Оценка радиационных рисков болезней органов дыхания у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции с учётом влияния других болезней, выявленных у них за период наблюдения

Международная комиссия по радиологической защите (МКРЗ) неоднократно обращала внимание на практическую важность оценок радиационно-обусловленного вреда здоровью человека, связанного с тканевыми реакциями, а также на то, что многие тканевые реакции могут изменяться после облучения и проявляться в отдалённые после облучения периоды. В основных публикациях МКРЗ по этому вопросу [1-3] отмечается, что дозовые пороги для отдалённых тканевых реакций могут оказаться существенно ниже, чем для ранних детерминированных эффектов в тех же органах и тканях, которые наблюдаются при дозах облучения порядка единиц и десятков грей (Гр). Из-за ограниченности эпидемиологических наблюдений для доз облучения менее 0,5 Гр, в этой области пока не удаётся опровергнуть общую беспороговую (ЛБП) модель

Чекин С.Ю.* – зав. лаб.; Максютов М.А. – зав. отд., к.т.н.; Карпенко С.В. – инженер; Горский А.И. – вед. науч. сотр., к.т.н.; Туманов К.А. – зав. лаб., к.б.н.; Щукина Н.В. – ст. науч. сотр.; Зеленская Н.С. – науч. сотр.; Кочергина Е.В. – зав. лаб., к.м.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

«доза-эффект», и для практических целей радиационной защиты дозовый порог выбирается на основе оценки ЛБП модели радиационного риска, исходя из увеличения частоты беспорогового эффекта на 1% [1-3].

Для тканевых реакций, проявляющихся в отдалённые после облучения периоды времени, Little M. и соавт. [4] в 2023 г. предложили относить изменение эффекта (на 1%) не к его частоте за ограниченный промежуток времени, как это предполагалось ранее для детерминированных эффектов [1], а к метрике пожизненного риска. При этом пожизненные радиационные риски в облучённой когорте прогнозируются на основе оценок ЛБП моделей интенсивности радиационных рисков, полученных по радиационно-эпидемиологическим данным.

По настоящее время основной облучённой когортой, на основе наблюдений за которой формируется международная система норм и правил радиологической защиты [1], является японская когорта жителей городов Хиросима и Нагасаки, переживших атомные бомбардировки США в 1945 г., – так называемая когорта LSS (от англ. Life Span Study). Хотя основными конечными точками наблюдений в ней являются различные локализации злокачественных новообразований (ЗНО), некоторые данные о смертности среди членов когорты LSS свидетельствуют о наличии дозового ответа в отдалённые периоды времени для различных неонкологических болезней, включая сердечно-сосудистые, цереброваскулярные, болезни органов пищеварения и дыхания [5].

В частности, при дозах облучения в основном менее 2 Зв (99,2% от численного состава когорты) оценка ЛБП модели в виде коэффициента избыточного относительного риска ERR/Зв (от англ. Excess Relative Risk) для смертности от болезней органов дыхания (БОД) среди мужчин составила 0,16, что в 2 раза меньше оценки ERR/Зв=0,31 для смертности от солидных ЗНО в той же когорте [5]. В этой работе исследовалась смертность от БОД, входящих в трёхзначные рубрики J00-J64, J66-J99 и R09.1 Международной статистической классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) [6, 7]. Радиационный риск преимущественно был связан с пневмониями и гриппом (J10-J18), которые составили 63% смертей от БОД. Поскольку радиационные риски пневмоний и гриппа различались по периодам наблюдения, Ozasa K. и соавт. [5] предположили, что их количественные оценки могут зависеть и от состояния мультиморбидности пациентов.

В настоящее время МКРЗ [3] так же полагает, что отдалённые тканевые реакции на облучение могут существенно зависеть от нерадиационных биологических модификаторов, связанных с возрастом, состоянием определённых тканей и здоровьем организма в целом [3].

Единственным источником радиационно-эпидемиологических данных по всему перечню кодов диагнозов МКБ-10 [6, 7] является Национальный радиационно-эпидемиологический регистр (НРЭР) [8], который с 1986 г. по настоящее время осуществляет наблюдение за когортой российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов). Средняя доза внешнего гамма-облучения всего тела в когорте ликвидаторов составляет около 0,1 Гр, причём 99,6% ликвидаторов имеют индивидуальные накопленные за время работ дозы менее 0,5 Гр [9]. Общая численность когорты составляет более 140 тыс. человек, что позволяет оценивать радиационные риски в области малых доз.

