Оценка когнитивного статуса в оптимизации программ персонализированной терапии больных эпилепсией

Эпилептические приступы являются результатом аномального функционирования потенциалзависимых и медиатор-зависимых ионных каналов, что может сделать нейроны электрически гиперактивными. Пациенты, страдающие эпилепсией, также подвержены многим другим проблемам со здоровьем. Для многих из них коморбид-ные нарушения более обременительны, чем сами приступы. Жалобы на нарушения речевых функций, памяти, внимания, мышления, которые пациенты могут предъявлять на приеме у врача, находятся на втором месте после жалоб на приступы. Эпилептические припадки могут вызывать как морфологические, так и функциональные изменения в головном мозге, проявляясь непсихотическими психическими расстройствами, в том числе аффективными расстройствами и когнитивными нарушениями [1]. Частые приступы вызывают окислительный стресс, потерю нейронов, в основном в гиппокампе или энторинальной коре, которая является одной из областей, тесно связанных с когнитивной обработкой, дисфункцию нейрогенеза, изменения факторов роста, таких как BDNF, и воспаление в головном мозге [2].

Если эпилептические приступы не контролировать должным образом, то со временем они могут привести к стойкой когнитивной дисфункции. Трудности в познавательной сфере ‒ одна из самых распространенных проблем среди больных эпилепсией, однако нарушение восприятия, ощущений, внимания, памяти часто упускают из виду. В некоторых исследованиях показано, что от 60% до 70% людей с эпилепсией имеют когнитивные нарушения [3]. Коморбидные когнитивные нарушения многофакторны и связаны с причиной и возрастом дебюта эпилепсии, частотой приступов, уровнем образования и получаемой пациентом фармакотерапией. Когнитивные нарушения часто могут идентифицироваться во время диагностики эпилепсии, как показано в исследовании 155 пациентов с недавно диагностированной эпилепсией, ранее не получавших про-тивоэпилептическую терапию [4]. Выявленные баллы по ряду нейропсихологических тестов, проведенных до терапии, сравнивали с баллами 87 здоровых людей из контрольной группы, сопоставимых по возрасту и полу. После поправки на возраст, пол и образование пациенты показали худшие результаты, чем здоровые контрольной группы, по 6 оценочным когнитивным тестам из 14, особенно в области оценки памяти и скорости психомоторных реакций. Эти показатели нельзя было объяснить только количеством приступов, типом эпилепсии или аффективным фоном. Возможно, когнитивные нарушения могут предшествовать самому эпилептическому приступу.

Было также отмечено, что характер когнитивного «эпилептического» дефицита может быть приобретенным, флюктуирующим, прогрессирующим, хроническим и «деградирующим» (приводящим к развитию деменции). A. Aldenkamp [5] выделил 3 типа когнитивных нарушений при эпилепсии: снижение памяти и нарушение внимания, ухудшение способности к освоению новой информации и замедление имеющихся навыков. Были описаны особенности нарушений памяти у пациентов с эпилепсией: транзиторная эпилептическая амнезия, снижение долговременной памяти, ускорение процесса забывания имеющейся долгое время информации.

Взаимосвязь между этиологией эпилепсии и когнитивными функциями является сложной [6]. На когнитивные способности существенное влияние оказывает анатомическое расположение очага эпилептической активности [7].

Выявлено, что повторяющиеся приступы могут вызывать повреждение гиппокампа на протяжении всей жизни пациента, так как происходят структурные (гистологические) и функциональные изменения. Гистологические изменения включают селективную и обширную потерю нейронов в областях СА1 и СА3 и вокруг концевого листка, где клетки области СА2 сохранены [8]. При других типах эпилепсии потеря нейронов может наблюдаться во всех областях гиппокампа.

