Оценка эффективности нейропротекторной терапии после эндовитреальной хирургии регматогенной отслойки сетчатки

аспектов проблемы РОС и разработки максимально эффективных методов ее лечения.

Значимые успехи в хирургическом лечении наиболее тяжелой РОС, осложненной пролиферативной витреоретинопатией (ПВР), обязаны внедрению в хирургическую практику эндовитреальных операций и оптимизации их технических возможностей, что привело к возрастанию анатомического прилегания сетчатки с 60 до 90% и более [3, 4]. Однако, несмотря на высокий удельный вес полного приле- гания сетчатки при эндовитреальной хирургии РОС, далеко не всегда удается добиться заметного повышения остроты зрения среди оперированных пациентов, даже при соразмерной тяжести офтальмологического статуса: более чем в 30% случаев после успешных эндовитреальных операций при РОС зрительные функции улучшаются незначительно либо остаются на прежнем уровне [3, 5].

Считается, что универсальным патологическим феноменом неудовлетворительных зрительных исходов при эндовитреальной хирургии РОС является комплекс патологических факторов, действующих синергично, среди которых к ключевым относят: ишемию-гипоксию, окислительный стресс, нарушение метаболизма и снижение антиоксидантной защиты, внутриклеточный энергодефицит, локальное накопление медиаторов воспаления, запускающих механизмы морфологического повреждения ретинальной ткани [6, 7].

Несомненно, для того чтобы обеспечить возможность нейронам сетчатки после эндовитреальной хирургии функционировать в более благоприятном режиме, требуется рациональная медикаментозная терапия.

В последние годы российскими фармакологами синтезирован препарат цитофлавин, представляющий собой комплексную субстанцию-композицию из двух метаболитов (янтарная кислота и рибоксин) и двух коферментов (рибофлавин и никотинамид), которые относятся к естественным метаболитам организма. Являясь метаболическим корректором, энергопротектором, антиоксидантом и антигипоксантом, цитофлавин получил признание в неврологии при острой и хронической недостаточности кровообращения мозга [8]. В связи с этим имеется достаточно оснований для применения цитофлавина при сосудистых нарушениях в глазу, кровоток которого неразрывно связан с цереброваскулярной системой.

Цель: разработать оптимальные подходы к проведению нейропротекции цитофлавином и оценить их эффективность у пациентов после эндовитре-альной хирургии РОС с анатомическим прилеганием сетчатки.

Материал и методы. Выполнено проспективное сравнительное рандомизированное исследование по применению нейропротектора цитофла-вина у пациентов после эндовитреальной хирургии РОС на базе отделения хирургии патологии сетчатки и стекловидного тела в период с 2015 по 2018 г. Исследование одобрено независимым этическим комитетом КГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края (протокол от 20.11.2018 г. №02). Все пациенты подписывали информированное согласие на проведение диагностических и лечебных мероприятий.

Под наблюдением находились 68 человек (68 глаз) с первичной РОС, захватывающей макулярную область, в возрасте от 16 до 54 лет (в среднем 40,5±9,8 года), 40 мужчин и 28 женщин. Давность РОС на момент операции варьировалась от 2 до 10 недель, отслойка макулы — от 10 до 33 дней. Ретинальные дефекты выявлены у всех пациентов. Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) составляла от светоощущения с правильной проекцией света до 0,15. Тяжесть РОС усугублялась ПВР стадии В (24 чел.) и стадии С (44 чел.).

Всем пациентам проводили стандартную трехпортовую витрэктомию по технологии 25 Gauge с эндо- лазерной коагуляцией зон разрывов и тампонадой витреальной полости силиконовым маслом. Через 3 месяца силиконовое масло из витреальной полости удаляли. В послеоперационном периоде на обоих этапах операции (силиконовой тампонады и ее завершения) все пациенты получали традиционную местную терапию: инстилляции в конъюнктивальную полость антибактериальных средств (0,3% раствора тобрамицина) в течение 10–14 дней, противовоспалительных средств (0,3% наклофа и 0,1 % дексаметазона) в течение 1 месяца.

