Оценка эффективности эпидуральной анестезии при комбинированном и хирургическом лечении рака прямой кишки

Рак прямой кишки (РПК) по частоте заболеваемости занимает одно из ведущих мест среди злокачественных опухолей. Наиболее часто РПК диагностируется у больных старших возрастных групп, когда течение опухолевого процесса сочетается с коморбидной патологией, ограничивающей функциональные резервы сердечнососудистой системы, внешнего дыхания, систем метаболизма и естественной детоксикации. Кроме того, для онкологических больных характерно проявление системных расстройств, обусловленных опухолевым ростом. К ним относят гиповолемию, интоксикацию, связанную с ростом или распадом опухоли, гипопротеинемию, анемию, расстройства системы гемостаза, иммуносупрессию и др. [1, 7, 19, 21]. Эти нарушения гомеостаза создают неблагоприятный фон для противоопухолевого лечения, разные методы которого сами по себе являются агрессивными факторами воздействия. В частности, по мнению ряда авторов, предоперационная лучевая терапия, проведенная по поводу местнораспространенного РПК, в послеоперационном периоде является дополнительным фактором риска развития несостоятельности колоанальных анастомозов [2, 8].

При высокой травматичности операций, чем отличаются радикальные вмешательства по поводу новообразований органов брюшной полости и малого таза, эти изменения, первоначально имеющие компенсаторно-приспособительный характер, становятся избыточными, приобретая, таким образом, четко очерченную патологическую направленность. Хирургический стресс-ответ становится основной причиной послеоперационной дисфункции различных органов и систем, что диктует необходимость поиска подходов к его коррекции [3, 5, 12, 15]. В связи с этим ограничение выраженности хирургического стресс-ответа становится одной из ведущих задач анестезии и послеоперационной интенсивной терапии [3, 9, 16].

В последние годы в онкоанестезиологии широкое применение получила методика упреждающей мультимодальной комбинированной анестезии. Преимуществом такого подхода является максимальное обезболивание при минимуме побочных эффектов [17, 18]. Трехкомпонентная грудная эпидуральная анальгезия предусматривает: введение малых доз местного анестетика наропина в низких концентрациях, введение микродоз фентанила, введение α2-агониста (адреналина), снижая, таким образом, частоту и выраженность побочных эффектов эпидуральной анестезии. Кроме того, эпидуральное введение местных анестетиков создает симпатическую блокаду, которая вызывает перераспределение кровотока между структурами пищеварительного тракта в пользу органов, попавших в зону блокады [1, 3, 7].

Упреждающее обезболивание в классическом варианте начинается до хирургического разреза и продолжается как во время операции, так и в послеоперационном периоде. Такая методика аналгезии существенно уменьшает болевую реакцию на хирургическое вмешательство, воспалительную боль после операции и способствует снижению периферической и центральной сенсибилизации [1, 3]. Грудная эпидуральная аналгезия (ГЭА) может быть использована для премедикации, так как модулирует гемодинамические изменения во время индукции, достигает максимального эффекта во время и после операции; снижает риск ишемии миокарда в течение операции и уменьшает потребность ингаляционных анестетиков и опиоидов во время хирургического вмешательства [3]. В случае ее продления не менее 24-48 ч трансформируется в лечебную основу быстрого послеоперационного восстановления, направленную не только на эффективное обезболивание, но и на раннюю активизацию, снижение вероятности возможных осложнений и летальности [4].

Ведущая роль в развитии воспалительных послеоперационных осложнений при операциях по поводу рака прямой кишки в условиях комбинированного лечения отводится синдрому системной воспалительной реакции (ССВР). Хирургическое вмешательство при РПК сопряжено с мощной ноцицептивной импульсацией из операционной раны, массивным цитолизом клеток, значительной кровопотерей, охлаждением организма, что может усиливаться на фоне остаточных токсических эффектов предоперационной химиолучевой терапии [15, 20]. Эти процессы способствуют активации каскада гуморальных факторов воспаления, среди которых ведущая роль в развитии ССВР отводится эндогенным цитокинам [6, 11, 14], что позволяет рассматривать их в качестве дополнительных маркеров оценки эффективности анестезиологического пособия при хирургическом и комбинированном лечении больных РПК .