За период 1986-2012 гг. в этой когорте наблюдались статистически значимые радиационные риски цереброваскулярных болезней, ишемической болезни сердца, эссенциальной гипертензии и болезней системы кровообращения в целом [10-12]. Оценки радиационных рисков сердечно-сосудистых заболеваний существенно зависели от наличия у ликвидаторов других болез- ней: диабета, ожирения и повышенного кровяного давления [12], что подтверждает гипотезу МКРЗ [3] о влиянии мультиморбидности на отдельные тканевые реакции.

Оценки радиационных рисков по полному перечню неонкологических диагнозов (по трёхзначным рубрикам МКБ-10 [6, 7]), зарегистрированных у ликвидаторов с 1986 по 2019 гг., приведены в статье 2021 г. [13]. В частности, для заболеваемости БОД радиационный риск ликвидаторов оценивался величиной ERR/Гр=0,23 при 95% доверительном интервале (ДИ) (0,13; 0,34). Дальнейшие исследования 2023-2024 гг. в когорте ликвидаторов показали, что учёт состояния мультиморбидности существенен при оценке радиационных рисков катаракты [14], болезней крови [15] и болезней системы кровообращения [16].

Цель данного исследования – оценка радиационных рисков БОД в когорте ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с учётом влияния выявленных у них других болезней, а также определение практического дозового порога для БОД как для тканевых реакций [3, 4].

Материалы и методы

В настоящем исследовании использованы данные наблюдений за когортой ликвидаторов, накопленные в системе НРЭР с 1986 по 2023 гг. Оценки радиационных рисков БОД выполнены для трёхзначных рубрик кодов диагнозов J00-J99 МКБ-10 [6]. Диагнозы плевритов (R09.1) из-за их малого числа (47 случаев) при оценке рисков не учитывались. Для исследования радиационных рисков заболеваемости и смертности были сформированы когорты ликвидаторов по следующим общим критериям:

• 1)    мужчины с документально подтверждённой дозой внешнего гамма-облучения всего тела;

• 2)    период въезда в зону чернобыльской аварии с 1986 по 1987 гг. включительно;

• 3)    отсутствие диагнозов ЗНО до даты въезда в зону чернобыльской аварии;

• 4)    возраст на год въезда в зону чернобыльской аварии от 18 до 69 лет включительно;

• 5)    наличие информации о состоянии здоровья, датах диагнозов заболеваний, дате смерти или выбытия из-под наблюдения по другой причине, с 1986 по 2023 гг. включительно.

Ликвидаторы, имевшие исследуемые диагнозы БОД до въезда в чернобыльскую зону, в когорты не входили, за исключением когорты исследования смертности от БОД. Поэтому когорты, сформированные для исследования смертности от БОД, заболеваемости по всем БОД в совокупности, а также по разным диапазонам трёхзначных рубрик внутри диапазона (J00-J99), имели разную численность. Наименьшую численность имела когорта исследования заболеваемости по всем БОД в совокупности (J00-J99). За период наблюдения 1986-2023 гг. среди 87407 членов этой когорты было зарегистрировано 65818 впервые выявленных случаев БОД (пациентов, имевших хотя бы один диагноз БОД). Общая численность когорты исследования смертности превышает численность когорты для исследования заболеваемости и составляет 89567 человек. За период наблюдения 1986-2023 гг. в этой когорте было зарегистрировано 2230 случаев смерти от БОД.

В когорте исследования радиационных рисков заболеваемости по всему классу БОД в целом (J00-J99) средний возраст на начало наблюдения составил 33,5 года, накопленная за период работ средняя поглощённая доза внешнего гамма-облучения всего тела – 0,133 Гр, а максимальная доза – 1,5 Гр. Средний возраст на год въезда в зону чернобыльской аварии (на начало облучения) в когорте исследования смертности от БОД составил 33,6 года, а средняя и максимальная накопленная доза практически не изменились. Аналогичные характеристики для когорт исследования заболеваемости по разным диапазонам трёхзначных рубрик внутри диапазона (J00-J99)

незначительно варьировали в зависимости от того, для каких конкретно рубрик диагнозов БОД оценивались радиационные риски.