В исследовании авторов из США обнаружено, что у мышей после спровоцированных в течение 11 дней приступов в результате проведенной диссекции гиппокампов зарегистрированы следующие изменения: снижение потенциала действия, увеличение экспрессии воспалительных цитокинов в гиппокампе (интерлейкин-1β, интерлейкин-6), повышение фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) [9]. Изменения синаптической пластичности в первую очередь были вызваны IL-1β. Измеряли возбуждающие постсинаптические потенциалы вокруг области СА1 в гиппокампе: снижение потенциала действия интерпретировали как следствие нарушения молекулярных механизмов пластичности нейронов, в том числе механизмов, связанных с рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA) или изменениями их субъединиц. По данным исследователей из Словении, когнитивные нарушения чаще встречаются у больных эпилепсией, принимающих более 2 противоэпилеп-тических препаратов [10]. Кроме того, в ряде исследований отмечается, что более старые поколения противоэпилептических препаратов (например, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевая кислота и фенитоин) вызывают значительно больше побочных эффектов и негативно влияют на когнитивные функции по сравнению с более новыми группами, за исключением топирамата.

Так, ламотриджин и леветирацетам оцениваются как препараты первого выбора при противоэпи-лептической терапии, так как оказывают меньшее влияние на когнитивные процессы [11].

Более высокая частота когнитивных нарушений у пожилых людей с эпилепсией, безусловно, вызывает вопросы о том, могут ли у этих людей быть повышенные показатели прогрессирования деменции, особенно у лиц с височной эпилепсией [12]. Механизмы, лежащие в основе повышенной вероятности развития деменции, окончательно не установлены. Обсуждается, что часть риска, видимо, связана с тем, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и/или сосудистой деменцией действительно чаще развивается эпилепсия [13].

Современное изучение особенностей когнитивных функций больных эпилепсией является частью комплексного многомерного исследования непсихотических психических нарушений, т.е. феноменов, которые не достигают уровня психопатологических проявлений и включаются в понятие изменения личности. Прогрессивной тенденцией является стремление ученых дать целостную и обобщенную характеристику личности больных эпилепсией с одновременным учетом клинических, психофизиологических, структурно-морфологических, психологических и социальных факторов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить особенности когнитивного функционирования у больных эпилепсией с использованием оценочных шкал и опросников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 458 больных эпилепсией, включенных в основную группу, среди них 123 пациента с длительностью болезни от нескольких недель до 3 лет, 250 больных с течением заболевания более 3 лет, 85 пациентов с ремиссией эпилептических припадков (средняя длительность заболевания до наступления ремиссии составила 12 лет, продолжительность ремиссии от 1 года до 18 лет). До наступления ремиссии у пациентов наблюдались припадки различного характера. В качестве контрольной группы обследованы 40 практически здоровых людей, соответствующих по полу и возрасту пациентам основной группы.

При сборе материала исследования подробно изучались истории болезни обследованных пациентов, из которых получены сведения о возникновении и развитии заболевания, результаты клинических исследований. При изучении психического статуса и жалоб больных по данным историй болезни применялся метод контент-анализа.

В рамках психологического тестирования при диагностике эпилепсии применялось 5 экспериментально-психологических методик для оценки когнитивных функций больных эпилепсией.

С помощью Цифровой корректурной пробы оценивали следующие показатели: время выполнения всего задания, количество пропущенных и неправильно вычеркнутых цифр, строк [14]. При оценке качества выполнения каждого индивидуального задания учитывались коэффициент врабатываемости или утомления, особенности распределения ошибок в поле задания, соотношение их в правой и левой половинах.

Методика запоминания 10 слов использована для диагностики объема и скорости слухоречевого запоминания [15] в виде показателей: количество правильно воспроизведённых слов за 5 последовательных предъявлений ряда из 10 слов, порядок и качественные особенности воспроизведения слов – введение новых слов или сходных по смыслу или звучанию слов, персевераторное их повторение.

Тест визуальной ретенции А. Бентона, впервые предложенный в 1942 г., применялся для оценки кратковременной памяти зрительной модальности [16]. Оценка результатов произведена на основе сравнения эталона с тем, что изобразил испытуемый. Успешность выполнения теста оценивалась по количеству правильно воспроизведенных карточек из 10 предъявленных по количеству и качеству допущенных ошибок (ошибки опущения, деформации, ротации, персеверации, величины, смещения).

