Оценка эффективности применения различных аналогов инсулина в лечении сахарного диабета 2-го типа

в основном за счет сахарного диабета 2-го типа, на который приходится 85-95% от всех случаев СД [1]. Одной из важнейших экономических проблем здравоохранения является высокая частота и тяжесть диабетических осложнений [2]. Для снижения сопутствующего риска прогрессирования поздних осложнений заболевания большое значение имеет поддержание гликемического контроля у пациентов с СД [3]. Важным фактором, влияющим на уровни гипергликемии и гликированного гемоглобина (HbAlc), является уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН). Как известно, ГПН является основным компонентом общей гликемии у пациентов с СД2, не компенсируемым при назначении пероральных сахароснижающх препаратов (ПССП) [4]. Усиление терапии ПССП базальным инсулином снижает уровень HbA1c, повышая роль постпрандиальной гликемии независимо от уровня HbAlc [3]. Раннее начало инсулинотерапии при СД2 позволяет достичь стойкой компенсации заболевания и способствует сохранению функции β-клеток [4]. Согласно современным алгоритмам базальный инсулин является вторым этапом лечения СД2, используемым в случае отсутствия эффективности модификации образа жизни (диеты и режима физической активности) и применения метформина [1, 5].

По данным исследования, проведенного в Нидерландах, назначение инсулина Гларгин способствует улучшению гликемического контроля, эмоционального состояния и повышению качества жизни пациентов после инициации инсулинотерапии [6]. Беспиковый профиль действия Гларгина максимально имитирует базальную секрецию инсулина, значительно снижая риск гипогликемий в сравнении с инсулинами НПХ.

В отличие от других инсулинов при назначении Гларгина не только не наблюдается существенной прибавки массы тела, но и прослеживается тенденция к ее снижению. Согласно проведенным клиническим исследованиям при назначении инсулина Гларгин, как правило, наблюдается прибавка массы тела, не имеющая клинически значимых различий в сравнении с применением инсулина НПХ у пациентов с СД2 [7]. Так, в двух крупных исследованиях с участием более чем 10000 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, получающих инсулин Гларгин на протяжении 24 недель, отмечалось увеличение массы тела в среднем на 1–2 кг [8, 9]. Напротив, проведенное в Германии исследование, включавшее более 12000 пациентов c СД2, имеющих неудовлетворительные показатели гликемии на фоне приема ПССП, продемонстрировало небольшое снижение индекса массы тела у пациентов, получавших инсулин Гларгин, по сравнению с группой, в которой продолжалась титрация ПССП [10].

Использование аналога инсулина длительного действия позволяет быстрее достичь гликемического контроля по сравнению с усиленной коррекцией образа жизни другими базальными инсулинами, дополнительным назначением ПССП [4, 10]. Все вышеуказанные особенности аналога инсулина длительного действия позволяют, по возможности, его использовать при инициации инсулинотерапии у пациентов с СД2, что рекомендовано современными алгоритмами ADA (2014) [1] и отечественными «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (2013) [5].

Цель исследования: оценить эффективность лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) аналогами инсулина Гларгин и инсулина Детемир.

Материал и методы. В поперечное когортное открытое 6-месячное исследование были включены 147 пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом 2-го типа, исходно получавших комбинированную сахароснижающую терапию ПССП и НПХ-инсулином. На момент включения в исследование уровни HbA_lc у всех пациентов превышали индивидуальные целевые значения.

Исследование проводилось на базе эндокринологического отделения и консультативного центра МУЗ «ГКБ № 9» г. Саратова. Всеми больными подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями включения в исследование были декомпенсированный СД2, возраст старше 18 лет, использование средств самоконтроля для мониторинга гликемии и мотивация на достижение компенсации заболевания.

В составе комбинированной терапии все пациенты получали препараты сульфонилмочевины, доза которых на протяжении исследования оставалась неизменной. Пациентов, получавших НПХ-инсулин 1 раз в сутки, переводили на инсулин Гларгин в аналогичной дозе. Пациентам, получавшим более одной инъекции НПХ-инсулина в сутки, при переводе на инсулин Гларгин суточную дозу снижали на 20-30%. Дозу титровали каждые 3 дня согласно алгоритмам с учетом данных дневников самоконтроля. На проводившихся ежемесячно визитах давались рекомендации по диетотерапии, физической активности, коррекции лечения при необходимости. Уровень HbA1c определяли через 3 и 6 месяцев для общей оценки контроля гликемии. Спустя 6 месяцев завершили исследование 132 пациента (92,5%), имеющих все результаты HbAlc, гликемии натощак и доз Детемира и Гларгина в начале и в конце исследования.

