Оценка эффективности режимов фракционирования при химиолучевом лечении неоперабельных больных местнораспространенным раком поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы (РПЖ) остается одним из наиболее прогностически неблагоприятных злокачественных новообразований. У значительной части пациентов заболевание диагностируется на стадиях, исключающих хирургическое вмешательство. В Российской Федерации в 2024 г. выявлено 16 275 новых случаев заболевания, прирост по сравнению с 2023 г. составил 3,6 %, причем диагноз подтверждался морфологически в 81,8 % случаев [1]. Медиана выживаемости составляет приблизительно 4 мес с 5-летней выживаемостью 13 %. Низкая выживаемость связана с бессимптомным характером заболевания, что часто приводит к поздней клинической манифестации. Как следствие, чуть более половины пациентов с РПЖ имеют отдаленные метастазы на момент постановки диагноза [2, 3].

Химиотерапия в сочетании с хирургической резекцией остается краеугольным камнем лечения. Тем не менее только небольшая группа пациентов являются кандидатами на операцию.

Многокомпонентная химиотерапия улучшает выживаемость в паллиативном лечении у пациентов с метастатическим заболеванием, как и неоадъювантная и индукционная терапия при погранично-резектабельном и местнораспространенном раке поджелудочной железы (МРРПЖ) [4]. При местнораспространенном, неоперабельном раке поджелудочной железы лучевая терапия (ЛТ) является одним из методов улучшения местного контроля заболевания, хотя опубликованные на данный момент исследования окончательно не решили вопрос ее эффективности или оптимальном протоколе для использования [5].

Учитывая, что РПЖ, по прогнозам, к 2030 г. станет второй ведущей причиной смерти от рака, необходимы новые подходы к лечению этого заболевания [6]. В течение многих лет химиотерапия являлась стандартным методом лечения МРРПЖ. У изначально неоперабельных пациентов применение режима FOLFIRINOX позволяет добиться перевода их в резектабельное состояние примерно в 20 % [5]. Неудовлетворительный ответ на хи-

Таблица 1/table 1

Группы пациентов с сопоставимыми исходными характеристиками

Patient groups with comparable baseline characteristics

	Группа А (n=30)/	Группа В (n=30)/
	Group A (n=30)	Group B (n=30)

Возраст, лет/Age, years 66,4 ± 7,9 63,7 ± 6,9 >0,05 Пол (М/Ж)/Gender (M/F) 19/11 15/15 >0,05 Стадия заболевания IIb–III/ Disease stage IIb–III T1–3N1M0 – 18; T1–3N2M0 – 8; T4NлюбаяM0/ T4NallM0 – 4 T1-3N1M0 – 18; T1–3N2M0 – 7; T4NлюбаяM0/ T4NallM0 – 5 >0,05 Локализация первичного очага/ Primary tumor localization Головка – 22/Head – 22; Тело – 4/Body – 4; Хвост – 4/Tail – 4 Головка – 26/Head – 26; Тело – 4/Body – 4; Хвост – 0/Tail – 0 >0,05 Гистология/ Histology Аденокарцинома/ Adenocarcinoma Аденокарцинома/ Adenocarcinoma – Степень дифференцировки/ Tumor differentiation grade G2 – 20 G3 – 10 G2 – 18 G3 – 12 >0,05 Размер первичного очага по короткой оси (см)/ Primary tumor size (short axis), cm 4,67 ± 0,90 (3–6) 4,50 ± 0,72 (2–5) >0,05 Схемы химиотерапии/ Chemotherapy regimens FOLFIRINOX – 18 GEMCAP – 12 FOLFIRINOX – 16 GEMCAP – 14 >0,05 Количество циклов ПХТ/Number of chemotherapy cycles 7 [5; 10] 6 [4; 8] >0,05 Примечания: сравнение категориальных переменных проводили с использованием критерия χ2 Пирсона или точного критерия Фишера, если ожидаемые частоты были <5; сравнение количественных переменных с нормальным распределением проводили с использованием t-критерия Стьюдента, а при отсутствии нормального распределения применялся U-критерий Манна–Уитни. Значимых различий между группами не выявлено (p>0,05); таблица составлена авторами.