Радиационные риски заболеваемости БОД оценивали как для всей когорты ликвидаторов, так и для различных подкогорт ликвидаторов с выявленными или, наоборот, отсутствующими у них за период наблюдения болезнями, которые входили в следующие 16 трёхзначные рубрики МКБ-10 [6, 7]: инфекционные и паразитарные болезни (A00-B99); злокачественные новообразования (C00-С97); другие новообразования (включающие доброкачественные новообразования, новообразования in situ и новообразования неопределённого или неизвестного характера) (D00-D48); болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм (D50-D89); болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ (E00-E90); психические расстройства и расстройства поведения (F00-F99); болезни нервной системы (G00-G99); болезни глаза и его придаточного аппарата (H00-H59); болезни уха и сосцевидного отростка (H60-H95); болезни системы кровообращения (I00-I99); болезни органов пищеварения (K00-K93); болезни кожи и подкожной клетчатки (L00-L99); болезни костно-мышечной системы (M00-M99); болезни мочеполовой системы (N00-N99); травмы, отравления и некоторые другие последствия воздействия внешних причин (S00-T98); внешние причины заболеваемости (V01-Y98).

Подкогорта ликвидаторов с выявленными диагнозами болезней, входящих в конкретную трёхзначную рубрику МКБ-10 [6, 7], включала ликвидаторов, у которых хотя бы раз за период наблюдения был установлен диагноз из этой рубрики. Подкогорта с отсутствием болезней из конкретной трёхзначной рубрики включала ликвидаторов, у которых за период наблюдения какие-либо болезни из этой рубрики выявлены не были.

Для наблюдаемых показателей заболеваемости или смертности A(e,r,c,D) использовалась мультипликативная ЛБП модель радиационного риска [17] со следующей параметризацией:

A(e,r,c,D) = A ₀ (e,r,c) • RR(D) = A ₀ (e,r,c) -[1 + (ERR/Гр) • D] ,                 (1)

где A ₀ (e,r,c) - фоновый (в отсутствие исследуемого облучения) показатель заболеваемости или смертности, требующий оценки; e – возраст на начало облучения ликвидатора; r – регион регистрации ликвидатора (субъекты РФ, сгруппированные в 15 регионов); с – календарный год наблюдения; D – индивидуальная, накопленная за время работ, поглощённая доза внешнего гамма-облучения всего тела, в Гр; RR ( D ) - относительный риск, зависящий от дозы облучения D ; ERR/Гр - коэффициент избыточного относительного риска на 1 Гр, требующий оценки.

Относительные риски RR в дозовых группах, т.е. в группах ликвидаторов, имевших дозы из разных дозовых интервалов, оценивали, исходя из следующей модели для наблюдаемых показателей:

A(e,r,c,dGr _n ) = A ₀ (e,r,c) • RR _n ,                                                (2)

где dGr _n - категориальная переменная, соответствующая n -ой дозовой группе, к которой относятся ликвидаторы; RR _n = exp(^ _n) - относительный риск для n -ой дозовой группы относительно контрольной дозовой группы ( n =1), для которой RR ₁ = 1 по определению; р _п - оцениваемый параметр, соответствующий n -ой дозовой группе; остальные обозначения соответствуют формуле (1).

В модели (2) контрольная группа dGr ₁ включала ликвидаторов с индивидуальными дозами из интервала 0< D <0,05 Гр, группа dGr ₂ - с дозами из интервала 0,05< D <0,1 Гр, группа dGr ₃ -с дозами из интервала 0,1< D <0,15 Гр и группа dGr ₄ - с дозами 0,15< D <1,5 Гр.

Оценки неизвестных параметров моделей рисков (1) и (2) получены с помощью пакета статистических программ Epicure [18], который использовался ранее при оценке радиационных рисков в японской когорте LSS [5]. В данном пакете для оценки неизвестных параметров (ERR/Гр, RR _n ), их статистической значимости (величина р) и доверительных интервалов используется метод максимального правдоподобия [17]. Статистическая значимость отличия оценок ERR/Гр в подкогортах от средней оценки по всей когорте определялась в приближении нормального распределения этих оценок. Нормальное распределение на практике хорошо соответствует эмпирическим распределениям оценок параметров, полученных методом максимального правдоподобия в мультипликативных ЛБП моделях риска (1) [17].