Цель исследования – оценить влияние грудной эпидуральной аналгезии на уровень цитокинов и гормонов стресс-реализующей системы в периопе-рационном периоде при комбинированном лечении рака прямой кишки.

Материал и методы

В исследование были включены 53 больных РПК II–III стадий, находившихся на лечении в торакоабдоминальном отделении Томского НИИ онкологии и в отделении абдоминальной хирургии ГУЗ ОКОД г. Кемерово в период с 2011 по 2014 г., из них 24 (45,3 %) мужчины и 29 (54,7 %) женщин. Возраст больных варьировал от 30 до 82 лет (средний возраст – 60,5 ± 9,4 года). Пациенты были разделены на две репрезентативные группы, формирование которых проводилось проспективно, методом «случай-контроль».

I (основная) группа – 29 больных раком прямой кишки, получивших хирургическое лечение в условиях упреждающей продленной эпидуральной анальгезии в модификации G. Niemi и H. Breivik. Методика анестезии. Катетеризировали эпидуральное пространство на уровне ТhIX–XI. После введения тест-дозы 40 мг лидокаина за 25–30 мин до разреза в катетер вводили: 0,2 % р-ра наропина – 47 мл, фентанила – 0,1 мг, адреналина – 0,1 мг. В течение периода насыщения (20 мин) смесь инфузировалась со скоростью 20 мл/час, затем скорость снижалась до 8–12 мл/час в зависимости от обширности операции. Индукция осуществлялась диприваном 2–2,5 мг/кг. Эндотрахеально проводили ингаляцию севофлюраном 0,3-1,5 об%, а также внутривенное введение 0,005 % р-ра фентанила в травматичные моменты операции по показаниям. Послеоперационную анальгезию осуществляли непрерывным, контролируемым пациентом введением в эпидуральное пространство раствора наропина, фентанила и адреналина со скоростью 3–5 мл/час.

II (контрольная) группа – 24 больных раком прямой кишки, получившие хирургическое лечение в сопровождении комбинированной анестезии с использованием севофлюрана и опиоидных анальгетиков. Премедикацию осуществляли в операционной введением 0,5 % реланиума – 2 мл, 0,005 % фентанила – 2 мл, 0,1 % атропина – 0,5 мл. Индукция осуществлялась диприваном в дозе 2 мг/кг веса, затем на фоне введения миорелаксантов выполнялась интубация трахеи. Далее проводилась эндотрахеальная ингаляция севофлюрана 1,5–3,0 об%, во время наиболее травматичных этапов операции, с учетом вегетативных реакций и показателей гемодинамики, дополнительно осуществлялось внутривенное введение 0,005 % р-ра фентанила.

По основным прогностическим критериям (пол, возраст, наличие сопутствующей патологии, стадия и распространенность опухолевого процесса) сравниваемые группы были однородны. В обеих группах до начала лечения была получена морфологическая верификация – во всех случаях опухоль носила характер аденокарциномы различной степени дифференцировки. У большинства больных в сравниваемых группах диагностировано поражение нижнеампулярного отдела прямой кишки – в 13 (44,8 %) и 11 (45,8 %) случаях соответственно. В предоперационном периоде всем пациентам I (основной) группы была проведена лучевая терапия по радикальной программе в СОД 40–54,1 Гр. Объем хирургического вмешательства в обеих группах включал выполнение принципиальной билатеральной аорто-подвздошной лимфодиссек-ции, Статистически значимых различий в объемах выполненных операций не выявлено (табл. 1).