Критерии включения в группу наблюдения: полное анатомическое прилегание сетчатки; отсутствие интра- и послеоперационных осложнений; удовлетворительный и низкий уровень зрительного прогноза в соответствии с разработанным нами методом зрительного прогнозирования [9].

Критерии исключения из группы наблюдения: сопутствующая офтальмологическая патология (патологическая миопия, глаукома, помутнение роговицы и хрусталика); соматические заболевания (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, церебро- и кардиоваскулярная патология, онкологические процессы), способные влиять на результаты обследования и лечения.

В соответствии с критериями включения все пациенты разделены на две группы: основную (38 человек, получавших цитофлавин на фоне традиционной терапии) и контрольную (30 человек, послеоперационное лечение которых включало только традиционные средства). В зависимости от зрительного прогноза, рассчитанного в первый день операции, основная и контрольная группы наблюдения представлены пациентами с удовлетворительным (прогнозируемое повышение МКОЗ до 0,45–0,2 отн. ед.) и низким зрительным прогнозом (повышение МКОЗ до 0,15 и ниже): в основной группе 22 человека имели удовлетворительный и 16 человек низкий зрительный прогноз; в контрольной группе наблюдались 18 человек с удовлетворительным и 12 человек с низким зрительным прогнозом.

Стандартное офтальмологическое обследование включало: визометрию, тонометрию, компьютерную периметрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, авторефрактометрию, ультразвуковые A- и B-сканирования.

Для реализации поставленной цели из специальных методов исследования применяли лазерную допплеровскую флуометрию на аппарате ЛАКК-02 (Россия). Фиксировались два основных достоверных параметра хориоретинального микрокровотока: ПМ (показатель микроциркуляции, перф. ед.), отражающий уровень капиллярного кровотока, и ИЭМ (индекс эффективности микроциркуляции, отн. ед.), характеризующий состояние механизмов саморегуляции хориоретинального кровотока. Морфологические признаки ишемии макулы (толщину хориоидеи (Тх, мкм), площадь фовеальной аваскулярной сети (ФАЗ, мм ² ) и плотность поверхностной капиллярной сети (ППКС, %) сетчатки в макулярной зоне) регистрировали методом ОКТ-ангиографии на приборе RTVue XR Avanti (Optovue, США). Вариантом нормы являлись соответственные показатели, полученные у десяти соматически и офтальмологически здоровых людей аналогичного возраста. Катамнез пациентов отслеживали в течение 6 месяцев после операции.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программ MS Excel и IBM SPSS Statistic. Усредненные показатели представлены как M±m (среднее значение ± стандартная ошибка среднего). Распределение нормальное. Для оценки значимости различий использовали параметрический критерий Стьюдента. Различия показателей считали значимым при p<0,05. В работе применен корреляционный анализ Спирмена.

Результаты. Работа состояла из двух частей. Первая часть посвящена обоснованию рациональных сроков курсового лечения цитофлавином на основе динамики реагирования хориоретинального кровотока. В качестве наиболее демонстративных и объективных показателей оценены ПМ и ИЭМ, которые регистрировали с 3-го дня после операции каждые 2 дня на обоих этапах эндовитреальной хирургии РОС. Объектом исследования явились 38 пациентов основной группы, получавших цитофлавин. Допуская возможность различий в длительности курсового применения цитофлавина при достижении необходимого гемодинамического эффекта, параметры хориоретинального кровотока у пациентов оценивали раздельно в зависимости от прогнозируемого уровня МКОЗ. За критерий «достаточности» введения цитофлавина взяты сроки восстановления ПМ и ИЭМ до показателей, достоверно не отличающихся от нормы.

