Оценка противоотечного действия эсцина лизината у пациентов после корригирующей остеотомии стопы

Корригирующие остеотомии плюсневых костей и фаланг пальцев представляют собой распространенный метод хирургической коррекции деформаций переднего отдела стопы [1–3]. Неотъемлемым компонентом послеоперационного течения является комплекс местных воспалительных реакций, проявляющийся развитием отека, болевого синдрома и нарушением функции, что в совокупности определяет продолжительность и качество ранней реабилитации пациентов [4, 5].

Купирование указанных проявлений в раннем послеоперационном периоде остается областью активного научного поиска [6]. Несмотря на широкое применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и многоуровневой анальгезии в рамках стандартных протоколов, их эффективность не всегда является достаточной [7–9]. В данном контексте перспективным направлением представляется использование препаратов, направленных на патогенетические звенья формирования воспаления и отека [10]. Среди потенциальных кандидатов для модуляции послеоперационного воспаления рассматривают глюкокортикостероиды (например, дексаметазон), обладающие мощным системным противовоспалительным действием [11], а также веноактивные препараты с доказанным ангиопро-текторным и противоэкссудативным эффектом.

Эсцина лизинат понижает активность лизосомальных гидролаз, что предупреждает расщепление мукополисахаридов в стенках капилляров и соединительной ткани, которая их окружает, и таким образом нормализует повышенную сосудисто-тканевую проницаемость и оказывает антиэкссудативное (противоотечное) и обезболивающее действие. Указанный механизм действия позволяет применять данный препарат при посттравматических и послеоперационных отеках мягких тканей различной локализации, отеке головного или спинного мозга травматического или послеоперационного происхождения, нарушениях периферического венозного кровообращения, сопровождающихся отеками.

Цель работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения эсцина лизината в редукции послеоперационного отека и болевого синдрома у пациентов после корригирующих остеотомий стопы в сравнении со стандартной терапией и терапией, дополненной коротким курсом системных глюкокортикостероидов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Характеристика выборки пациентов

Исследование носило проспективный рандомизированный характер. В исследование включены все пациенты, госпитализированные для выполнения реконструктивно-пластической операции на переднем отделе стопы в период с 07.11.2024 по 04.07.2025, подходящие по критериям включения.

Критерии включения :

• —    согласие пациента на участие в исследовании и подписанное информированное согласие;

• —    возраст от 18 до 70 лет.

Критерии невключения :

• —    непереносимость назначаемого препарата эсцина лизината и/или его компонентов в анамнезе;

• —    непереносимость этанола;

• —    инфаркт миокарда, ОНМК/ТИА, ТЭЛА менее чем за 6 месяцев до начала исследования;

• —    сахарный диабет I/II типа в стадии декомпенсации;

• —    индекс массы тела (ИМТ) ≥35;

• —    тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин);

• —    тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд – Пью);

• —    постоянный прием антикоагулянтов;

• —    выраженные врожденные дефекты или серьезные хронические заболевания, включая любые клинически значимые хронические, психиатрические заболевания, подтвержденные данными анамнеза или объективным обследованием;

• —    беременность и период грудного вскармливания;

• —    ревматоидный артрит, СКВ и другие системные заболевания;

• —    хроническое злоупотребление алкоголем и/или употребление наркотиков в анамнезе.

Критерии исключения пациентов из исследования:

• —    развитие непереносимости на назначаемый препарат и/или его компоненты;

• —    необходимость сочетанного назначения антибиотиков из группы цефалоспоринов и антикоагулянтов из группы гепаринов или прямых оральных антикоагулянтов;

• —    необходимость назначения антибиотика из группы аминогликозидов (гентамицин, амикацин);

• —    ошибочное включение в исследование;

• —    развитие серьезных нежелательных явлений;

• —    развитие у пациента заболеваний, описанных в критериях невключения;

• —    возникновение в ходе исследования иных причин, препятствующих проведению исследования согласно протоколу.

Объем вмешательства включал SCARF-остеотомию первой плюсневой кости и остеотомию AKIN при наличии показаний. При необходимости оперативное вмешательство могло быть дополнено дистальной остеотомией по Weil 2–4 лучей стопы.

Дизайн исследования

По мере госпитализации все пациенты ( n = 30) рандомизированы в три группы, набор в группу завершался после включения 10-го участника:

• —    контрольная группа ( n = 10, контроль) — стандартная терапия (цефазолин 2 г за 30 минут до операции, после операции — 1 г 3 р/д № 1 внутривенно; кеторолак до 30 мг/сут внутримышечно, омепразол 20 мг 1 р/д на период приема кеторолака);

• —    группа эсцина лизината ( n = 10, ЛИЗ) — стандартная терапия + эсцина лизинат (ООО «Арт-Фарм», Россия), 10 мл 0,1 % раствора эсцина лизинат предварительно разводили в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводили внутривенно медленно, капельно, один раз в сутки за сутки до операции и на первые, вторые, третьи сутки после операции;

• —    группа дексаметазона ( n = 10, ДЕКС) — стандартная терапия + дексаметазона раствор 0,4 % 2 мл внутримышечно, один раз в сутки в первые, вторые, третьи сутки после операции.