Notes: categorical variables were compared using Pearson’s χ2 test or Fisher’s exact test when expected frequencies were <5; quantitative variables with normal distribution were compared using Student’s t-test, and in the absence of normal distribution, the Mann–Whitney U-test was applied. No statistically significant differences between the groups (p>0.05); created by the authors.

миотерапию и иммунотерапию отчасти обусловлен плотной стромой и гетерогенным микроокружением опухоли (МОО). Возможности таргетного воздействия на строму опухоли могут повысить эффективность существующих или новых методов лечения. Современные стратегии, направленные на стромальный компартмент в МОО РПЖ, в первую очередь сосредоточены на деградации внеклеточного матрикса или ингибировании активности стромальных клеток, ангиогенеза или гипоксических реакций. Проводятся исследования по использованию стратегий иммунного таргетирования для улучшения клинических результатов [7].

Современные методики ЛТ, такие как лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT) или стереотаксическая лучевая терапия (СТЛТ), позволяют снизить нагрузку на окружающие поджелудочную железу органы и структуры и лучше переносятся пациентами, чем стандартные схемы фракционированного облучения. Однако в опубликованной литературе данные о методиках, определении целевого объема и схемах фракционирования различаются даже для пациентов со схожими исходными данными. Поэтому возникла необходимость развития новых методик лечения РПЖ с обоснованным привлечением ЛТ [8].

Цель исследования – повышение эффективности лучевого компонента химиолучевого лечения пациентов с МРРПЖ IIb–III стадии путем оптимизации режимов фракционирования.

Материал и методы

В одноцентровом сравнительном исследовании с ретроспективным анализом проспективно сформированных клинических данных проанализированы результаты обследования и лечения 60 пациентов с неоперабельным местнораспространенным раком поджелудочной железы IIb–III стадии в сопоставимых группах: группе А проводили химиолучевое лечение, включавшее 3 и более цикла ПХТ по схеме FOLFIRINOX или GEMCAP в сочетании с ЛТ в режиме дневного дробления дозы; пациентам группы В осуществляли хи-миолучевое лечение, включавшее 3 и более цикла ПХТ по схеме FOLFIRINOX или GEMCAP в сочетании со стереотаксической ЛТ. Всем пациентам проводили ЛТ на линейном ускорителе Axesse в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. ак. А.М. Гранова» Минздрава России с октября 2019 г. до февраля 2025 г. Группы пациентов (табл. 1) сопоставимы по исходным характеристикам, включая возраст, пол, стадию заболевания, локализацию первичного очага, степень дифференцировки опухоли, а также схемы и количество курсов химиотерапии (p>0,05). Количественные данные представлены в

Таблица 2/table 2

Общие ранние лучевые реакции early radiation-induced adverse reactions

Нежелательные явления/Adverse event	Группа A (n=30)/ Group A (n=30)	Группа B (n=30)/ Group В (n=30)	p
Нейтропения (I–II степени)/Neutropenia (grade I–II)	2 (6,7 %)	5 (16,7 %)	0,43
Тромбоцитопения (I–II степени)/Thrombocytopenia (grade I–II)	2 (6,7 %)	3 (10,0 %)	1,00
Анемия (I–II степени)/Anemia (grade I–II)	3 (10,0 %)	5 (16,7 %)	0,70
Повышение трансаминаз (I–II степени)/Elevated transaminases (grade I–II)	11 (36,7 %)	14 (46,7 %)	0,59
Тошнота, рвота (I–II степени)/Nausea/vomiting (grade I–II)	7 (23,3 %)	12 (40,0 %)	0,18
Диарея (I–II степени)/Diarrhea (grade I–II)	2 (6,7 %)	5 (16,7 %)	0,43

Примечания: сравнение категориальных переменных проводили с использованием критерия χ2 Пирсона; если ожидаемая частота в ячейках таблицы сопряженности была меньше 5, применяли точный критерий Фишера; значения p рассчитывались с использованием точного критерия Фишера для параметров с небольшим количеством подгрупп; таблица составлена авторами.

