Оценка эффективности комбинированной фармакотерапии императивных и смешанных расстройств мочеиспускания у женщин при помощи интервальной шкалы



Недержание мочи (НМ) и другие формы расстройств мочеиспускания у женщин остаются актуальной ме-дико-соцальной проблемой в XXI веке в связи с высокой распространенностью, по разным данным 34-42% в возрасте старше 40 лет, и с значительным влиянием этой патологии на качество жизни, трудовую активность и социально-бытовую адаптацию [1-3]. Согласно данным эпидемиологических исследований, аккумулированных Международным обществом по удержанию мочи (ICS) среди всех форм инконтиненции наиболее часто встречаются следующие: стрессовое НМ, или недержание при напряжении – 50%, императивное (ургентное) – 14% и смешанное НМ,сочетающее симптомы стрессового и ургентного недержания – 32% [4,5]. Наиболее значимым симптомокомлексом в аспекте выбора терапетической тактики является поллакиурия, императивные позывы и императивное НМ,как проявление гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП). Причины, приводящие к этому страданию, достаточно разнообразны и не всегда могут бытьустранены консервативными методами. Это в частности старение организма,эстрогенная недостаточность, ослабление связочного аппарата, неврологические заболевания, биохимические изменения в связи с эндокринной патологией и др. [6].

Лечение на современном этапедолжно бытьдифферен-цированными комбинированным,и строится сучетом патогенетических формрасстройствмочеиспускания ивыра-женности клинической симптоматики [7]. Рекомендации по фармакотерапии ГАМП и императивной инконтинен-ции основываются на применении в качестве препаратов первой линии м-холинолитиков (Оксибутинин, Толтеро-дин, Солифенацин и др.), по существу как симптоматических средств медиаторной терапии [8,9]. Дальнейшая разработка селективных антагонистов мускариновых рецепторов привела к появлению нового препарата данной фармакологической группы – Имидафенацина, эффективность которого в лечении ГАМП и смешанного НМ в настоящее время тестируется [10,11]. В последние клинические рекомендации по лечению НМ также были включены бета-3-адреномиметики,вчастностипрепарат Мира-бегрон (Бетмига) в ряде мультицентровых исследований показал хорошие терапевтические результаты [8,9,12,13].

К настоящему времени также накоплены научные данные о патогенетической обоснованности применения у женщин в этих целях альфа1-адреноблокаторов, которые, являясь мощными сосудистыми препаратами, в комбинации с витаминами и производными никотино- вой кислоты показали достаточно высокую эффективность в лечении нестабильного детрузора и ургентного НМ у женщин [14-16]. Итоги оригинальных исследований применения комбинацииуроселективных альфа1-ад-реноблокаторов пролонгированного действия и сосудистых препаратов (ноотропов) в скорректированных терапевтических дозах, выполненных авторами данной статьи, доказали патогенетический механизм их воздействия и устойчивость положительного терапевтического эффекта в сравнении со стандартными средствами симптоматической терапии [17,18]. В тоже времялечение императивных расстройств мочеиспускания у женщин альфа1-адреноблокаторами пока не отражено в рекомендациях в связи с недостаточностью доказательной базы. Это объясняетсяразличной интерпретацией результатов фармакотерапии данной патологии вследствие отсутствия единых стандартизованных специфичных шкал оценки и мониторинга эффективности лечения.

В этом аспекте представляет интерес применение интервальной шкалы, основанной на измерении интенсивности симптомов в баллах, обеспечивающее одинаковое понимание их тяжести всеми участниками лечебного процесса. Шкала была разработана свыше 15 лет назад приучастии авторов данной статьи, за прошедшие годы была доказана ее надежность,валидность и чувствительность к изменениям [19]. Использование данной шкалы в оценке терапевтического эффекта комбинированной схемы лечения императивных расстройств мочеиспускания позволяет не только учитывать динамику отдельных симптомов, но и проводить математические операции над результатами оценки.