Оперативные вмешательства выполняли в условиях сочетанной анестезии (спинальная анестезия + внутривенная седация) по стандартному протоколу учреждения. Пролонгированную эпидуральную аналгезию с установкой катетера в эпидуральное пространство не применяли. Интра- и послеоперационное обезболивание, помимо исследуемых препаратов, было стандартизировано и не отличалось между группами.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводили оценку болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 (отсутствие боли) до 10 (невыносимая боль), измерения окружности оперированной нижней конечности с помощью сантиметровой ленты на уровне лодыжек (рис. 1, а) и на уровне ладьевидной кости предплюсны (рис. 1, б) за сутки перед операцией, далее — ежедневно в течение трех дней и в конце шестой недели после оперативного вмешательства. Противоотечный эффект оценивали по динамике изменения объёма мягких тканей, выраженной в мм, по сравнению с дооперационным уровнем.

Рис. 1. Репрезентативные фотографии уровня конечности для замера длины окружности: а — лодыжки; б — плюсны

Дополнительно в течение первых трёх суток после операции учитывали количество принятых пациентами НПВС, как дополнительный критерий выраженности болевого синдрома.

Послеоперационное ведение

Вертикализацию пациентов начинали на первые сутки после операции. Всем пациентам рекомендовали положение с возвышением оперированной конечности в первые три недели и дозированную ходьбу без дополнительных средств опоры. Нагрузку на оперированную конечность разрешали в режиме пяточной опоры в послеоперационной обуви типа Barouk (обувь для разгрузки переднего отдела стопы) с первых суток, срок ношения обуви составлял шесть недель, после чего пациент переходил на обычную обувь с индивидуальными ортопедическими стельками. Эластичную компрессию нижних конечностей в послеоперационном периоде не применяли, всем пациентам выполняли стандартную мягкую повязку.

Оценка безопасности и побочных эффектов

Для оценки безопасности препарата и регистрации возможных нежелательных реакций использовали комбинацию клинических наблюдений и лабораторных данных. Пациентов ежедневно наблюдали на предмет развития нежелательных реакций, в том числе аллергических, желудочно-кишечных и сосудистых.

На третьи сутки после операции выполняли лабораторный контроль: клинический анализ крови, определение в сыворотке крови активности АЛТ и уровня СРБ, коагулограмму для выявления возможной гипокоагуляции.

Статистическая обработка данных

Анализ данных проводили с помощью статистического пакета Statistica 13.0 (StatSoft Inc., США), анализ различий данных в исследуемых группах — с помощью непараметрического критерия Краскела – Уоллиса. В случае выявления статистически значимых различий ( p < 0,05) для попарного сравнения групп (post-hoc анализ) использовали критерий Данна (Dunn's test) с поправкой на множественные сравнения. Множественное сравнение проводили между контрольной группой и группами ЛИЗ и ДЕКС. Данные представлены в виде «медиана[Q1;Q3]».

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристика выборки

За весь период наблюдения ни один из пациентов не выбыл из исследования. Средний возраст в контрольной группе и группах ЛИЗ и ДЕКС составил 51,00 [37,25; 63,00], 52,50 [43,50; 61,75] и 51,50 [46,75; 61,00] года соответственно. Структура выборки была асимметричной по полу, — подавляющее большинство составили женщины (93 %), что соответствует реальной эпидемиологической картине рассматриваемых заболеваний и не влияет на статистическую интерпретацию результатов, учитывая характер патологии.

У семи пациентов (7/30; 23,3 %) оперативное вмешательство ограничивалось коррекцией первого луча (Scarf + Akin).

Остальным 23 пациентам (23/30; 76,7 %) выполняли дополнительное вмешательство на плюсневых костях 2–4 лучей в объёме остеотомии Weil:

• —    остеотомия Weil 2-ой плюсневой кости выполнена у восьми пациентов (26,67 %);

• —    остеотомия Weil 2–3-ей плюсневой кости — у двух пациентов (6,67 %);

• —    остеотомия Weil 2, 3, 4-ой плюсневой кости — у восьми пациентов (26,67 %).

Вмешательство на двух и более плюсневых костях (2–4) выполнено у 18 пациентов (60,0 %).

Распределение пациентов по объему оперативного вмешательства в группах представлено в табл. 1.

