Оценка эффективности и безопасности радиосиновэктомии радиофармпрепаратом «Микросферы альбумина 5-10 мкм, 188Re» у пациентов с воспалительными заболеваниями коленных суставов. Открытое несравнительное клиническое исследование 2-й фазы

Метод радиосиновэктомии (РСЭ) применяется в клинической практике около 70 лет, что позволяет говорить о накопленном мировом опыте [1]. РСЭ показана пациентам с воспалительными заболеваниями суставов, сопровождающимися синовитами, резистентными к стандартной терапии [2]. Наилучшие результаты удаётся достичь на ранних этапах развития заболевания, когда в суставе ещё не сформировались выраженные пролиферативные и дегенеративные изменения [3].

Луговая А.В. * – врач-радиолог; Крылов В.В. – директор института ядерной медицины, зав. отд., д.м.н.; Петросян К.М. – врач-радиолог; Сигов М.А. – зав. отд.; Сидоренко Е.А. – врач-радиолог; Степаненко В.Ф. – зав. лаб., д.б.н., проф.; Иванов С.А. – директор, чл.-корр. РАН, д.м.н., проф. каф. РУДН. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Каприн А.Д. – ген. директор, директор МНИОИ им. П.А. Герцена, зав. каф. РУДН, акад. РАН, д.м.н., проф. ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Лила А.М. – директор, чл.-корр. РАН, д.м.н.; Зоткин Е.Г. – 1-й зам. директора, д.м.н. ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.

Синовиты с обильным выпотом часто встречаются при различных артритах. Несмотря на то, что за последние годы варианты локальной терапии синовитов существенно расширились, у ряда пациентов проблема наличия стойкого резистентного синовита остаётся весьма актуальной [4, 5]. В таких случаях пациенту может быть показана хирургическая синовэктомия – хирургическое удаление воспалённой синовиальной оболочки, как правило, артроскопическим методом. Радиосиновэктомия, т.е. внутрисуставное введение радиоактивных частиц, контактно облучающих синовиальную оболочку, может приводить к прекращению воспаления. С точки зрения безопасности и экономической обоснованности РСЭ выглядит предпочтительнее. При этом для оценки эффективности требуются дальнейшие исследования. С учётом характера воспалительных изменений в суставах РСЭ показывает более высокую эффективность при ревматоидном артрите, чем при остеоартрите с выраженными деструктивными изменениями [6, 7].

Наиболее широко РСЭ применяется в Германии, где ежегодно выполняется 40000-60000 процедур. В Испании, США, Аргентине, Филиппинах, Индии и ряде других стран РСЭ чаще используется для лечения гемофилических артритов [8].

В Европе метод РСЭ применяется при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, серонегативные артриты (например, реактивный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит), виллонодулярный (пигментный) синовит с целью профилактики рецидива после оперативного лечения. Также данный метод подходит для лечения пациентов, страдающих остеоартритом с вторичным синовитом, резистентным к другим методам лечения. Его можно применять в качестве адъювантной терапии после хирургической синовэктомии при рецидивирующем выпоте в суставе, при рецидивирующем суставном выпоте после эндопротезирования [3].

Ревматоидный артрит (РА) поражает примерно 0,24-1% населения и встречается в 2 раза чаще у женщин. В США и Северной Европе распространённость РА составляет 0,5-1% (около 40 случаев на 100000 человек) [9-11]. В России распространённость РА согласно эпидемиологическому исследованию, проведённому в 12 регионах, составила 0,61% [12]. Ещё в 1993 г. даже с учётом недостатка хорошо контролируемых исследований и строгого клинического наблюдения были представлены данные об эффективности РСЭ для контроля симптомов РА [13]. В ретроспективном исследовании РСЭ на 577 суставах у 137 пациентов с РА Liepe K. [8] сообщил об успешности лечения синовита (хороший или отличный ответ) у 57% пролеченных коленных суставов, 63% плечевых суставов, 60% запястий, 64% голеностопных суставов, 54% оснований больших пальцев, 55% пястно-фаланговых суставов, 54% проксимальных межфаланговых суставов, 53% дистальных межфаланговых суставов и 54% плюснефаланговых суставов [8].