Цель исследования : оценить эффективность лечения императивных и смешанных расстройств мочеиспускания у женщин альфа1-адреноблокаторами в комбинации с ноотропами при помощи интервальной шкалы оценки симптомов.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находилась группа пациенток (31 случай, средний возраст 52,2 ± 1,48 года, в интервале от 40 до 73 лет), имеющих императивные расстройства мочеиспускания и смешанную форму НМ. В связи с широким возрастным диапазоном, группа наблюдения была разделена на две подгруппы:1 – пациентки от 40 до 49 лет (n = 14); 2 – пациентки от 50 до 73 лет (n = 17). Необходимость разделения пациенток по возрастному признаку также была обусловлена большей частотой у женщин старше 50 лет неврологических, сосудистых и метаболических нарушений, участвующих в патогенезе НМ и других расстройств мочеиспускания и влияющих на оценку выраженности симптоматики.

На этапе отбора на оперативное лечение, всем пациенткам была проведена комбинированная медикаментозная терапия с назначением альфа1-адреноблокаторов в стандартной дозировке, ноотропов (пирацетам и нико-тиноил гамма-аминомасляной кислоты) и группы метаболических препаратов (Л-карнитин). Длительность фармакотерапии варьировалась в зависимости от выраженности исходной клинической картины. В общей группе наблюдения средняя продолжительностьтерапии составила 172,8 ± 5,22 дня (5,8 месяцев, в интервале от 0,5 до 32). В 1-ой подгруппе средняя продолжительность терапии составила 106,2 ± 2,12 дня (3,5 месяца в интервале от 1,0 до 10,5), во 2-ой подгруппе – несколько больше – 227,7 ± 7,71 дней (7,6 месяцев, от 0,5 до 32).

Оценка эффективности лечения проводилась с помощью интервальной шкалы по динамике симптоматики в течение периода назначения лекарственных средств.

Заполнение таблиц оценки функции мочеиспускания (ФМ) проводилось исходно, в процессе терапии и после отмены назначения препаратов, таблица 1. В дополнение к таблицам в те же периоды оценивалась динамика качества жизни в связи с расстройством мочеиспускания с применением стандартной шкалы QOL [3]. В объем обследования перед началом медикаментозной терапии также были включены такие методы,как заполнение дневников мочеиспускания, ультразвуковые исследования, 3-х суточный урофлоуметрический мониторинг и лабораторная диагностика.

Таблица 1

Таблица оценки функции мочеиспусканияу женщин

Table for assessing urinary function in women

Table 1.

Симптом	Диапазон	Баллы
Позыв на мочеиспускание	Нормальный	0
	Императивный – не каждый день	4
	Императивный – каждый день 1 раз	6
	Императивный – каждый день несколько раз	8
	Только императивный	10
Императивное недержание мочи	Нет	0
	Каждый день	4
	Каждый день – 1 раз	6
	Каждый день – несколько раз	8
Ритм спонтанных мочеиспусканий	Число мочеиспусканий в сутки:
	Соответствует норме	0
	Меньше нормы	2
	Больше нормы на 40%	4
	Больше нормы на 80%	6
	Больше нормы на 100 и более %%	8
	Среднеэффективный объем МП:
	Соответствует норме	0
	Меньше нормы	2
	Больше нормы	4
Чувство неполного опорожнения мочевого пузыря	Нет	0
	Менее чем в половине случаев	2
	Более чем в половине случаев	4
Боли при мочеиспускании	Нет	0
	Менее чем в половине случаев	2
	Более чем в половине случаев	4
Лейкоцитурия	Нет	0
	В анализе мочи по Нечипоренко	2
	В общем анализе мочи	4

Выборка пациенток, включенных в исследование была небольшой по объему наблюдений (n = 31), ее проверка на нормальность распределения по признаку исходного суммарного балла в таблице оценки ФМ показала невозможность применения параметрических тестов. Поэтому для определения достоверностиразличий динамики средних показателей ФМ в целом по группе и отдельно в подгруппах 1 и 2 использовался наиболее мощный из непараметрических тестов – U-тест Манна-Уитни. Различия считались достоверными при мини-мальномуровне значимости р<0,05. Полученные данные обрабатывались с помощью программного обеспечения УРОВЕСТ и пакета прикладных программ MS Office 17 Дизайн исследования был предварительно одобрен этическим комитетом ТГМУ. Все пациентки дали информированное согласие на обработку персональных данных.