Таблица 1

Распределение пациентов по объему оперативного вмешательства

Объем операции	Количество пациентов
	Контроль ( n = 10)		ЛИЗ ( n = 10)		ДЕКС ( n = 10)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Scarf (+Akin)	6	60	2	20	4	40
Scarf + 2 Weil	3	30	3	30	2	20
Scarf + 2,3 Weil	0		2	20	0
Scarf + 2,3,4 Weil	1	10	3	30	4	40
> 1 остеотомии	4	40	8	8	6	60

Для оценки сопоставимости групп по травматичности вмешательства объём операции дополнительно анализировали как порядковую переменную — по числу выполненных остеотомий Weil (0–3). Межгрупповых различий по данному показателю не выявлено ( p = 0,155), что позволяет рассматривать группы как сопоставимые по объёму оперативного вмешательства.

Динамика отёка

Во всей когорте пациентов наиболее выраженный отек наблюдали на третьи сутки после операции и составлял 11 [4; 16] мм на уровне плюсны и 6,5 [0,75; 16,75] мм на уровне лодыжек (рис. 2). Выраженность отека на уровне плюсны присутствовала во всех трех группах в раннем послеоперационном периоде. Однако в конце шестой недели между группами выявляли тенденцию к различию данного показателя ( p = 0,091). При этом тенденция к меньшему, чем в контрольной группе, остаточному отеку была в группе ЛИЗ, – 2,0 [–10,0; 5,0] мм и 10 [2,5; 15] мм соответственно ( p = 0,057), а между контрольной группой и группой ДЕКС значимых различий не выявлено ( p = 0,691). Выраженность отека на уровне лодыжек была сопоставима между группами на протяжении всего исследования.

Рис. 2. Динамика длины окружности нижней конечности после оперативного вмешательства: а — на уровне плюсны; б — на уровне лодыжек

Оценка болевого синдрома

За день до оперативного вмешательства болевой синдром у пациентов во всех группах был сопоставим (p = 0,17). Однако уже на первые сутки после операции различия между группами были статистиче- ски значимыми (p = 0,007), подобная картина сохранялась на вторые (p = 0,004) и третьи (p = 0,023) сутки. В первый послеоперационный день уровень болевого синдрома в группе ЛИЗ был достоверно ниже, чем у пациентов контрольной группы, и составил соответственно 3 [2,75; 5,25] балла и 7 [6; 8,25] баллов (p = 0,004). Аналогичные различия сохранялись на второй (p = 0,002) и третий день (p = 0,012) после операции. Применение дексаметазона только в первые сутки продемонстрировало тенденцию к более низкому (p = 0,055) уровню болевого синдрома в сравнении с контрольной группой (рис. 3).

В раннем послеоперационном периоде установлены значимые различия в количестве получаемых доз НПВС ( p < 0,001). Прием дексаметазона существенно сократил кратность приема НПВС в сравнении с контрольной груп-

Рис. 3. График уровня боли по ВАШ

пой в первые ( p < 0,001) и вторые сутки после операции ( p < 0,001). В группе ЛИЗ отмечено статистически значимое сокращение потребления НПВС только на вторые сутки после операции ( p = 0,013) (табл. 2).

Таблица 2

Количество доз принимаемых НПВС по группам

День	Контроль ( n = 10)	ЛИЗ ( n = 10)	ДЕКС ( n = 10)	p -value*
0	0 [0; 0]	0 [0; 0,25]	0 [0; 0,25]	0,328
1	2 [2; 2]	2 [2; 2]	1 [0; 1,25]	< 0,001
2	2 [2; 2]	1 [1; 2]	0 [0; 0,25]	< 0,001
3	1 [1; 1]	1 [1; 1]	1 [1; 1]	> 0,9999
42	0 [0; 0]	0 [0; 0]	0 [0; 0]	0,427

* — значение p -value между всеми группами по критерию Краскела — Уоллиса.

Оценка безопасности

Ни в одной из клинических групп нежелательных лекарственных реакций не зарегистрировано. Лабораторные показатели уровня АЛТ и коагулограммы не выходили за уровни референсных значений. Однако уровень СРБ в контрольной группе и группе ЛИЗ был выше референсных значений и составил 27,8 [19,2; 32,26] мг/л и 11,2 [4,29; 33,91] мг/л соответственно, что объясняется выполненным накануне оперативным вмешательством. В группе ДЕКС концентрация СРБ была достоверно ниже, чем в контрольной группе, — 2,7 [2,14; 3,71] мг/л ( p < 0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ

В травматологии и ортопедии в качестве адьюванта в составе мультимодальной аналгезии часто применяют раствор дексаметазона. Наличие у данного препарата выраженного противовоспалительного эффекта позволяет значимо снижать выраженность воспалительной реакции, что объясняет достоверно более низкий уровень СРБ у пациентов группы ДЕКС. Доказано положительное влияние дексаметазона на отек и болевой синдром даже после таких операций, как тотальное эндопротезирование крупных суставов [12, 13]. Установлено значимое снижение интенсивности боли при периоперацион-ном введении дексаметазона в дополнение к адекватной базовой анальгезии, но при этом авторы отмечали увеличение концентрации глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом [14]. Помимо возможного развития гипергликемии, системные глюкокортикоиды повышают риск психозов, инфекций и потери минеральной плотности костной ткани, что ограничивает их рутинное применение в послеоперационном периоде [15, 16]. Таким образом, остается актуальным поиск препаратов, способных купировать локальный отек и болевой синдром после оперативного вмешательства.

