Оценка клинико-функциональной эффективности комплексного лечения макулярного отёка, обусловленного окклюзией ретинальных вен

¹ Введение. Окклюзия ретинальных вен (ОРВ) ‒ нарушение кровообращения в центральной вене сетчатки (ЦВС) или ее ветвях. ОРВ занимает лидирующие позиции среди причин снижения остроты зрения [1, 2]. Эта патология стоит на втором месте после ретинопатии на фоне диабета [3, 4].

В последнее время отмечается рост частоты сердечно-сосудистых заболеваний, что приводит к увеличению удельного веса пациентов с нарушениями кровообращения в сосудах сетчатки глаза, в том числе c ОРВ [5].

Макулярный отёк (МО) необратимо снижает остроту зрения и занимает ведущее место в структуре осложнений ОРВ. Эндотелиальные дисфункции, а также нарушения целостности эндотелия составляют его патофизиологическую основу, приводящую к повышению проницаемости капилляров, а также к накоплению жидкости в межклеточных пространствах всех слоев сетчатки. При отсутствии лечения прогноз зрительных функций неблагоприятный [6, 7].

В имеющейся офтальмологической литературе в настоящий момент не представлены данные по изучению эффективности сочетанного применения ра-нибизумаба и сулодексида для лечения МО при ОРВ.

Цель: оценить эффективность сочетанного использования ранибизумаба и сулодексида при лечении МО при ОРВ.

Материал и методы. Объект исследования ‒ 40 пациентов (из них 17 мужчин, 23 женщины) (40 глаз) в возрасте от 42 до 76 лет (в среднем 53,4±4,1 года) с МО при ОРВ.

Критерии для включения пациентов в проводимое исследование: МО при ОРВ, со сроком давности не более 1,5 месяца; без какой-либо терапии данного заболевания.

В 12 глазах выявлена окклюзия ЦВС, в 28 — окклюзия ветвей ЦВС (13 — верхневисочная аркада, 15 — нижневисочная аркада). У 28 пациентов (12

глаз) диагностирован кистозный МО, у 12 пациентов (12 глаз) диффузный.

У исследуемых установлена хроническая сопутствующая патология: 26 пациентов имели гипертоническую болезнь II стадии; 4 пациента — сахарный диабет 2-го типа. Семь пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда, а два человека — нарушение мозгового кровообращения.

Всем пациентам проводилось как стандартное офтальмологическое обследование: визометрия с максимальной коррекцией (максимально корригированная острота зрения (МКОЗ), отн. ед.), тонометрия по Маклакову, биомикроскопия, бесконтактная офтальмоскопия с линзой 90 дптр, так и специальные методы обследования: оптическая когерентная томография (ОКТ) и ОКТ с функцией ангиографии (ОКТ-А, спектральный томограф RTVue XR Avanti, Optovue, США), компьютерная статическая периметрия (MS, дБ) на периметре Humphrey (Германия), исследовался порог электрической чувствительности (ПЭЧ, мкА) сетчатки и электрической лабильности (ЭЛ, Гц) зрительного нерва на аппарате «Диагност» (Россия).

При проведении ОКТ-А измеряли центральную толщину сетчатки (ЦТС, мкм), а также объем макулы (ОМ, мм³). Проводился анализ параметров микрокровотока в макулярной области: плотности поверхностной капиллярной сети (ППКС, %) и плотности глубокой капиллярной сети (ПГКС, %), площади фо-веальной аваскулярной зоны сетчатки (ФАЗ, мм²).

Всем пациентам, находящимся под наблюдением, однократно в месяц проведено три инъекции Лу-центиса (ранибизумаба) по 0,5 мг (0,05 мл) в стекловидное тело (ЛСР004567/08, от 16.06.2008 г., Novartis Pharma Stein AG, Швейцария).

Для оценки эффективности сочетанного использования ранибизумаба и сулодексида все пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по всем исследуемым параметрам.