Влияние методики анестезиологического обеспечения на эндокринные и метаболические по- таблица 1

Сравнительная характеристика выполненных операций у больных сравниваемых групп

Объем операции I группа (n=29) II группа (n=24) Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки 6 (20,7 %) 6 (25,0 %) Брюшно-анальная резекция прямой кишки (БАР) с колоанальным анастомозом, превентивная колостома 11 (37,9 %) 9 (37,5 %) Передняя/низкая передняя резекция прямой кишки, превентивная колостома 12 (41,4 %) 9 (37,5 %) казатели оценивали, определяя уровень гормонов стресс-реализиующей системы (кортизол, инсулин, СТГ) и цитокинов ИЛ-1β, -6, -8, -10, ФНО-α в сыворотке крови в периоперационном периоде. Концентрацию цитокинов и кортизола определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью соответствующих наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), ООО «ХЕМА» (Москва) и «Insulin ELISA» (DRG, Germany). Уровень гормонов и цитокинов в сыворотке крови исследовался накануне вмешательства (фон), во время (на наиболее травматичном этапе – мобилизация макропрепарата) и по окончании операции (ушивание лапаротомной раны), а также на 1-е и 3-и сут после операции.

Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программы STA-TISTICA6 for Windows. Для описания были использованы следующие показатели: Me (медиана), QL (25 процентиль), QU (75 процентиль). Достоверность различий изучаемых данных проверяли при помощи непараметрических критериев U-критерия Манна – Уитни , W-критерия Уилкоксона и анализа повторных измерений Фридмана. Достоверность различий распределений признаков оценивали с помощью критерия согласия χ2. Различия величин считали достоверными при уровне значимости p<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

При дисперсионном анализе уровня провос-палительных (ИЛ-1β, -6, -8,) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ФНО-α) в различные сроки периоперационного периода в зависимости от методики анестезиологического пособия установлено, что до операции их значения у больных сравниваемых групп были одинаковыми, за исключением ИЛ-6. Его уровень был незначимо выше в основной группе – 5,6 (2,3–10,5) пг/мл по сравнению с контрольной – 2,7 (1,8–4,6) пг/мл. Поскольку всем больным в основной группе проводилась предоперационная лучевая терапия, мы таблица 2

Динамика изменений уровня цитокинов и гормонов стресс-реализующей системы в периоперационном периоде в зависимости от методики анестезии (Me (Ql-Qu), p)

Показатели	Фон (до операции)		Во время операции		По окончании операции		1-е сут после операции		3-и сут после операции
	I группа	II группа	I группа	II группа	I группа	II группа	I группа	II группа	I группа	II группа
ИЛ–1β, пг/мл	1,8 (1,03–2,6)	1,9 (0,7–0,9)	1,8* (1,2–2,1)	0,7 (0,5–0,8)	1,9* (1,3–2,3)	0,8 (0,6–1,1)	2,2 (1,5–2,3)	1,9 (0,6–2,3)	1,6* (1,3–2,1)	0,89 (0,7–1,0)
ИЛ–6, пг/мл	5,6 (2,3–10,5)	2,7 (1,8–4,6)	16,0* ** (10,5–25,5)	4,4 (1,9–4,9)	33,7* ** (18,1–46,4)	23,7 (12,1–36,4)	22,3* ** (12,9–32,1)	23,9** (16,7–34,7)	29,0* ** (16,8–38,9)	17,7** (8,2–23,3)
ИЛ–8, пг/мл	20,4 (12,7– 24,1)	25,4 (16,0–50,1)	6,5* (3,6–12,9)	17,9 (9,0–28,1)	7,6* (3,5–15,4)	13,3 (7,8–20,3)	7,5* ** (6,5–10,0)	20,1 (12,2–30,5)	7,9* ** (5,8–13,3)	12,6** (4,7–20,5)
ИЛ–10, пг/мл	3,6 (2,6–4,4)	2,1 (1,8–2,8)	10,3* (4,5–19,3)	1,9 (1,7–2,9)	24,9* ** (7,5–32,8)	5,6 (3,5–17,5)	11,6* ** (7,9–13,4)	3,9 (2,5–4,5)	7,9* ** (5,8–13,3)	12,6** (4,7–20,5)
ФНО–α, пг/мл	1,8 (1,6–2,6)	1,5 (1,4–1,6)	1,5 (1,2–1,7)	1,1 (0,9–1,7)	1,6* (1,0–2,2)	1,2 (0,9–2,0)	1,8 (1,6–2,1)	1,72 (1,5–2,8)	1,7* (1,1–2,0)	2,8** (2,1–3,3)
Инсулин, мкМЕ/мл	8,6 (5,1–12,6)	2,5 (1,6–4,0)	6,2* (3,8–9,2)	1,5 (1,2–2,0)	7,99* (5,5–11,5)	2,1 (1,7–6,2)	17,2* ** (11,8–26,5)	7,4 (2,5–11,1)	24,7* ** (20,2–28,1)	3,8 (1,9–6,5)
СТГ, мМЕ/л	3,1 (1,6–4,4)	1,4 (0,6–3,1)	1,6* (1,0–2,2)	10,1* (5,2–16,6)	13,1* ** (5,1–22,6)	4,5 (1,4–4,5)	8,3* ** (5,2–12,3)	1,3 (0,7–4,2)	6,7* (1,3–25,9)	1,4 (0,6–3,5)
Кортизол, нмоль/л	393 (304–457)	811 (589–1089)	689* ** (587–821)	1402** (1240– 1603)	764* ** (769–849)	849 (637–1265)	338* (282–447)	575 (504–691)	564 (349–754)	480 (312–618)