Результаты

Статистический анализ результатов терапии в общей группе наблюдения по вышеприведенной интервальной шкале показал, что за период приема препаратов (в среднем по обеим подгруппам 5,76 месяцев) общий балл снизился на 40,2 % (р<0,001), таблица 2. При этом практически вдвоеуменьшилась симптоматика (р<0,001), так или иначе связанная со среднеэффективным объемом мочевого пузыря (СЭО МП). В частности, в среднем на

50% снизилась частота императивных позывов (р<0,001) и вместе с ними на 43% – симптом императивного недержания мочи (р<0,001). В связи с этим естественно уменьшились проявления поллакиурии (в среднем на 29,5%, р<0,001). В итоге симптомокомплекс императивного мочеиспускания после комбинированной медикаментозной терапии оказался значительно нивелированным, что благоприятно отразилось на динамике качества жизни по шкале QOL (снижение среднего балла на 19% (р<0,001).

Анализ клинической эффективности комбинации альфа 1-адреноблокаторов и ноотропов в различных возрастных группах пациенток показал, что симптоматика императивного мочеиспускания, в том числечисло мочеиспусканий в сутки и число ночных мочеиспусканий, значительно уменьшилась в обеих подгруппах, и вполне закономерно возрос СЭО МП, таблица 3. В частности, в 1-ой подгруппе после проведенной терапии со средней продолжительностью 3,5 месяца, суммарный балл по таблице оценки ФМ снизился на 41% (р<0,003). Во 2-ой подгруппе, где лечение длилось в среднем 7,6 месяцев, динамика суммарного балла составила 39,8% (р<0,001).

Сравнивая терапевтический эффект препаратов в различных возрастных группах женщин, важно учесть,

Таблица 2

Средний балл оценки симптомов в общей группе наблюдения (n = 31)

Average symptom score in the general observation group (n = 31)

Table 2.

Симптомы и результирующие показатели До терапии После терапии Позыв на мочеиспускание 4,26 2,13** Императивное недержание мочи 3,74 2,13** Число мочеиспусканий ночью 2,61 1,97* Число мочеиспусканий в сутки 5,94 4,19** Симптомы, влияющие на СЭО МП 1,74 0,90** Чувство неполного опорожнения МП 1,06 0,32* Боли при мочеиспускании 0,06 0,00 Лейкоцитурия 0,06 0,00 Суммарный балл по таблице оценки ФМ 19,48 11,65** Качество жизни по шкале QOL 5,26 4,26** различие показателей до и после лечения достоверно с точностью р < 0,05; ** различие показателей до и после лечения достоверно с точностью р<0,001

Таблица 3

Динамика клинической симптоматики и качества жизни в подгруппах пациенток разного возраста (средние показатели)

Table 3.

Dynamics of clinical symptoms and quality of life in subgroups of patients of different ages (mean values)

Симптомы и результирующие показатели	1 подгруппа (n = 14)		2 подгруппа (n = 17)
	До терапии	После терапии	До терапии	После терапии
Позыв на мочеиспускание	2,57	1,00*	5,65	3,06**
Императивное недержание мочи	2,14	1,00	5,06	3,06*
Число мочеиспусканий ночью	2,43	1,64*	2,76	2,24
Число мочеиспусканий в сутки	6,29	4,57**	5,65	3,88**
Симптомы, влияющие на СЭО МП	1,64	0,86*	1,82	0,94**
Чувство неполного опорожнения МП	0,79	0,29	1,29	0,35*
Боли при мочеиспускании	0,00	0,00	0,12	0,00
Лейкоцитурия	0,00	0,00	0,12	0,00
Суммарный балл по таблице ОФМ	15,86	9,36**	22,47	13,53**
Качество жизни по шкале QOL	4,93	3,50*	5,53	4,88*

* – различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем до лечения (р< 0,05);

**– различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем до лечения (р< 0,01)

что исходно баллы симптоматики императивного мочеиспускания и качества жизни в 1-ой подгруппе ниже чем во 2-ой подгруппе, прежде всего, в связи с возрастной прогрессией неврологических, сосудистых и метаболических нарушений, воздействующих на ФМ. Вместе с тем динамика снижения баллов большинства симптомов во 2-ой подгруппе выражена меньше, чем в 1-ой подгруппе. Показатель качества жизни в 1-ой подгруппе улучшился более значимо (снижение балла на 29%), чем во 2-ой подгруппе (на 11,7%).