В первой группе исследования (21 пациент) первая инъекция Луцентиса была дополнена 15-днев-

Динамика центральной толщины и объема сетчатки при динамическом наблюдении у пациентов групп сравнения

Исследуемые показатели	Группы и сроки исследования
	Первая группа (n=21)				Вторая группа (n=19)				Контроль
	Исходно	1 мес.	3 мес.	12 мес.	Исходно	1 мес.	3 мес.	12 мес.
Центральная толщина сетчатки, мкм	604 (598; 622)	301 (291; 305) **	229 (193; 268) **	209 (179; 236) **	599 (577; 604)	327 (320; 331) */**	276 (244; 287) */“	227 (200; 249) */“	198 (191; 218)
Объем макулярной сетчатки, мм³	13,9 (12,3; 15,5)	11,7 (10,7; 13,8) **	10,5 (9,8; 11,8) **	10,0 (8,8; 10,9) **	14,1 (12,1; 15,7)	12,4 (11,5; 14,5) ***	11,5 (9,5; 13,5) */**	11,1 (9,1; 11,9) */**	9,4 (8,7; 9,8)

П р и м еч а н и е : * ‒ статистически значимая разница по сравнению с первой группой в соответствующие периоды наблюдения; ** ‒ статистически значимая разница по сравнению с исходным уровнем.

ным курсом ежедневных внутривенных инъекций сулодексида 600 ЛЕ/2 мл, а затем двукратным пероральным приемом двух капсул сулодексида 250 ЛЕ в течение месяца.

Во вторую группу исследования вошли 19 пациентов, которые сулодексид не получали.

За показатели оценки функциональной, морфологической и гемодинамической эффективности проводимого лечения у пациентов групп сравнения принимались изменения МКОЗ, ПЭЧ и ЭЛ сетчатки, световой чувствительности центральной зоны сетчатки, показателей ОКТ-А в динамике.

В качестве контроля рассматривали аналогичные показатели парных глаз исследуемых пациентов: ЦТС ‒ 198 (191; 218) мкм; ОМ ‒ 9,4 (8,7; 9,8) мм³; ППКС ‒ 55,17 (54,43; 55,80) %; ПГКС ‒ 56,82 (55,44; 57,97) %; ФАЗ ‒ 0,33 (0,31; 0,34) мм², МКОЗ ‒ 0,99 (0,98; 1,0); MS ‒ 27,4 (26,2; 28,3) дБ; ПЭЧ ‒ 90,2 (89,9; 90,6) мкА; ЭЛ ‒ 50,7 (50; 51,5) Гц.

Исследование МКОЗ, ОКТ сетчатки у пациентов обеих групп выполнялось при первичном осмотре и затем через 1, 3 и 12 месяцев.

ОКТ-А, MS, ЭЛ, ПЭЧ сетчатки проводили исходно и спустя 12 месяцев.

Полученные результаты исследования статистически обрабатывались при помощи компьютерной программы IBM SPSS Statistics 20. Нормальность выявленных распределений проверялась с использованием критерия Шапиро — Уилка. Так как почти все распределения не явились нормальными, данные представлены в виде Me (Q25; Q75), где Me — медиана, Q25; Q75–25-й и 75-й квартили.

Множественные сравнения независимых групп осуществляли с помощью критерия Краскела — Уоллиса с последующими попарными сравнениями с U-критерием Манна — Уитни. Независимые выборки сравнивались U-критерием Манна — Уитни, связанные выборки — с критерием Уилкоксона. Поправка на множественные сравнения групп производилась с помощью метода Холма — Бонферрони. Значимыми считались различия при p<0,05.

Результаты. Исходно у всех сорока исследуемых пациентов отмечалось снижение центрального зрения в среднем до 0,24 (0,16; 0,40) (от 0,09 до 0,40).

Уровень внутриглазного давления достигал 18– 21 мм рт. ст.