Цитофлавин назначали внутривенно капельно по 10 мл на 200 мл 5% раствора глюкозы по схеме:

1–3-й день пациентам с удовлетворительным зрительным прогнозом; 1–5-й день — с низким прогнозом. Затем в последующие дни продолжали лечение цитофлавином перорально по 425 мг 2 раза в день до достижения стойкого и оптимального уровня ПМ и ИЭМ, что свидетельствовало о возобновлении процессов саморегуляции в системе хориоретинального кровотока. За время наблюдения пациентов данных о каких-либо побочных эффектах цитофлавина не отмечено (табл. 1, 2).

Полученные данные показали, что динамика реагирования хориоретинального микрокровотока у пациентов основной группы на обоих этапах эндо-витреальной хирургии РОС вне зависимости от зрительного прогноза была однонаправленной. Вместе с тем нормализация ПМ и ИЭМ под влиянием цитоф-лавина у пациентов основной группы с удовлетворительным зрительным прогнозом наступила на 8–10 суток раньше, чем у пациентов с низким зрительным прогнозом. Таким образом, восстановление полноценного хориоретинального микрокровотока у пациентов основной группы с удовлетворительным зрительным прогнозом произошло через 15 суток после назначения цитофлавина; с низким — через 25 суток. В контрольной группе наблюдения у пациентов с относительно неблагоприятным зрительным прогнозом при эндовитреальной хирургии РОС с анатоми-

Таблица 1

Динамика хориоретинального кровотока на фоне введения цитофлавина у пациентов с удовлетворительным зрительным прогнозом при эндовитреальной хирургии регматогенной отслойки сетчатки (n=22, M±m)

Этап	Показатель	До операции	Кол-во дней после операции
			3	5	7	9	11	13	15
Силиконовая тампонада	ПМ, перф. ед. ИЭМ, отн. ед.	29,9±1,1 0,9±0,02	33,5±1,1 0,9±0,01	36,2±1,1 1,0±0,03	37,1±0,9 1,2±0,03	39,3±1,2 1,3±0,02	40,2±1,1 1,4±0,02	43,3±3,1 1,5±0,04	43,3±3,1 1,5±0,1
Завершение силиконовой тампонады	ПМ, перф. ед. ИЭМ, отн. ед.	38,5±1,3 1,3±0,02	39,7±1,0 1,4±0,03	39,9±0,3 1,4±0,1	42,9±0,9 1,5±0,02	43,5±1,3 1,5±0,02	44,7±1,5 1,5±0,05	45,0±1,5 1,6±0,05	45,1±1,7 1,6±0,1

Примечание: ПМ — показатель микроциркуляции; ИЭМ — индекс эффективности микроциркуляции (показатели хориоретинального кровотока 10 практически здоровых людей аналогичного возраста: ПМ=49,1±2,0 перф. ед.; ИЭМ=1,6±0,1 отн. ед.).

Таблица 2

Динамика хориоретинального кровотока на фоне введения цитофлавина у пациентов с низким зрительным прогнозом при эндовитреальной хирургии регматогенной отслойки сетчатки (n=16, M±m)

Этап

Показатель

До операции

Кол-во дней после операции

3

5

7

9

11

13

15

17

19

21

23

25

6 о 0 5®. § к 1 О m

ПМ, перф. ед. ИЭМ, отн. ед.

27,7±0,9 0,7±0,17

28,0±1,2 0,8±0,01

30,1±1,1 0,8±0,03

30,9±1,2 0,8±0,02

31,2±1,1 0,9±0,02

32,3±0,9 0,9±0,01

33,0±1,3 0,9±0,01

34,0±1,0 1,0±0,02

35,5±1,0 1,0±0,01

35,9±0,3 1,1±0,02

36,1±0,9 1,2±0,03

36,2±2,1 1,2±0,03

36,2±4,1 1,2±0,01

ф >2 - S ° i ф О со q X Т m i со § 2 СО О

ПМ, перф. ед. ИЭМ, отн. ед.