Статистический анализ полученных результатов проводили в пакете прикладных программ Statistica 7.0 (StatSoft Inc., 2004). Для всех изучаемых признаков оценивали вид распределения, исследуемые показатели имели симметричное распределение количественных признаков, соответствующее нормальному распределению. Описательная статистика для величин HbAlc и ГПН представлена в виде точечных характеристик: среднее арифметическое значение, стандартное отклонение. При сравнении двух независимых групп по количественному признаку применяли параметрические методы проверки статистических гипотез (t-критерий Стъюдента) и дисперсионный анализ ANOVA для сравнения трех независимых выборок с последующим попарным сравнением (величины концентрации ГПН, уровней HbAlc, дозы инсулина на разных визитах). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты. Для анализа эффективности лечения все пациенты с СД 2-го типа (n=147), находившиеся на ПССП и НПХ-инсулине, были разделены на 2 подгруппы: в первую вошли 78 пациентов, которые были переведены с НПХ-инсулина на инсулин Детемир; во вторую — 69 пациентов, которые были переведены с НПХ-инсулина на инсулин Гларгин. На момент включения в исследование статистически значимых различий по возрасту, длительности заболевания, массе тела, уровню HbA_lc, уровню ГПН, наличию осложнений сахарного диабета, сопутствующей патологии между группами не выявлено (таблица).

Оценка эффективности лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа осуществлялась дважды: по истечении 3 и 6 месяцев наблюдения. Достоверное снижение HbAlc было отмечено в обеих подгруппах пациентов с СД 2-го типа в сравнении с исходными значениями на последующих этапах наблюдения спустя 3 и 6 месяцев (р<0,00001).

В течение 6 месяцев уровень HbAlc у пациентов с СД 2-го типа (n=147) снизился с 9,7 до 7,3%, а гликемия натощак — с 11,4 до 6,2 ммоль/л.

Индивидуальное целевое значение уровня HbA_lc достигнуто у 68% пациентов с СД 2-го типа (n=147), доля пациентов с уровнем HbA lc 7,0-8,0% уменьшилась с 13 до 6%, а доля пациентов с уровнем HbA lc >8,0% снизилась с 87 до 8%. При анализе

Характеристика групп пациентов с СД2 на момент начала исследования

Параметры Лечение инсулином Детемир Лечение инсулином Гларгин р Количество пациентов, n 78 69 Возраст, годы 59,7±8,6 60±7,3 0,28 Длительность СД 2-го типа, годы 8±5,6 8±5,3 0,67 Масса тела, кг 83±12,3 90±15,8 0,24 HbAlc, % 9,8±1,6 9,7±1,8 0,5 Гликемия натощак, ммоль/л 11,7±4,2 11,4±4,7 0,34 Средняя доза НПХ-инсулина до перевода, EД в сутки 27,5±5,2 26,8±4,6 0,48 Ретинопатия, % 51 42 0,12 Нефропатия, % 27 19 0,086 Полинейропатия, % 85 82 0,44 Артериальная гипертензия, % 94 91 0,6 ИБС, % 32 27 0,18 средних значений гликемии натощак выявлена следующая тенденция: уровня гликемии <5,5 ммоль/л достигли 35% больных, доля пациентов с гликемией натощак 5,5-7,5 ммоль/л увеличилась с 3 до 56%, а доля пациентов с гликемией натощак >7,5 ммоль/л уменьшилась с 92 до 9% (р<0,00001).

В первой подгруппе пациентов с СД2 при переводе с НПХ-инсулина на инсулин Детемир (n=78) дозы ПССП оставались неизменными, доза Детемира титровалась согласно алгоритму каждые 3 дня по среднему значению гликемию натощак. В этой подгруппе больных гликемия натощак спустя 6 месяцев уменьшилась с 11,7 до 6,4 ммоль/л (р =0,001), а уровень HbA lc — с 9,8 до 7,4% (р=0,001).

Достичь индивидуального целевого значения HbAlc в этой подгруппе удалось у 64% больных СД2, доля пациентов с уровнем HbAlc 7,0-8,0% увеличилась с 16 до 26%, а доля пациентов с уровнем HbAlc>8,0% уменьшилась с 84 до 10%. Уровня гликемии, не превышающего 5,5 ммоль/л, достигли 33% больных, доля пациентов с СД2 с гликемией натощак 5,5-7,5 ммоль/л составила 59%, а доля пациентов с ГПН>7,5 ммоль/л уменьшилась с 94 до 8%. Средняя доза НПХ-инсулина до перевода на Детемир состав- ляла 27,5 EД в сутки, в конце исследования доза Детемира составила 36,2 ЕД в сутки (р=0,001).