Если представить динамику симптомов в процентном соотношении, как показано на рисунке 1, становится отчетливо видно, как равномерно снижаются суммарные баллы оценки ФМ в обеих возрастных подгруппах пациенток, в то же время динамика императивных нарушений и показателя QOL во 2-ой подгруппе выражена меньше.

Подобная картинахарактерна для смешанной формы НМ. Приустранении симптомов императивного мочеиспускания, качество жизни остается невысоким из-за потери мочи при физической нагрузке. Это указывает на вариант паталогического процесса, при котором «стрес- совый компонент» обусловлен прохождением «точки невозврата», когда консервативная терапия позволяет только лишь обнажить проявления недержания мочи при напряжении. Назначение медикаментозной терапии в этих случаях является примером своеобразной фармакологической пробы, и может быть использовано для отбора пациенток на оперативное лечение, например методом троакарного синтетического слинга.

Обсуждение

Одной из достаточно непростых проблем современной урологии является количественная система оценки симптомов нарушения мочеиспускания у женщин. Существующие варианты, например шкала оценки симптомов нижних мочевых путей IPSS, применяемая при доброкачественной гиперплазией простаты, или шкала оценки симптомов недержания мочи LISS, предназначенная для дифференциальной диагностики стрессового иургентного НМ, не могут быть использованы для адекватной оценки симптомов императивного мочеиспускания у женщин.Поэтому создание инструмента оценки симптоматики у женщин, страдающих от НМ и имеющих расстройства мочеиспускания,стало вполне закономерным событием. Ранее нами уже был опубликован ряд работ, посвященных вопросам фармакотерапии НМ у женщин,в которых использовалась разработанная нами интервальная шкала в виде таблицы оценки ФМ [14,17-19].

В современных клинических рекомендациях фармакологическая коррекция расстройств мочеиспускания у женщин подразумевает назначение в основном двух групп препаратов – м-холинолитиков и бета-3-адрено-миметиков [8,9]. В то же время эффективность этих групп препаратов в отсроченной перспективе, как правило, не высока, представляя собой варианты симптоматического лечения.После отмены этих лекарственных средств, клиническая картина ухудшается и через некоторое время возвращается к исходному состоянию. Но даже на период их назначения симптоматика расстройств мочеиспускания обычно устраняется не полностью, а при повышении дозировок м-холинолитиков достаточно часто развиваются побочные эффекты, которые становятся причиной отмены терапии [7,18]. Кроме этого, существует ряд противопоказаний, напрямую свя- занных с механизмом действия вышеназванных групп препаратов [11]. В частности, для м-холинолитиков это глаукома, обструктивное мочеиспускание, наличие остаточной мочи, запоры. А для бета-3-адреномиметиков ограничением является опасность развития артериальной гипертензии вследствие фармакологической стимуляции симпатической ветви вегетативной нервной системы [8,9].

В последнее время в целях лечения императивных расстройств мочеиспускания у женщин начали применять альфа1-адреноблокаторы. К настоящему моменту имеется ряд научных публикаций, доказавших как патогенетическую обоснованность и клиническую эффективность коррекции расстройств мочеиспускания во время терапии при использовании этой группы лекарственных средств, так и отличные катамнестические результаты после отмены лечения [14-16]. В связи с этим сегодня вариант консервативного лечения альфа1-адреноблокато-рамиуже рассматривается как перспективный, особенно у пациенток с проблемами опорожнения мочевого пузыря.