Послеоперационный отёк является закономерной реакцией тканей на хирургическую травму и включает комплекс сосудистых, клеточных и гуморальных изменений [17]. В области стопы он развивается особенно выраженно вследствие анатомо-физиологических особенностей, — ограниченного объёма для распределения транссудата и относительно медленного венозного и лимфатического оттока из дистальных отделов конечности [18]. Дополнительным фактором, усиливающим отёк, служит положение стопы при вертикализации пациента, способствующее венозному застою и пролонгации экссудативной фазы воспаления.

Полученные в ходе исследования данные позволяют предполагать, что включение эсцина лизината в схему послеоперационного ведения пациентов после реконструктивных операций на стопе является клинически оправданным. Наиболее значимый и статистически подтвержденный эффект препарата наблюдали в отношении купирования болевого синдрома. Достоверно более низкие показатели по ВАШ в группе ЛИЗ по сравнению с контрольной группой в первые трое суток после операции указывают на дополнительный анальгетический эффект, который проявляется уже в остром периоде. Этот эффект имеет важное практическое значение, так как интенсивная боль является одним из ключевых факторов, замедляющих мобилизацию пациента и начало реабилитации. Объективность анальгетического эффекта подтверждается снижением потребности в дополнительном приеме НПВС во второй послеоперационный день.

Примечательно, что дексаметазон продемонстрировал более выраженный, но кратковременный эффект в снижении потребности в НПВС, однако не показал преимуществ в отдаленном периоде.

Что касается противоотечного действия, то динамика измерений демонстрирует интересную тенденцию: хотя в первые 72 часа значимых различий между группами не выявлено, к шестой неделе наблюдения в группе эсцина лизината отмечали более значительный регресс отека на уровне плюсны по сравнению с контролем. Это позволяет предположить, что препарат оказывает влияние на патогенетические механизмы формирования отека, способствуя не только его стабилизации, но и более быстрому разрешению.

На сегодняшний день в литературе продемонстрировано успешное применение эсцина лизината в нейрохирургии. В частности, доказано снижение послеоперационной летальности после удаления опухолей головного мозга [19]. Применение эсцина лизината благоприятно влияет на восстановление пациентов после очаговых ушибов головного мозга и других черепно-мозговых травм [20, 21]. Подтвержден противоотечный, противоболевой и противовоспалительный эффект применения препарата у пострадавших с травмами ЛОР-органов [22]. В травматологии и ортопедии за счет нормализации сосудисто-тканевой и мембранной проницаемости эсцина лизината продемонстрировал противоот-ечный и обезболивающий эффект при тяжелых травмах нижних конечностей [23]. Эсцина лизината лишен вышеописанных недостатков дексаметазона, имея благоприятный профиль безопасности. Отсутствие зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций и значимых изменений в лабораторных показателях, включая коагулограмму, свидетельствует о хорошей переносимости препарата в комбинации со стандартной терапией.

Вместе с тем следует отметить, что объем научной литературы, посвященной применению эсцина ли-зината именно в травматологии и ортопедии, остается ограниченным. Полученные нами обнадеживающие результаты, особенно в отношении отдаленного противоотечного эффекта, требуют дальнейшей проверки в рамках более масштабных исследований, включающих большую выборку пациентов. Это позволит не только повысить статистическую мощность выводов, но и провести более детальный субгрупповой анализ.

Таким образом, полученные результаты обосновывают целесообразность применения эсцина лизи-ната в качестве адъювантного средства для уменьшения болевого синдрома и оптимизации отдаленных результатов в отношении отека, что в совокупности способствует более комфортному и быстрому функциональному восстановлению пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные данные демонстрируют, что включение эсцина лизината в комплексную терапию пациентов, переносящих реконструктивные операции на переднем отделе стопы, ускоряет регресс послеоперационного отёка, а также обеспечивает выраженное и более раннее купирование болевого синдрома в острый послеоперационный период по сравнению с изолированной стандартной терапией. Это позволяет сократить сроки функционального восстановления, снижает количество применяемых НПВС и способствует более комфортному течению ранней реабилитации без увеличения рисков нежелательных лекарственных реакций.