Примечание: * – различия статистически значимые по сравнению с контрольной группой (p<0,01); ** – различия статистически значимые по сравнению с дооперационными показателями (p<0,01).

связываем этот феномен с постлучевыми изменениями в первичной опухоли и параректальной клетчатке.

На начальных этапах (мобилизация макропрепарата и ушивание лапаротомной раны) периопе-рационного периода в обеих группах отмечалась разнонаправленная динамика этих показателей. Причем в I (основной) группе наиболее выраженные изменения отмечены со стороны уровня про-воспалительного цитокина ИЛ-6, этот показатель был значимо выше (р<0,01) как в сравнении с дооперационным уровнем, так и по отношению к аналогичным показателям в контрольной группе (табл. 2). В дальнейшем, на 1-е и 3-и сут послеоперационного периода, у больных основной группы, получавших продленную эпидуральную анальгезию, наблюдается плавное снижение уровня ИЛ-6, тогда как в контрольной группе его значения монотонно нарастают – с 4,4 (1,9–4,9) пг/мл (на этапе мобилизации) до 23,9 (16,7–34,7) пг/мл (на 1-е сут после операции). Изменения экспрессии ИЛ-8 демонстрируют обратную зависимость, в основной группе он значимо снижается по сравнению с фоновыми показателями – с 20,4 (12,7–24,1) пг/мл до 6,5 (3,6–12,9) пг/мл (р<0,01), сохраняясь примерно на одном уровне в течение всего анализируемого периода. При этом в каждой контрольной точке периоперационного периода уровень ИЛ-8 был значимо ниже, чем в группе сравнения (р<0,01). Выявленные изменения уровня провоспалитель-ных цитокинов ИЛ-6, -8 могут свидетельствовать о более высокой степени выраженности воспалительных реакций у больных контрольной группы, не получавших упреждающую анестезию по представленной методике.

При анализе динамики уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (табл. 2) определяется четкая тенденция увеличения продукции данного маркера на всех этапах периоперационного периода в основной группе, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию на возрастание уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и -8. Кроме того, после резкого возрастания концентрации ИЛ-10 в сыворотке крови, зафиксированного у больных основной группы на этапах мобилизации опухоли – 10,3 (4,5–19,3) пг/мл и окончания операции – 24,9 (7,5–23,8) пг/мл, в дальнейшем наблюдается его неуклонное снижение до уровня 7,9 (5,8–13,3) пг/мл, определяемого на 3-и сут после операции. Напротив, в контрольной группе в течение всего периоперационного периода отмечается стойкое снижение значений ИЛ-10, за исключением показателей на 3-и сут после вмешательства – 12,6 (4,7–20,5) пг/мл (р<0,001). Побочные изменения могут свидетельствовать о чрезмерном напряжении адаптационных систем гомеостаза у оперированных больных в группе контроля. Известно, что этот временной отрезок является наиболее критичным этапом периоперационного периода, обычно при неблагоприятном течении к 3-м сут реализуются гнойно-воспалительные послеоперационные осложнения.