Остеоартрит (ОА) является преимущественно дегенеративным заболеванием суставов. Однако, воспаление вносит серьёзный вклад в патогенез этой болезни. В последние годы растет распространённость ОА во всём мире на фоне «старения населения» [14]. Чаще всего поражаются крупные суставы нижних конечностей и суставы кистей. Поражение коленных и тазобедренных суставов становится причиной резкого ухудшения функционального статуса пациента. Наличие воспаления в синовиальной оболочке приводит к выбросу воспалительных цитокинов, что усиливает повреждение хряща. В этой связи раннее лечение синовита не только уменьшает симптомы заболевания, но и существенно снижает скорость его прогрессирования [15-18]. Применение РСЭ позволяет подавить синовит и снизить интенсивность воспаления в суставе. По данным литерату- ры частота положительных ответов на РСЭ при ОА колеблется от 40 до 89%. Согласно данным недавнего долгосрочного проспективного исследования, в котором пациентам с ОА коленного сустава на ранних стадиях (степень I-II по Келлгрену-Лоуренсу) проводилась процедура РСЭ, хороший/отличный ответ в отношении боли наблюдался у 82,5% в течение 1 года и у 73,7% в течение последующих 8 лет наблюдения. У пациентов с III степенью заболевания хороший/от-личный эффект наблюдался лишь у 45,9% [19].

Цель исследования – оценка терапевтической эффективности радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) «МСА 5-10 мкм, 188Re» у пациентов, страдающих синовитами коленных суставов, резистентными к ранее проводимой терапии, включая внутрисуставные введения глюкокортикоидов, при использовании стандартной терапевтической активности (740 МБк), подобранной при проведении 1-й фазы клинического исследования.

Задачи исследования: 1) анализ безопасности РСЭ коленных суставов с применением РФЛП «МСА 5-10 мкм, 188Re»; 2) оценка клинических результатов РСЭ в течение 6 мес. периода наблюдения; 3) оценка результатов РСЭ по данным УЗИ коленных суставов; 4) оценка результатов РСЭ по данным трёхфазной сцинтиграфии.

Материалы и методы

В исследование были включены 30 человек (16 женщин и 14 мужчин) в возрасте от 21 до 68 лет. У всех отмечались рецидивирующие синовиты коленных суставов, сопровождающиеся неэффективностью ранее проводимой локальной терапии (включая внутрисуставные введения глюкокортикоидов). В исследовании были представлены следующие нозологические формы: ревматоидный артрит (10 пациентов), остеоартрит (6 пациентов), виллонодулярный синовит (2 пациента), не-уточнённый артрит/синовит (6), спондилоартрит (2), системная красная волчанка (1), неуточнённая спондилопатия (1), псориатический артрит (1), супрапателлярный бурсит (1). Из 30 пациентов, включённых в исследование, 22 завершили наблюдение согласно графику визитов клинического исследования.

Критериями включения в исследование служили: факт наличия синовита коленного сустава, резистентного к проводимой ранее терапии, возраст пациента от 18 до 75 лет.

Критериями невключения пациента в клиническое исследование были: беременность и кормление грудью, сопутствующие заболевания или состояния, которые могли препятствовать проведению лечения и дальнейшего обследования, возраст пациентов младше 18 и старше 75 лет.

Критериями исключения пациентов были: отказ пациента (на любом этапе клинического исследования), необходимость назначения лечения, исключающего возможность объективной оценки результатов исследований.

Исследуемый РФЛП «МСА 5-10 мкм, 188Re» производился на заводе «Медрадиопрепарат» ФМБА России и доставлялся в МРНЦ в готовой для использования форме. Доставка препарата осуществлялась непосредственно в день введения.

Введение РФЛП «МСА 5-10 мкм, 188Re» было выполнено всем пациентам в стандартной активности 740 МБк однократно в один коленный сустав. Данная активность была подобранна в 1-й фазе исследования как наиболее эффективная и безопасная [20]. Дальнейшее наблюдение осуществлялось в течения 24 недель после введения РФЛП.