Методика Исключение лишнего предмета использована для определения уровня обобщения в виде варианта из 20 карточек с изображением 4 предметов [17]. Так как 3 предмета из предложенных могут быть классифицированы и объединены в одну группу, тестируемый выбирал по своему усмотрению лишний предмет и объяснял по какому признаку он это сделал. Ответы оценивались по трём уровням обобщённости: 0 баллов ‒ конкретный уровень (предметы и понятия объединены в группу на основе малосущественных, второстепенных признаков, отсутствуют признаки классификации), 1 балл ‒ функциональный уровень, 2 балла ‒ концептуальный уровень (хорошо обобщенный ответ, отражающий родовидовое соотношение предметов или понятий, перечислены существенные, главные признаки общности и сходства между предметами). Использованная количественная оценка уровня обобщенности вербальных ответов аналогична субтесту Сходство из методики исследования интеллекта Д. Векслера.

Методика исследования интеллекта Д. Векслера (WAIS) в целом и её отдельные субтесты позволяют оценить уровень развития вербального и невербального интеллекта испытуемого [18]. Используется для интегральной оценки интеллектуальной деятельности. Включает 11 субтестов, каждый из которых представляет ряд усложняющихся заданий, направленных на выявление особенностей различных сторон интеллекта. Задания по преимущественному участию в их выполнении словесно-логических функций или нагляднообразных операций разделены на 6 вербальных (Осведомлённость, Понятливость, Арифметический, Сходство, Повторение цифр, Словарный) и 5 невербальных (Шифровка, Недостающие детали, Кубики Коса, Последовательные картинки, Складывание фигур) субтестов, названия которых совпадают с соответствующими наименованиями, приведенными в одном из ранних вариантов адаптированной версии.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам обследования с помощью Цифровой корректурной пробы выявлено, что для её выполнения больным эпилепсией требуется статистически значимо (p<0,05) больше времени, чем здоровым респондентам контрольной группы (754,60±48,96 против 604,53±27,29 сек), полученные данные свидетельствуют о замедлении темпа умственной работоспособности у больных эпилепсией. Медлительность, ригидность, торпидность проявляются не только в монотонной перцептивной деятельности (выполнение корректурной пробы), но являются общим стилем жизнедеятельности больных. Время выполнения цифровой корректурной пробы, характеризующее темп умственной работоспособности, статистически значимо отрицательно связано с успешностью выполнения субтестов методики Векслера, где ограничивается и фиксируется время работы: Арифметический (r=-0,32, р<0,05), Шифровка (r=-0,57, р<0,01), Кубики Коса (r=-0,37, р<0,01), Складывание фигур (r=-0,33, р<0,05). Полученные данные подтверждают, что при замедлении темпа умственной ра- ботоспособности, снижении психомоторного темпа и скорости восприятия/переработки информации у больных эпилепсией снижается успешность выполнения субтестов теста Векслера.

По результатам воспроизведения слов после 5 предъявлений по методике запоминания 10 слов обнаружено, что больные эпилепсией статистически значимо (р<0,05) запоминали меньшее количество предъявляемых слов, чем здоровые респонденты контрольной группы (36,40±1,30 против 41,40±1,30), приводили лишние, не входящие в инструкцию слова, повторяя их при каждом последующем предъявлении, что могло быть свидетельством их психомоторной расторможенности. У пациентов с эпилептическими приступами ослабевает не только кратковременная память, но снижается объем долговременной памяти, что приводит к обеднению запаса знаний, снижению уровня общей осведомленности. Показатели методики запоминания 10 слов статистически значимо положительно связаны как с полной (r=0,31, р<0,05), так и с вербальной (r=0,31, р<0,05) итоговыми статистическими оценками по 5 субтестам методики Векслера: Осведомлённость (r=0,36, р<0,01), Понятливость (r=0,33, р<0,01), Шифровка (r=0,34, р<0,01), Недостающие детали (r=0,41, р<0,01), Кубики Коса (r=0,25, р<0,01), а также с количественной оценкой теста визуальной ретенции (r=0,53, р<0,01).