Notes: comparison of categorical variables was performed using Pearson’s χ2 test; when the expected frequency in contingency table cells was less than 5, Fisher’s exact test was applied; p-values were calculated using Fisher’s exact test for parameters with small subgroup counts; created by the authors.

виде среднего значения ± стандартного отклонения (M ± SD), Me [Q1; Q3].

Пациентам в исследовательской группе А проводили химиолучевое лечение, ЛТ в режиме дневного дробления дозы в течение 13 рабочих дней. Пациентам группы В проводили химиолу-чевое лечение, со стереотаксической ЛТ в течение 5 рабочих дней. Всем пациентам проводили дистанционную ЛТ на линейном ускорителе Axesse с энергией 6 МэВ в многопольном статическом режиме через поля сложной конфигурации с использованием индивидуальных фиксирующих устройств. В группе А проводили конформную ЛТ в режиме дневного дробления суточной дозы на 2 фракции по 2 Гр за фракцию с интервалом между фракциями 6 ч. Физическая СОД – 50 Гр, эквивалентная суммарная очаговая доза – 62 Гр. В группе В проводили стереотаксическую ЛТ, разовая очаговая доза составляла 7,5 Гр. Физическая СОД составляла 37,5 Гр, при α/β=10, эквивалентная суммарная очаговая доза равна 78,8 Гр. Всем пациентам подведена доза, запланированная в соответствии с режимом облучения, перерывов, досрочного завершения курса ЛТ в связи с лучевыми реакциями не отмечено.

С целью оценки локального контроля использовали критерии RECIST 1.1 [9]. Токсичность и переносимость лечения определяли по критериям NCI CTCAE, v 5.0 [10]. В группах исследования сравнивали одно-двухгодичную общую выживаемость, локальный контроль, переносимость ЛТ в условиях различных режимов фракционирования. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica for Windows v.17. Для сравнения качественных признаков использовали критерий χ2 Пирсона, а при ожидаемой частоте менее 5 – точный критерий Фишера. Проверку различий количественных показателей между независимыми группами осуществляли с использованием критерия Стьюдента при нормальном распределении данных и U-критерия

Манна–Уитни при распределении, отличном от нормального. Общую выживаемость рассчитывали методом Каплана–Мейера с оценкой различий между кривыми по log-rank test.

Результаты

Ранние лучевые реакции соответствовали I–II степени и наблюдались в обеих группах. Наиболее часто регистрировали повышение уровня трансаминаз: у 36,7 % пациентов в группе А и у 46,7 % – в группе В (p=0,59). Тошноту/рвоту наблюдали у 23,3 и 40,0 % соответственно (p=0,18). Прочие нежелательные явления (нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея) встречались с низкой частотой в обеих группах и не демонстрировали статистически значимых различий (во всех случаях – p>0,05). Таким образом, значимых различий по частоте и выраженности ранних токсических эффектов между группами не выявлено (табл. 2).

Анализ непосредственных результатов показал, что общая частота объективного ответа была значимо выше в группе А по сравнению с группой B (93,3 vs 70,0 %; p=0,03). Частичный ответ наблюдался в группе А у 26,7 % пациентов, в группе В – у 30,0 %, без значимой разницы между группами (p=1,000). Стабилизация заболевания зафиксирована в группе А у 66,7 %, в группе В – у 40,0 % пациентов, значимых различий не было (p=0,064). При этом в группе B чаще отмечали прогрессирование заболевания (30,0 vs 6,7 %; p=0,042). Полученные данные указывают на преимущество схемы лечения в группе А, сопровождающееся более высокой частотой объективного ответа и меньшей частотой прогрессирования заболевания (табл. 3).