При осмотре глазного дна у всех обследованных пациентов выявлялся отёк диска зрительного нерва и стушеванность его границ. Отмечалось полнокровие, извитость и неравномерность калибра венозных сосудов сетчатки. Фовеолярный и макулярный рефлексы отсутствовали. В заднем полюсе определялось большое количество разнокалиберных геморрагий, доходящих до крайней периферии.

В табл. 1 представлена динамика центральной толщины и объема сетчатки в различные сроки наблюдения.

Исходно у пациентов обеих групп выявлено диффузное увеличение ЦТС: в первой группе до 604 (598; 622) мкм, во второй до 599 (577; 604) мкм. Объем макулы в первой группе достиг 13,9 (12,3; 15,5) мм³ и был сопоставим с пациентами во второй группе: 14,1 (12,1; 15,7) мм³ (см. табл. 1).

У 4 пациентов первой и 5 пациентов второй группы в макуле определялись множественные кисты (рис. 1).

Через 1 месяц после первой инъекции раниби-зумаба отмечалось уменьшение толщины сетчатки в обеих группах по сравнению с исходным уровнем (р<0,05), у пациентов первой группы более выражен-

Рис. 1. Результаты оптической когерентной томографии левого глаза пациента Ц. (47 лет) исходно: кистозный макулярный отёк, увеличение центральной толщины сетчатки

Рис. 2. Результаты оптической когерентной томографии левого глаза пациента Ц. (47 лет) через 12 месяцев после лечения (ранибизумаб+сулодексид): редукция макулярного отека, нормализация морфометрических показателей сетчатки

ное по сравнению со второй: 301 (291; 305) и 327 (320; 331) мкм соответственно (р<0,05).

Почти полное купирование МО и уменьшение ЦТС до показателей, достоверно не отличающихся от варианта нормы (р>0,05), у пациентов первой группы зарегистрировано после трех последовательных инъекций ранибизумаба. У пациентов второй группы отёк уменьшился до 276 (244; 297) мкм, но был достоверно больше, чем в первой группе (229 (193; 268) мкм) (р<0,05).

К этому сроку наблюдения у 19 пациентов (90,4%) первой группы купировался отек диска зрительного нерва, а также произошло рассасывание ретинальных кровоизлияний, а у 13 пациентов (68%) второй группы ретинальные геморрагии сохранялись.

К 12-му месяцу наблюдения у всех пациентов первой группы регистрировали нормализацию морфометрических показателей сетчатки (рис. 2) относительно контроля (209 (179; 236) и 198 (191; 218) мкм соответственно), (р>0,05), а во второй группе данные показатели не только не достигли нормы (227 (200; 249) и 198 (191; 218) мкм соответственно), (р<0,05), но и достоверно отличались от показателей первой группы (227 (200; 249) и 209 (179; 236) мкм соответственно) (р<0,05).

Объем макулы достоверно уменьшался по сравнению с исходными данными (р<0,05), составив 10,0 (8,8; 10,9) мм³ в первой и 11,1 (9,1; 11,9) мм³ во второй группе. Но во второй группе по сравнению с первой сохранялась статистически достоверная разница этого показателя (р<0,05).

Динамика восстановления микроциркуляции в макулярной сетчатке у пациентов обеих групп наблюдения спустя 12 месяцев после лечения представлена в табл. 2.

Показатели, представленные в табл. 2, свидетельствуют о существенных межгрупповых различиях. У пациентов первой группы через 12 месяцев после курса лечения плотность капиллярных сплетений в поверхностных и глубоких слоях сетчатки достигла 92 и 88,3% от показателей контроля соответственно, тогда как у пациентов второй группы эти показатели достигли только 81 и 74,1% соответственно. У пациентов обеих групп исследования площадь ФАЗ через 12 месяцев не достигла показателей контрольной группы. Но у пациентов первой группы она превышала показатель контроля только в 1,9 раза, а во второй в 2,8 раза.