Более наглядно преимущество упреждающей периоперационной анестезии на основе ГЭА проявляется при анализе динамики уровня гормонов стресс-реализующей системы, в первую очередь кортизола. Действительно, его значение в основной группе больных незначительно повышалось во время операции, на этапе мобилизации макропрепарата, по сравнению с фоновым уровнем до операции, оставаясь в последующем в пределах значений физиологической нормы, равной 140–640 нмоль/л, в течение всего анализируемого периода (табл. 2). Тогда как во II (контроль) группе на этом же, наиболее травматичном этапе операции уровень кортизола резко возрастал до 1402 (1240–1603) нмоль/л (табл. 2), что было значимо выше показателей как до начала лечения – 811 (589–1089) нмоль/л (р<0,001), так и аналогичных значений в I (основной) группе – 689 (587–821) нмоль/л (р<0,001). При этом концентрация СТГ резко возрастала до уровня верхней границы нормы – 10,1 (5,2–16,6) мМЕ/мл (р<0,001), что сопровождалось критически низким значением инсулина сыворотки крови – 1,5 (1,2–2,0) МЕ/мл. В основной группе аналогичные показатели равнялись 1,6 мМЕ/мл (1,0–2,2) (р<0,001) и 6,2 МЕ/мл (3,8–9,2) (р<0,001) соответственно. Указанная тенденция у больных РПК контрольной группы сохранялась в дальнейшем, что на фоне умеренного роста уровня экспрессии провоспалительных цитокинов указывает на выраженное напряжение адаптационнометаболических реакций с развитием стресса и означает переход метаболизма на катаболический путь [13, 15]. В итоге стресс-реакция в группе контроля начинала разрешаться лишь на 3-и сут послеоперационного периода, что подтверждалось нормализацией уровня кортизола до 480 (312–618) нмоль/л и повышением концентрации инсулина в сыворотке крови до 3,8 (1,9–6,5) МЕ/мл.

Таким образом, на основании анализа динамики уровня цитокинов и гормонов стресс-реализующей системы в периоперационном периоде при хирургическом и комбинированном лечении больных раком прямой кишки показана большая эффективность методики упреждающей периоперационной анестезии на основе ГЭА. Полученные лабораторные данные коррелируют с клиническими результатами, в основной группе наблюдалось более благоприятное течение послеоперационного периода, не было явлений пареза кишечника, который, по данным литературы, часто возникает при подобных хирургических вмешательствах [8, 10]. Напротив, отмечено более быстрое восстановление перистальтической деятельности кишечной трубки, что позволило сократить сроки пребывания больных в отделении реанимации и раньше начать энтеральное питание. Несмотря на наличие постлучевых изменений в зоне вмешательства (всем больным в основной группе проводилась таблица 3

Частота и структура послеоперационных осложнений в сравниваемых группах

Вид осложнений I группа (n=29) II группа (n=24) Несостоятельность колоанального анастомоза при БАР (апикальный некроз низведенной сигмовидной кишки) 1 (3,4 %) 2 (8,3 %) Эвентрация 1 (3,4 %) - Урологические осложнения (гипо-, атония мочевого пузыря) 3 (10,3 %) - Постгеморрагическая анемия - 2 (8,3 %) Послеоперационный психоз - 1 (4,2 %) Венозный тромбоз - 1 (4,2 %) Всего больных с осложнениями 5 (17,2 %) 6 (25,0 %) предоперационная лучевая терапия), что рядом авторов рассматривается в качестве неблагоприятного прогностического фактора по риску развития послеоперационных осложнений при РПК [2, 8], в сравниваемых группах их количество значимо не отличалось. В I (основной) группе послеоперационные осложнения возникли у 5 (17,2 %) пациентов, во II (контрольной) – у 6 (25,0 %) больных, статистически значимых различий не выявлено (p>0,05). Однако характер осложнений в сравниваемых группах существенно отличался, в основной группе преобладали урологические расстройства, что связано с комбинированным характером лечения, в контрольной – гнойносептические и постгеморрагические послеоперационные осложнения (табл. 3). Следует отметить, что небольшой объем выборки не позволил выявить значимых различий по виду осложнений в сравниваемых группах больных.