28,1±1,5 0,8±0,1

31,1±1,1 0,8±0,01

32,2±0,8 0,8±0,03

33,0±1,2 0,9±0,1

33,9±1,1 1,0±0,01

34,2±1,5 1,0±0,1

34,5±0,9 1,1±0,04

35,0±0,5 1,2±0,03

35,4±1,3 1,2±0,01

36,8±1,2 1,3±0,02

39,2±1,2 1,3±0,1

40,0±1,1 1,4±0,02

40,1±2,2 1,4±0,03

П р и м еч а н и е : ПМ — показатель микроциркуляции, ИЭМ — индекс эффективности микроциркуляции (показатели хориоретинального кровотока 10 практически здоровых людей аналогичного возраста: ПМ=49,1±2,0 перф. ед.; ИЭМ=1,6±0,1 отн. ед.).

ческим прилеганием сетчатки в аналогичные сроки послеоперационного периода параметры ПМ и ИЭМ оказались достоверно ниже показателей основной группы и нормы (p<0,05).

Вторая часть настоящей работы посвящена оценке эффективности применения цитофлавина по разработанной нами дифференцированной схеме (15- и 25-дневные курсы лечения) в зависимости от зрительного прогноза у пациентов с анатомическим прилеганием сетчатки после эндовитреальной хирургии РОС.

При оценке эффективности цитофлавина основную группу наблюдения составили пациенты, отобранные методом случайной выборки, в лечение которых был включен цитофлавин. В эту группу вошли 38 человек: 22 пациента с удовлетворительным зрительным прогнозом (терапию цитофлавином продолжали 15 дней) и 16 пациентов с низким зрительным прогнозом (терапию цитофлавина продолжали 25 дней).

Контрольная группа наблюдения включала 30 человек: 18 пациентов с удовлетворительным, 12 пациентов с низким зрительным прогнозом, получавших стандартное лечение без применения цитофлавина.

Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести офтальмологического статуса и зрительному прогнозу (p<0,05). У пациентов обеих групп были сходные уровни МКОЗ и нарушений хориоретинального кровотока перед операцией (p<0,05).

Критериями эффективности проводимой консервативной терапии являлись: МКОЗ; амплитуда прироста (А∆) ПМ и ИЭМ относительно исходных, рассчитанная по формуле:

АЛ (ИЭМ) =-------- х 1 00%.

Оценивали также средние значения показателей ФАЗ, ППКС и Тх, характеризующие степень ишемии макулы в сравнении сразу после завершения силиконовой тампонады и через 6 месяцев после операции. Регистрировали удельный вес и характер повреждений в макуле.

Проведен анализ эффективности терапии цитоф-лавином (табл. 3).

Результаты исследований, приведенные в табл. 3, показывают, что с включением нейропротектора ци- тофлавина в лечение пациентов после эндовитре-альной хирургии РОС значительно повышается шанс на благоприятный функциональный исход операции. Так, через 6 месяцев после оперативного вмешательства у пациентов основной группы, по сравнению с контрольной, МКОЗ возросла более чем в 2 раза (p<0,05).

Обсуждение. В последнее десятилетие появились немногочисленные исследования, демонстрирующие позитивное влияние на структурно-функциональное состояние сетчатки после эндовитреальных операций при РОС таких фармакологических средств нейропротекции, как ретиналамин, флавоноидные антиоксиданты диквертин, гинкго билоба, озоноте-рапия, которые, однако, не показали ожидаемых высоких результатов [10–12]. Подводя итог первой части нашей работы, следует отметить, что проведение нейропротекции цитофлавином патогенетически целесообразно на обоих этапах эндовитреаль-ной хирургии РОС. Вместе с тем, учитывая разные стартовые позиции по зрительному прогнозу у пациентов с РОС, требуется дифференцированный подход к срокам курсового назначения цитофлавина при эндовитреальной хирургии РОС. Оценка корреляционных связей между зрительным прогнозом и параметрами и скоростью восстановления хориоретинального кровотока выявила сильную положительную связь: непараметрический коэффициент корреляции составил 0,79.