Анализ динамики функциональных показателей в группах сравнения до и после курса лечения представлен в табл. 3.

Проведя анализ представленных в табл. 3 данных, можно констатировать, что, несмотря на выявленную однонаправленную тенденцию в повышении функциональных показателей в группах сравнения, они не достигли к 12-му месяцу после окончания курса лечения показателей нормы (р<0,05). В то же время у пациентов первой группы их повышение достоверно выше в сравнении с пациентами второй группы (р<0,05). Так, у пациентов, получавших комплексное лечение МО (ранибизумаб + сулодексид), спустя год зарегистрировано повышение остроты зрения в 3,3 раза, световая чувствительность центральной сетчатки увеличилась в 2,5 раза, ЭЛ зрительного нерва повысилась в 1,6 раза, а ПЭЧ сетчатки снизилась в 2,5 раза в сравнении с исходными показателями. У пациентов же второй группы наблюдения уровень повышения перечисленных показателей к концу исследования был менее выражен.

Обсуждение. Наличие у пациентов в анамнезе ОРВ сочетается с высоким риском развития ишемической болезни сердца [8, 9] и летального исхода от церебро- и кардиоваскулярных заболеваний [10].

По данным S. Cugati [11] и М. Aghamirsalim [10], после перенесенной ОРВ в первые пять лет от инсульта умирают 5,3% пациентов, от острого инфаркта миокарда 26% пациентов, а у лиц моложе 69 лет

Таблица 2

Значения показателей сетчатки у пациентов групп сравнения по данным оптической когерентной томографии в режиме ангиографии через 12 месяцев после начала лечения

Показатель	Группа наблюдения
	Первая группа	Вторая группа	Контроль
ППКС, %	50,75 (49,89; 53,52) **/***	44,71 (40,85; 49,62) */***	55,17 (54,43; 55,80) */**
ПГКС, %	50,15 (47,11; 51,68) **/***	42,12 (41,15; 43,10) */***	56,82 (55,44; 57,97) */**
ФАЗ, мм²	0,63 (0,57; 0,70) **/***	0,98 (0,87; 1,31) */***	0,33 (0,31; 0,34) */**

П р и м еч а н и е : * ‒ статистически значимая разница по сравнению с первой группой; ** ‒ статистически значимая разница по сравнению с второй группой; *** ‒ статистически значимая разница по сравнению с контролем; ППКС ‒ плотность поверхностной капиллярной сети; ПГКС ‒ плотность глубокой капиллярной сети; ФАЗ ‒ площадь фовеальной аваскулярной зоны сетчатки.

Характеристика функциональных показателей зрительного анализатора у пациентов первой и второй групп исследования через 12 месяцев после окончания курса лечения

Показатель	Группа наблюдения
	Первая группа		Вторая группа		Контроль
	Исходно	Через 12 мес.	Исходно	Через 12 мес.
МКОЗ, отн. ед.	0,24 (0,16; 0,40)	0,78 (0,64; 0,91) * 2, 3	0,24 (0,19; 0,40)	0,61 (0,55; 0,80) * 1, 3	0,99 (0,98; 1,00) 1, 2
MS, дБ	10,1 (8,2; 10,7)	24,8 (23,9; 26,2) * 2, 3	9,1 (8,3; 10,5)	14,1 (13,2; 15,2) *1, 3	27,4 (26,2; 28,3) 1,2
ПЭЧ, мкА	238,9 (226; 251,7)	97,5 (91,8; 99,0) * 2, 3	227,2 (224,4; 236,7)	69,1 (65,2; 73,1) *1, 3	90,2 (89,9; 90,6) 1,2
ЭЛ, Гц	26,2 (24,8; 28,3)	43,6 (42,1; 45,4) * 2, 3	25,4 (24,3; 27,1)	31,3 (30,1; 33,6) *1, 3	50,7 (50,0; 51,5) 1, 2

П р и м еч а н и е : * ‒ статистически значимая разница по сравнению с исходным уровнем; ¹ ‒ статистически значимая разница по сравнению с первой группой; ² ‒ статистически значимая разница по сравнению со второй группой; ³– статистически значимая разница по сравнению с контролем; МКОЗ ‒ максимальная корригированная острота зрения; MS ‒ данные компьютерной статической периметрии; ПЭЧ ‒ порог электрической чувствительности; ЭЛ ‒ электрическая лабильность.