Во второй подгруппе пациентов с СД2 (n=69) при переводе с НПХ-инсулина на инсулин Гларгин дозы ПССП также оставались прежними. Доза инсулина Гларгин корректировалась согласно алгоритму титрации 1 раз в 3 дня по среднему значению гликемию натощак. В этой подгруппе пациентов гликемия натощак спустя 6 месяцев наблюдения уменьшилась с 11,4 до 6,2 ммоль/л (р=0,001), а уровень HbAlc — с 9,7 до 7,25% (р=0,001). Уровень ГПН менее 5,5 ммоль/л наблюдался у 37% больных, количество пациентов с гликемией натощак 5,5–7,5 ммоль/л увеличилось с 9 до 53%, а доля пациентов с гликемией натощак >7,5 ммоль/л снизилась с 91 до 10%.

На последнем этапе исследования, спустя 6 месяцев лечения, индивидуальное целевое значение HbA lc было достигнуто у 71 % больных СД2, переведенных с НПХ-инсулина на лечение Гларгином, доля пациентов с уровнем HbA lc 7,0-8,0% увеличилась с 11 до 22%, а количество пациентов с уровнем HbA lc >8,0% снизилась с 89 до 7%. Данные изменения уровня НЬА1с представлены на рисунке.

с, %

Динамика уровня НЬА1с за 6 месяцев лечения Гларгином и Детемиром у пациентов с СД2

Достижение индивидуального целевого уровня HbAlc большинством больных СД2 также было связано с высокой комплаентностью включенных в исследование пациентов.

Средняя доза НПХ-инсулина до перевода на Гларгин составляла 26,8 EД в сутки, средняя доза Гларгина в конце периода наблюдения составила 32,6 ЕД в сутки (р=0,001). При сравнении суточных доз инсулина Детемир и инсулина Гларгин у пациентов с СД2 выявлены статистически значимые различия: 36,2 ЕД и 32,6 ЕД соответственно (р=0,01). При сравнении доз инсулина Гларгин в динамике спустя 3 месяца лечения и спустя 6 месяцев статистически достоверных различий получено не было.

В подгруппе пациентов с СД2, переведенных с НПХ-инсулина на инсулин Детемир, среднее увеличение веса составило 1,6 кг, в то время как в группе терапии Гларгином отмечалась прибавка в весе в среднем на 0,5 кг (р=0,044).

При анализе безопасности лечения пациентов с СД 2-го типа у 17 пациентов (10 пациентов, получавших лечение Детемиром и ПССП, и 7 пациентов, получавших лечение Гларгином и ПССП) зарегистрированы гипогликемические состояния, в том числе 3 ночных гипогликемии со снижением уровня глюкозы до 2,6–3,5 ммоль/л. Причинами гипогликемических состояний являлись недостаточное содержание углеводов в пище и чрезмерные физические нагрузки. Преобладание гипогликемий в подгруппе пациентов, получавших лечение Детемиром и ПССП, могло быть связано со статистически значимо большей дозой Детемира в сравнении с Гларгином. Однако, как известно из данных литературы, ряд таких факторов, как низкая масса тела, использование препаратов сульфонилмочевины в составе комбинированной терапии, также способны приводить к развитию гипогликемии. При применении инсулина Гларгин у пациентов с СД2 не отмечались тяжелые и тяжелые ночные гипогликемии, что свидетельствует о возможности длительного и безопасного контроля гликемии.

Обсуждение. В сравнении с HПХ-инсулином применение аналогов инсулина (Детемир, Гларгин), согласно полученным нами результатам, позволило достичь индивидуальных целевых значений гликемии у большинства пациентов с СД2 при низком риске гипогликемии. Среди основных преимуществ использования инсулина Гларгин можно выделить простой алгоритм титрации дозы, возможность однократного введения в любое время суток. Полученные нами данные о высокой эффективности и безопасности применения базального инсулина Гларгина при СД 2 типа согласуются с результатами международных клинических исследований. В частности, в исследовании ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) убедительно показана возможность достижения почти нормальных уровней ГПН, HbA_lc и длительного их поддержания как в монотерапии Гларгином, так и в комбинации с ПССП, при самоконтроле ГПН и ее использовании для коррекции дозы инсулина [10].

Заключение. Быстрота распространения СД и прогрессирующее течение этого заболевания способствуют тому, что у большинства пациентов с СД уровни гликированного гемоглобина превышают целевые значения. Улучшение гликемического контроля при применении инсулина Гларгин, а также простота алгоритма титрации доз, высокая ком-плаентность, связанная с удобным режимом введения — однократно в сутки, низкий риск гипогликемий позволяют рекомендовать его для инсулинотерапии у больных с сахарным диабетом 2-го типа.

Использование в клинической практике современных аналогов инсулина, имеющих по сравнению с НПХ-инсулином более длительный период действия и простой алгоритм титрации дозы, позволяет рационально выбирать схему инсулинотерапии, дает возможность максимально близко имитировать физиологическую секрецию инсулина и способствует достижению индивидуальных целевых значений гликированного гемоглобина у пациентов с СД в реальной клинической практике.