Эффективность РСЭ была оценена клинически, лабораторно, инструментально (УЗИ коленных суставов). Показатели оценивали до лечения и в динамике через 3 сут, 4, 8, 12 и 24 недели после введения РФЛП.

Всем пациентам была выполнена трёхфазная сцинтиграфия до лечения, а затем через 12(±1) и 24(±2) недели после РСЭ. Исследования проводили на гибридной системе Philips Bright View XCT. У всех пациентов исследование выполняли по стандартному протоколу, принятому в МРНЦ им. А.Ф. Цыба. При динамической фазе осуществляли внутривенное введение 99mTc-Пир-фотех под детектором, установленном над коленными суставами, в течение 2 мин с параметрами матрицы 64x64 pix, 3 с/кадр. После 10-15 мин от введения РФЛП выполнялись статические снимки коленных суставов с набором до 500 тыс. импульсов. Исследование завершали выполнением планарного исследования в режиме «whole body» через 2 ч после введения РФЛП.

Каждому пациенту выполняли посттерапевтическое исследование ОФЭКТ/КТ коленного сустава через 48 ч после введения РФЛП для оценки распределения препарата в полости сустава. Исследование выполняли на комбинированной системе ОФЭКТ/КТ General Electric Discovery NM/CT 670 с параметрами сбора данных для 188Re: энергетическое окно 155 кэв±10%, высокоэнергетические коллиматоры общего назначения (HEGP), матрица 128x128 pix, угол поворота 5°, время на проекцию 20 с. На рис. 1 и 2 представлены гибридная система Philips Bright View XCT и комбинированная система ОФЭКТ/КТ General Electric Discovery NM/CT 670, на которых проводи- лись исследования.

Рис. 1. Гибридная система Philips Bright View XCT.

Рис. 2. Комбинированная система ОФЭКТ/КТ General Electric Discovery NM/CT 670.

Результаты

Нежелательные явления/реакции . В исследуемой группе ни у кого из пациентов не было отмечено нежелательных реакций на введение РФЛП. В периоде наблюдения не было зарегистрировано серьёзных нежелательных явлений.

Оценка клинико-лабораторных показателей . Во время проведения 2-й фазы исследования не было выявлено статистически значимых внутригрупповых различий по основным показателям общего анализа крови. Было выявлено снижение показателя С-реактивного белка (СРБ) (как маркера воспаления) к визиту 4 (через 72 ч после введения РФЛП). При этом отмечено увеличение количества пациентов с нормальным показателем С-реактивного белка с 59,4 до 86,7%, что, вероятно, связано со снижением воспалительной активности в целевом коленном суставе. По сравнению с последующими визитами на визите 4 у пациентов наблюдалось более низкое значение уровня СРБ.

ОФЭКТ/КТ коленного сустава и органов риска . По данным ОФЭКТ/КТ через 48 ч после введения РФЛП у всех пациентов было выявлено равномерное распределение препарата внутри полости сустава, отсутствовало экстраартикулярное распространение. В органах риска (красный костный мозг, печень, селезёнка, почки) патологическое накопление РФЛП отсутствовало. На рис. 3 представлены данные ОФЭКТ/КТ через 48 ч после введения РФЛП «МСА 5-10 мкм, ¹⁸⁸Re».

Рис. 3. ОФЭКТ/КТ изображение коленного сустава через 48 ч после введения РФЛП «МСА 5-10 мкм, ¹⁸⁸Re».

УЗИ коленного сустава . По данным УЗИ коленных суставов через 6 мес. после РСЭ у 12 из 22 пациентов (54,5%) было отмечено снижение объёма суставного выпота более чем на 30%. Уменьшение толщины синовиальной оболочки более чем на 30% отмечено у 10 из 22 пациентов (45,5%), снижение васкуляризации синовиальной оболочки – у 11 из 22 пациентов (50%).

Только у 1 пациента из 22 (с диагнозом псориатический артрит) было отмечено прогрессирование синовита, которое наступило через 3 мес. после РСЭ. У пациента увеличилось количество выпота в полости коленного сустава, не было отмечено уменьшение толщины синовиальной оболочки.