более чем в 2 раза повышается риск развития тромбоэмболий.

Общее старение населения также приводит к увеличению распространенности ОРВ. Однако выявляется и множество молодых пациентов, страдающих этой патологией [5].

При ОРВ в условиях гипоксии и при нарушенной эндотелиальной целостности сосудов сетчатки важным патобиохимическим компонентом является выброс в полость стекловидного тела биологически активных веществ, стимулирующих развитие МО и внутриглазной неоваскуляризации, таких как фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) и провоспалительных цитокинов [12, 13].

Терапия макулярного отёка, обусловленного ОРВ, должна подавлять два ведущих триггера: неконтролируемое повышение уровня факторов неоангиогенеза и локальное воспаление [2].

Ранибизумаб и афлиберцепт считаются препаратами выбора в лечении МО [14].

Убедительные данные, полученные в результате рандомизированных исследований, подтверждают способность ингибиторов VEGF при ИВВ блокировать действие эндотелиального сосудистого фактора роста, резорбировать МО, снижать как проницаемость сосудов, так и риск развития внутриглазной неоваскуляризации [14–17].

Постоянно ведутся поиски лекарственных препаратов для анти-VEGF-терапии с целью повышения эффективности медицинской реабилитации пациентов [14].

Особого внимания заслуживает антикоагулянт прямого действия сулодексид (Вессел Дуэ Ф, Италия), разрешенный и известный в офтальмологической практике фармакологический препарат, оказывающий антикоагулянтное, ангиопротекторное, антитромботическое, а также профибринолитиче-ское действие. Сулодексид является натуральным продуктом, выделенным из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Антикоагулянтное действие его проявляется за счет сродства к кофактору II гепарина, который инактивирует тромбин. Механизм антитромботического действия связан с подавлением активированного Х фактора, усилением синтеза и секреции простациклина (простогландин Pg I2) и снижением уровня фибриногена в плазме крови.

Профибринолитическое действие сулодексида обусловлено увеличением уровня тканевого активатора плазминогена в крови и уменьшением содер- жания его ингибитора. Механизм ангиопротекторно-го действия связан с восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов, нормальной плотности отрицательного электрического заряда пор базальной мембраны сосудов. Данный препарат улучшает также реологические свойства крови путем снижения уровня триглицеридов [18].

Исследования показали, что улучшение макулярного кровотока может сопровождаться повышением функциональной активности фоторецепторов, о чем свидетельствует улучшение остроты зрения [19].

Проведенное нами исследование состояния функциональных и электрофизиологических показателей у пациентов с макулярным отёком, обусловленным ОРВ, свидетельствует, что назначение ежедневных внутривенных инъекций сулодексида 600 ЛЕ в течение 15 дней, а затем пролонгированный двукратный пероральный прием двух капсул сулодексида 250 ЛЕ в течение месяца в дополнении к трем инъекциям ранибизумаба обеспечивает их выраженную положительную динамику. У пациентов первой группы, принимавших сулодексид, уровень повышения функций глаза обусловлен восстановлением микрокровотока в макуле за счет повышения ППКС и ПГКС более чем в 1,2 раза, а также за счет сокращения площади ее ФАЗ в 1,5 раза в сравнении с исходным состоянием.

Заключение. Результаты исследования показали высокую эффективность сочетанного применения ранибизумаба и сулодексида в лечении МО при ОРВ и позволяют рекомендовать применение препаратов для улучшения гемомикроциркуляции в макулярной сетчатке и повышения зрительных функций.