На рисунке 1 представлены различия особенностей выполнения больными эпилепсией и практически здоровыми респондентами теста визуальной ретенции Бентона, использованного для определения визуально-пространственного праксиса, зрительной памяти, воспроизведения информации.

Рисунок 1. Сравнительное распределение показателей выполнения теста визуальной ретенции в группах больных эпилепсией и практически здоровых респондентов

Психологические показатели теста визуальной ретенции у больных эпилепсией разнородны по составу по сравнению со здоровыми испытуемыми: больные эпилепсией допускали большее количество ошибок в целом, ошибок опущения и деформации фигур при запоминании предъявляемых рисунков. Так как тест специализирован на выявлении особенностей зрительной памяти, успешное его выполнение обеспечивается достаточным уровнем активного внимания, зрительномоторной координации и т.д. Для компенсации нарушений зрительной памяти некоторые пациенты использовали приёмы мнемотехники, обозначали предъявляемые для запоминания фигуры словами и понятиями. Это могли быть привычные геометрические термины (круг, квадрат, треугольник и др.) либо названия предметов, ассоциирующихся с заданной фигурой. Увеличение количества ошибок у больных эпилепсией сопровождается изменением их качественного состава, преобладающими являются ошибки органического круга: персеверации, деформации и опущения фигур, что свидетельствует о нарушении критичности мышления. У здоровых испытуемых типичными являются ошибки смещения малых периферических фигур и фрагментарные ошибки опущения и деформации при воспроизведении более сложных изображений.

При анализе результатов, полученных по методике Исключение лишнего предмета, выявлено, что при выраженном когнитивном снижении даже при выполнении первых наиболее простых проб у больных эпилепсией встречались затруд- нения в понимании родовидовых соотношений между предметами. При помощи со стороны исследователя (наводящие вопросы) и побуждении к ответу некоторые пациенты исправляли допущенные ошибки. Иногда только при явной подсказке соглашались с предложенным вариантом ответа. Объем оказываемой пациенту помощи определяет степень его самостоятельности в осуществлении мыслительных операций, что отчасти соответствует лимитированию его возможностей в понимании и решении житейских проблем. У больных эпилепсией с выраженными астеническими проявлениями ошибки чаще регистрировались на заключительном этапе выполнения задания при усложнении проб и субъективном ощущении утомления. Выявлялись такие особенности мыслительной и речевой деятельности, как персе-вераторные повторы (однотипные речевые обороты и фразы), затруднения в подборе обобщающего слова, односложность (олигофазичность) ответов. Кроме того, обнаружена патологическая обстоятельность в виде инертности и торпидности психической деятельности. Эта особенность, характеризующаяся нарушением ассоциативных связей, распространяется на мыслительные процессы. Порой пациенты долго обдумывают свои ответы, медленно отвечают на вопросы, демонстрируют элементы резонерства.

Результаты интегральной оценки когнитивных функций больных эпилепсией и практически здоровых респондентов по методике исследования интеллекта Д. Векслера (WAIS) приведены в таблице 1.

Т а б л и ц а 1. Сравнительное распределение показателей интегральной оценки когнитивных функций по Методике Векслера в группах больных эпилепсией и практически здоровых респондентов

Показатель	Основная группа больных эпилепсией (n=458)	Контрольная группа практически здоровых (n=40)	Уровень статистической значимости
Невербальная итоговая статистическая оценка, баллы	91,91±1,93	101,00±1,06	p<0,001
Полная итоговая статистическая оценка, баллы	101,57±2,08	110,20±0,83	p<0,001

Результаты выполнения методики Векслера свидетельствуют, что показатели у больных и практически здоровых испытуемых статистически значимо различаются практически по всем субтестовым и итоговым статистическим оценкам. Наибольшие различия получены по невербальной и полной итоговым статистическим оценкам. Такого же уровня значимости достигают различия по трем субтестам (Осведомленность, Шифровка, Словарный). Различия по невербальным (Недостающие детали, Кубики Коса, Последовательные картинки, Складывание фигур) и вербальным (Повторение цифр) субтестам достигают 5% уровня статистической значимости.