Проведенный анализ средней продолжительности жизни в целом продемонстрировал практически двукратное увеличение средней продолжительности жизни в группе ЛТ в режиме дневного дробления дозы, где этот показатель был равен 21,0 vs 12,0 мес в группе СТЛТ (p=0,0484). Средняя продолжительность жизни среди умерших

Таблица 3/table 3

Результаты лечения/Treatment outcomes	Группа A (n=30)/ Group A (n=30)	Группа B (n=30)/ Group В (n=30)	p
Общий ответ/Overall response	28 (93,3 %)	21 (70,0 %)	0,030
Полный ответ/Complete response	–	–	–
Частичный ответ/Partial response	8 (26,7 %)	9 (30,0 %)	1,000
Стабилизация/Stable disease	20 (66,7 %)	12 (40,0 %)	0,064
Прогрессирование/Disease progression	2 (6,7 %)	9 (30 %)	0,044

Примечания: сравнение категориальных переменных проводили с использованием критерия χ2 Пирсона; если ожидаемая частота в ячейках таблицы сопряженности была меньше 5, применялся точный критерий Фишера; значения p рассчитывались с использованием точного критерия Фишера для параметров с небольшим количеством подгрупп; таблица составлена авторами.

Непосредственные результаты лечения immediate treatment outcomes

Notes: comparison of categorical variables was performed using Pearson’s χ² test; when the expected frequency in contingency table cells was less than 5, Fisher’s exact test was applied; p-values were calculated using Fisher’s exact test for parameters with small subgroup counts; created by the authors.

также различалась в пользу группы А – 20,0 vs 13,5 мес соответственно (p=0,013). Медиана общей выживаемости в группе А составила 21 мес, в группе В – 12 мес (p=0,018) (рис. 1). Анализ результатов общей выживаемости показал, что одногодичная общая выживаемость больных при ЛТ в режиме дневного дробления дозы составила 73 %, в группе стереотаксической ЛТ – 48 % (p<0,05). Двухгодичная общая выживаемость при ЛТ с дневным дроблением дозы была выше в сравнении с СТЛТ – 39 vs 15 % соответственно (p<0,05).

Обсуждение

Вопросы применения ЛТ у пациентов с неоперабельным МРРПЖ широко обсуждаются в современной литературе, однако результаты этих исследований неоднозначны и демонстрируют различные уровни эффективности. Проведено проспективное исследование ЛТ в режиме IMRT в сравнении с 3D-конформной лучевой терапией у больных РПЖ с поражением артерий. IMRT – это форма лучевой терапии, позволяющая проводить точное облучение с минимальным повреждением окружающих тканей.

В исследовании [11] проанализировали результаты лечения пациентов с погранично-резектабельным раком поджелудочной железы с артериальным прилеганием, получавших IMRT в качестве неоадъювантной терапии, и провели сравнение с пациентами, получавшими 3D-конформную лучевую терапию, чтобы уточнить преимущества IMRT в качестве неоадъювантной терапии. Тридцать пациентов, проходивших лечение в период с января 2012 г. по декабрь 2015 г., были разделены на две группы: 12 пациентов прошли традиционную 3D-конформную лучевую терапию перед резекцией; 18 пациентов прошли IMRT перед резекцией. Проанализировали безопасность, частоту резекции опухоли, гистологическую классификацию опухоли и общую выживаемость. Показатель R0 в группе IMRT составил 84 %, в группе 3D-конформной лучевой терапии – 83 %. Локальные терапевтические эффекты, оцененные по классификации Эванса, показали более высокий результат локального контроля в группе IMRT, чем в группе 3D-конформной лучевой терапии. Кумулятивная доза лечения в качестве адъювантной терапии была значительно меньше в группе

Рис. 1. Кривые общей выживаемости по Каплану–Мейеру.