6

98,4

100                   150

Время наступления события, дней

График времени до наступления события (тромбоз стента)

Таким образом, существует повышенный риск тромбоза БСК Absorb. Чтобы понять причину тромбоза (дизайн каркаса, выбор пациентов или поражений, техника имплантации, проблемы с двойной антитром-боцитарной терапией или комбинации этих факторов), необходимы новые клинические данные.

GABI-R: Russia — крупнейший проспективный регистр имплантации БСК Absorb. К безусловным достоинствам данного исследования можно отнести результаты применения устройства у пациентов в рутинной клинической практике, без учета сопутствующей патологии и сложности поражения коронарного русла.

Выборка пациентов отличается значительной гетерогенностью, которая присуща исследованиям с подобным дизайном. Так, большинство пациентов имеют набор значимых сопутствующих заболеваний, оказывающих влияние на сердечную деятельность (фракция выброса левого желудочка, частота сердечных сокращений, артериальное давление, см. табл. 1). Показания к ЧКВ в равной степени представлены острым коронарным синдромом и стабильной ишемической болезнью сердца (45,6% против 54,4%), при этом в большинстве случаев (59,2%) встречаются дву-и трехсосудистые поражения коронарных артерий. Целевые поражения, несмотря на отсутствие статистически значимой разницы между простыми (A/B1) и сложными (B2/C), 45,4% против 54,6%, отличаются значительной протяженностью (M (Q1:Q3) — 18 (18:28) мм). Тем не менее частота успеха лечения поражения составляет 98,5%, в основном за счет высокой частоты пре- и постдилатации.

В данном исследовании частота тромбоза БСК составила 1,6%, что подтверждают данные вышеперечисленных исследований. Большая часть тромбозов (6 из 8) отмечена в первые 30 дней после ЧКВ, что подпадает под определение острого тромбоза (рисунок) .

Данные пациентов со случаями тромбоза БСК представлены в табл. 6 . Помимо сходства во времени наступления события данную группу пациентов объединяют локализация поражения преимущественно в ПНА, длина стентированного сегмента более 18 мм и использование клопидогрела в качестве одного из компонентов антиагрегантной терапии.

Исходя из данных клинического исхода можно утверждать, что случаи тромбоза каркаса внесли существенный вклад в первичную конечную точку — несостоятельность целевой артерии 4,2%, при этом результат сопоставим с данными регистров по применению современных СЛП [10, 11] . Однако, по данным рандомизированных исследований с БСК Absorb, необходимо оценить отдаленные 2-летние результаты, при этом будет проведен анализ предикторов возник-

Таблица 6 Характеристика пациентов со случаями тромбоза биодеградируемого сосудистого каркаса

№	Дней после ЧКВ, n	Возраст, лет	Диагноз ИБС	Сахарный диабет	Целевая артерия	Тип устройства	Длина стентированного сегмента, мм	Диаметр устройства, мм	Ингибитор рецепторов P2Y12 при выписке	Клинический исход
1	18	40	ИМпST	Нет	ПНА	БСК	18	3,0	Клопидогрел	ИМ
2	163	59	СИБС	Да	ПНА	БСК	46	3,0	Клопидогрел	ИМ
3	3	54	СИБС	Да	ПНА	БСК	46	2,5	Клопидогрел	Смерть
4	37	48	НС	Нет	ПНА	БСК	28	3,0	Тикагрелор	ИМ
5	3	66	НС	Нет	ПНА	БСК	28	3,0	Клопидогрел	Смерть
6	10	73	ИМбпST	Да	ПНА	БСК	18	3,0	Клопидогрел	ИМ
7	8	76	СИБС	Нет	ПНА	БСК	18	3,5	Нет (варфарин)	ИМ
8	10	69	СИБС	Да	ОА	БСК	18	3,5	Клопидогрел	ИМ

Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМпST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; СИБС — стабильная ишемическая болезнь сердца; НС — нестабильная стенокардия; ПНА — передняя нисходящая артерия; ОА — огибающая артерия; БСК — биодеградируемый сосудистый каркас; ИМ — инфаркт миокарда

новения событий первичной конечной точки и тромбоза биодеградируемого сосудистого каркаса.

Ограничения

Данное исследование имеет несколько ограничений. В первую очередь, это отсутствие группы сравнения и рандомизации, которые требует дизайн исследования. Другое ограничение связано с основной точкой исследования, несостоятельностью целевой артерии, что не соответствует стандартам Academic Research Consortium в части репортирования устройство-зависимых конечных точек (device-oriented endpoints). Определенные недостатки связаны с методом сбора данных наблюдения — телефонным контактом, ввиду чего оценка клинического статуса пациента была затруднена. Тем не менее при возникновении серьезных неблагоприятных явлений исследователи запрашивали имеющуюся медицинскую документацию, на основании которой комитет по оценке нежелательных явлений подтверждал/ опровергал наличие события. Прерван контакт с 4,8% пациентов, что могло привести к потере данных о возможных клинических событиях, однако такая доля потери контакта на стадии наблюдения является нормой для подобного рода исследований.

Выводы

Анализ промежуточных результатов регистра Gabi-R: Russia, который является крупнейшим в стране регистром применения биодеградируемого сосудистого каркаса Absorb в рутинной клинической практике, продемонстрировал высокую частоту успеха лечения поражения и относительно низкую частоту неблаго- приятных явлений за период наблюдения. Однако можно отметить тенденцию к более высокому риску острого тромбоза устройства в сравнении со стентом с лекарственным покрытием. В совокупности с отдаленными результатами рандомизированных исследований и данными ретроспективных регистров безопасность данного устройства в повседневной клинической практике остается под вопросом. Подтвердить или опровергнуть данное суждение позволят результаты отдаленного 24-мес. послеоперационного периода наблюдения.

Финансирование

Исследование не имело спонсорской поддержки.