При анализе распределения итоговых статистических оценок по методике Векслера установлено, что у больных эпилепсией снижается процент оценок, относящихся к категории высокой, хорошей и средней нормы. Вместе с тем увеличивается процент оценок, относящихся к низкой норме и уровню умственного дефекта.

При анализе результатов клинического наблюдения и тестового психодиагностического исследования у больных эпилепсией разных возрастных групп выявлено, что по мере увеличения возраста пациентов усиливается торпидность психической деятельности, отмечаются низкий уровень активного внимания и памяти, слабость зрительно-моторной координации, снижение конструктивных навыков и способности к познавательной активности (на примере анализа наглядной ситуации). Больные затрудняются в оперировании словесным материалом и понимании обобщённого смысла понятий (от частного к общему). Возраст пациентов и длительность болезни являются временными параметрами заболевания, отражают динамику его развития и оказывают сочетанное влияние на психологический статус и психическое состояние больных.

Результаты сравнительного и корреляционного анализа показывают, что длительное течение эпилепсии влечёт за собой изменения преимущественно наглядно-образных, невербальных (распознавание и понимание) функций интеллекта. Наибольшие различия результатов сравнительного обследования больных эпилепсией и практически здоровых лиц получены в заданиях, где используется не столько запас приобретенных ранее знаний, сколько умение продуктивно осуществлять целенаправленную деятельность в конкретных условиях.

Показатели психолого-психодиагностического тестирования больных эпилепсией более неоднородны и вариативны. Это связано с большим числом факторов, их определяющих – клинических, психофизиологических, психологических и социальных. У пациентов с судорожными припадками более выражено ослабление памяти, внимания и других познавательных функций, чем у пациентов, страдающих фокальными приступами без нарушения осознанности. Обнаружено, что пациенты этой группы имеют более выраженное снижение когнитивных функций в виде неустойчивости внимания, ослабления памяти, снижения уровня обобщённости мышления. По данным цифровой корректурной пробы в среднем они допускают 31,70 ошибки. По методике запоминания 10 слов после 5 предъявлений правильно воспроизводят лишь 31,80 слова. По методике Исключение лишнего у них выше частота встречаемости конкретных ответов (16,5%).

Проведённое собственное исследование показало, что резистентные к медикаментозной терапии больные эпилепсией имеют более выраженные изменения когнитивной сферы и более низкий уровень социально-психологической адаптации из-за низких резервных возможностей в ситуации болезни по сравнению с пациентами, у которых достигнут хороший контроль припадков. По данным психолого-психодиагностических методик в изучении познавательных процессов (памяти, внимания) и других функций в результате стационарной комплексной противоэпилептиче-ской терапии, а также при ремиссии припадков обнаружена их положительная динамика.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У больных эпилепсией с помощью диагностического психологического исследования выявляются гетерогенные нарушения когнитивной сферы, обусловленные сочетанным воздействием клинических, психологических и социальных факторов. Нарушения памяти, внимания, мышления, речи, ориентации динамичны, степень их выраженности возрастает при прогредиентном течении заболевания и сглаживается при улучшении самочувствия пациента и достижении ремиссии припадков. При стойкой ремиссии припадков и эпиактивности в течение 2-3 и более лет отмечается нормализация психической деятельности, происходит регресс как пароксизмальных расстройств, так и поведенческих изменений личности. Использование психолого-психодиагностического тестирования при установленном диагнозе эпилепсии должно стать стандартной процедурой в рутинной клинической практике для оценки нарушений памяти, внимания, ориентации, зрительно-пространственных функций, речи, праксиса, мышления с целью повышения эффективности терапии, направленной на улучшение качества жизни и функционирования больных эпилепсией.