В зависимости от нозологической формы заболевания при проведении исследования были выявлены различия в подгруппах. Наибольшая эффективность наблюдалась у пациентов с ревма- тоидным артритом. Из 10 пациентов эффект длительностью до 6 мес. отмечен у 6 пациентов (60%). При остеоартрите и неуточнённом артрите у 3 из 6 пациентов эффект продлился 6 мес. Другие нозологические формы представлены единичным количеством пациентов, в связи с чем дать точную оценку эффективности при данных заболеваниях не представилось возможным. На рис. 4 продемонстрирован пример динамики состояния синовиальной оболочки коленного сустава пациента с ревматоидным артритом по данным УЗИ после выполнения РСЭ препаратом «МСА 5-10 мкм, 188Re».

а

б

Рис. 4. Состояние синовиальной оболочки коленного сустава пациента с ревматоидным артритом по данным УЗИ до и после выполнения РСЭ препаратом «МСА 5-10 мкм, ¹⁸⁸Re»: а – перед введением 740 МБк РФЛП «МСА 5-10 мкм, ¹⁸⁸Re»; б – через 24 недели.

Результаты трёхфазной сцинтиграфии . По данным трёхфазной сцинтиграфии с препаратом ^99mTc-Пирфотех через 24 недели после введения РФЛП «МСА 5-10 мкм, ¹⁸⁸Re» снижение накопления диагностического препарата более чем на 30% отмечено у 15 из 22 человек (68,2%). У 3 из 22 (13,6%) пациентов по данным трёхфазной сцинтиграфии увеличилось накопление РФЛП в коленном суставе через 6 мес. после проведённого лечения. Лишь у 1 пациента из 22 по данным УЗИ и трёхфазной сцинтиграфии с псориатическим артритом через 6 мес. наблюдалось ухудшение. У 2 пациентов с отрицательной динамикой по данным трёхфазной сцинтиграфии наблюдалась положительная динамика по данным УЗИ (уменьшение количества выпота и толщины синовиальной оболочки).

На рис. 5 представлены примеры распределения диагностического РФЛП при выполнении сцинтиграфии (мягкотканная и костная фазы) до введения РФЛП «МСА 5-10 мкм, 188Re», через 12 и 24 недели после введения.

а

б

в

Рис. 5. Результаты сцинтиграфии всего тела с диагностическим РФЛП ^99mTc-Пирфотех (слева – мягкотканная фаза, справа – костная фаза) до и после выполнения РСЭ препаратом «МСА 5-10 мкм, ¹⁸⁸Re»: а – перед введением «МСА 5-10 мкм, ¹⁸⁸R;

б – через 12 недель; в – через 24 недели.

Выводы

• 1.    При анализе безопасности РСЭ с применением РФЛП «Микросферы альбумина 5-10 мкм, ¹⁸⁸Re» случаев гематологической токсичности, локальных реакций и других нежелательных явлений отмечено не было.

• 2.    Клиническая оценка результатов РСЭ показала, что в течение 6-месячного периода наблюдения у 16 пациентов из 22 (72,7%) было отмечено уменьшение отёчности, улучшение подвижности в коленном суставе, снижение интенсивности боли. Прогрессирование симптомов артрита было выявлено у 1 пациента с псориатическим артритом.

• 3.    При УЗИ коленных суставов через 6 мес. после РСЭ снижение объёма суставного выпота более чем на 30% было отмечено у 12 из 22 пациентов (54,5%), уменьшение толщины синовиальной оболочки более чем на 30% – у 10 из 22 пациентов (45,5%), снижение васкуляризации синовиальной оболочки – у 11 из 22 пациентов (50%).

• 4.    По данным трёхфазной сцинтиграфии у 15 из 22 пациентов (68,2%) накопление диагностического РФЛП ^99mTc-Пирфотех снизилось более чем на 30%, у 4-х – снизилось менее чем на 30%, а у 3-х – повысилось.

Наилучшие результаты были получены в группе больных ревматоидным артритом со стойким рецидивирующим артритом коленного сустава. По результатам исследования 2-й фазы метод может быть признан перспективным для дальнейшего применения.