– 1-я подгруппа – 2-я подгруппа

Рис. 1. Динамика симптомов, выраженная в процентах

Обозначения по горизонтали: 1 – позыв на мочеиспускание; 2 -императивное недержание мочи; 3 – число мочеиспусканий ночью; 4 – число мочеиспусканий в сутки;

5 – симптомы, влияющие на СЭО;6 – чувство неполного опорожнения мочевого пузыря; 7 – суммарный балл; 8 – качество жизни QOL

Fig. 1. Dynamics of symptoms, expressed as a percentage

Horizontal designations: 1 – urge to urinate; 2 – urinary incontinence; 3 – the number of urination at night; 4 – the number of urinations per day; 5 – symptoms affecting SEA;

6 – feeling of incomplete emptying of the bladder; 7 – total score; 8 – quality of life QOL

Авторами настоящей публикации ранее проведены исследования клинической эффективности комбинации альфа1-адреноблокаторов с ноотропами, которые в точном соответствии с положением нейрофизиологической модели (НФМ), являются компонентами сосудистой терапии с точкой приложения в управляющих структурах центральной нервной системы. Нами установлено, что альфа1-адреноблокаторы опосредованно воздействуют на рефлексы мочеиспускания и положительно меняют уродинамическую ситуацию в нижнем отделе мочевыводящих путей, приэтом вторично оказывают действие на исполнительный орган (шейка мочевого пузыря,уретра, тазовое дно) [14,17]. Однако следует особо подчеркнуть, препараты данной группы в первую очередь влияют на гемодинамику и трофику спинного мозга,в частности структур ответственных за микционный цикл, что вторично приводит к положительным изменениям как в фазу накопления (индикатор служит показатель СЭО), так и в фазу опорожнения [18].

Полученные входе исследования результаты показывают, что на фоне альфа1-адреноблокаторов добавление ноотропов закономерно приводит к восстановлению контроля над микционным циклом и росту СЭО. Так, например, в целом в исследуемой группе пациенток после комбинированной терапии в течение 5,8 месяцев общий балл по таблице оценки ФМ снизился на 40,2%, при этом не было ни одного случая, где бы клиническая симптоматика осталась без положительной динамики. Распределение результатов по возрастным группам показало, что у женщин 40-49 лет при сопоставимой динамике с пациентками старше 50 лет, длительность терапии была короче. Данный факт объясняется в первую очередь тем, что сосудистые и неврологические нарушения закономерно менее выражены у более молодых пациенток. Прирассмотрении картинырасстройств мочеиспус-канияу женщин старшей возрастной подгруппы, можно отметить,что средний бал по таблице оценки ФМ исходно был выше. Это обстоятельство подтверждает общую концепцию, изложенную в нейрорегуляторной теории [18].

Улучшение регуляторной функции нервной системы потребовало больше времени, но полученные положительные результаты в ближайшей и отсроченной перспективе компенсируют дополнительные временные затраты на лечение.

Анализ изменения клинической симптоматики расстройств мочеиспускания у женщинубедительно показывает, что ГАМП является в действительности не клиническим синдромом с неизвестным патогенезом, а неврологическим заболеванием, звенья которого прекрасно согласуются с известными законами физиологии и неврологии. Именно поэтому ноотропыявляютсягруппой патогенетически обоснованных лекарственных средств, и оценкас помощьюинтервальной шкалы статистическидо-стоверно демонстрирует высокуюклиническую эффективность комбинации альфа1-адреноблокаторови ноотропов, не уступающую и даже превосходящую таковую у препаратов группы м-холиноблокаторов и бета-3-адреномиме-тиков [10-13].

Нивелирование симптоматики расстройств мочеиспускания обнажает симптомы непроизвольной потери мочи при напряжении у женщин и позволяет использовать данный вариант лечения как подготовительный этап на стадии отбора на оперативное лечение.

Заключение

Комбинированная терапия с назначением альфа1-ад-реноблокаторов и ноотропов позволяет значительно снизить выраженность клинической симптоматики императивного мочеиспускания у женщин, восстановить уродинамику нижних мочевых путей после отмены терапии и существенноулучшить качество жизни пациенток данного профиля. Данная комбинация лекарственных препаратов также может быть использована при проведении подготовительной терапии перед хирургическим вмешательством.

Применение шкалы, как недорогого и простого инструмента имеет перспективы при оценке эффективности консервативной терапии, поскольку не требует специального оборудования и может быть применено в клинической практике на этапе отбора пациенток к операции.