Ранее в офтальмологии цитофлавин в качестве средства нейропротекции был использован на ограниченном клиническом материале при глаукоме и частичной атрофии зрительного нерва. Но уже полученные первые результаты, свидетельствующие об эффективности цитофлавина в глазной практике, открывают перспективу его включения в программу послеоперационной реабилитации пациентов при успешной эндовитреальной хирургии РОС и доказывают необходимость дальнейшего развития данного направления [13, 14].

Анализ второй части исследования показал, что при терапии цитофлавином происходила статистически более значимая активация хориоретинального кровотока. Так, А∆ ПМ и ИЭМ у пациентов основной группы, по сравнению с контролем, к 6-му месяцу после операции возросла в 2 раза и более (p<0,05), что подтверждает прямую зависимость зрительных функций от состояния и динамики вос-

Таблица 3

Влияние цитофлавина на остроту зрения, функциональные и морфологические показатели хориоретинального кровотока у пациентов с исходным различным зрительным прогнозом через 6 месяцев после эндовитреальной хирургии РОС, M±m

Показатель	Основная группа, n=38		Контрольная группа, n=30		Достоверность межгрупповых различий
	Зрительный прогноз		Зрительный прогноз
	удовлет., n=22	низкий, n=16	удовлет., n=18	низкий, n=12
МКОЗ, отн. ед.	0,6±0,05	0,3±0,03	0,3±0,02	0,1±0,01	<0,05
A ∆ ПМ, %	50,8±4,9	42,5±5,4	27,3±0,5	19,5±1,1	<0,05
А ∆ ИЭМ, %	63,5±1,4	42,9±3,3	30,5±1,1	21,1±0,9	<0,05
ФАЗ, мм2	0,8±0,02	1,0±0,01	1,1±0,1	1,2±0,04	<0,05
ППКС, %	45,5±2,3	40,9±2,1	38,1±1,9	31,2±0,01	<0,05
Тх, мкм	277,2±12,5	253,0±10,9	245,2±11,5	241,3±7,5	<0,05

П р и м е ч а н и е : показатели хориоретинального кровотока 10 практически здоровых людей аналогичного возраста: ФАЗ=0,4±0,05 мм2; ППКС=54,4±4,5%; Тх=290,5±7,0 мкм.

становления хориоретинального кровотока. По данным ОКТ-ангиографии, наиболее значимый регресс морфологических признаков ишемии в макуле к 6-му месяцу после операции регистрируется у пациентов основной группы в сравнении с контролем (p<0,05).

Выводы:

• 1.    Включение нейропротектора цитофлавина в послеоперационное лечение пациентов, перенесших эндовитреальную хирургию РОС, значительно повышает функциональный исход операции.

• 2.    Повышение зрительных функций у пациентов после эндовитреальной хирургии РОС, получающих терапию цитофлавином, напрямую взаимосвязано со степенью улучшения хориоретинального кровотока и капиллярной перфузии в макуле.

• 3.    Амплитуда прироста ПМ и ИЭМ у пациентов основной группы, в послеоперационное лечение которых был включен цитофлавин, через 6 месяцев после операции возросла в среднем в 2 раза по сравнению с аналогичными показателями пациентов контрольной группы.

• 4.    Показатели ОКТ-ангиографии, характеризующие признаки ишемии макулярной сетчатки, имели более выраженные позитивные сдвиги у пациентов основной группы в сравнении с контрольной в виде уменьшения площади ФАЗ в 1,28 и увеличения ППКС в 1,27 раза.

• 5.    Обоснована продолжительность назначения цитофлавина для достижения необходимой позитивной динамики хориоретинального микроциркуляции в зависимости от уровня зрительного прогноза: при удовлетворительном — 15 суток, при низком — 25 суток.