Результаты и обсуждение

В табл. 1 приведены оценки коэффициентов избыточного относительного риска (ERR/Гр) ЛБП модели радиационного риска (1) для заболеваемости ликвидаторов как для всех БОД в совокупности (J00-J99), так и для основных групп трёхзначных рубрик диагнозов внутри всего диапазона (J00-J99).

Таблица 1 Оценки коэффициентов избыточного относительного риска (ERR/Гр) для заболеваемости ликвидаторов БОД (рубрики МКБ-10 J00-J99) по основным группам трёхзначных рубрик диагнозов БОД

№ исследования	Исследованные болезни по трёхзначным рубрикам МКБ-10	ERR/Гр (95% ДИ)	Величина p	Число случаев
1	J00-J99 Болезни органов дыхания	0,21 (0,11; 0,32)	<0,001	65818
2	J00-J06 Острые респираторные инфекции верхних дыхательных путей	0,06 (-0,05; 0,19)	0,277	45814
3	J09-J18 Грипп и пневмония	0,21 (0,04; 0,40)	0,017	21567
4	J10-J11 Грипп	0,20 (-0,02; 0,45)	0,081	12768
5	J12-J18 Пневмонии	0,26 (0,01; 0,52)	0,043	11012
6	J20-J22 Другие острые респираторные инфекции нижних дыхательных путей	0,20 (-0,02; 0,44)	0,082	13194
7	J30-J39 Другие болезни верхних дыхательных путей	0,20 (0,03; 0,38)	0,020	23304
8	J40-J47 Хронические болезни нижних дыхательных путей	0,36 (0,21; 0,52)	<0,001	31646
9	J40-J43 Бронхит хронический и неуточнённый, эмфизема	0,26 (0,11; 0,43)	<0,001	27232
10	J41-J42 Простой, слизистогнойный и хронический неуточнённый бронхит	0,23 (0,07; 0,40)	0,005	25802
11	J43 Эмфизема	0,39 (-0,33; 1,29)	0,311	1143
12	J44, J47 Другая хроническая обструктивная лёгочная, бронхоэктатическая болезнь	0,57 (0,32; 0,83)	<0,001	12688
13	J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь	0,56 (0,31; 0,83)	<0,001	12615
14	J45-J46 Астма, острая тяжёлая астма	0,68 (0,09; 1,36)	0,021	2207
15	J60-J70 Болезни лёгкого, вызванные внешними агентами	0,44 (-0,19; 1,19)	0,181	1761
16	J80-J84 Другие респираторные болезни, поражающие главным образом интерстициальную ткань	-0,06 (-0,57; 0,54)	>0,5	2027
17	J85-J86 Гнойные и некротические состояния нижних дыхательных путей	-0,14 (-н.н.; 0,95)	>0,5	731
18	J90-J94 Другие болезни плевры	-0,35 (-н.н.; 0,39)	0,331	1261
19	J95-J99 Другие болезни органов дыхания	-0,04 (-0,70.; 0,77)	>0,5	1152

Для заболеваемости всеми БОД в совокупности (J00-J99) оценка коэффициента избыточного относительного риска ERR/Гр=0,21 при 95% ДИ (0,11; 0,32) и p<0,001 (исследование № 1). Данная величина в 3 раза меньше оценки ERR/Гр=0,62 с 95% ДИ (0,29; 0,98) для заболеваемости солидными ЗНО в этой же когорте ликвидаторов, полученной ранее [19].

Оценка радиационного риска для заболеваемости всеми БОД в совокупности в основном определяется радиационными рисками следующих заболеваний:

• -    гриппа и пневмонии (J09-J18): ERR/Гр=0,21, при 21567 случаях заболеваний;

• -    других болезней верхних дыхательных путей (J30-J39): ERR/Гр=0,20, при 23304 случаях заболеваний,

• -    хронических болезней нижних дыхательных путей (J40-J47): ERR/Гр=0,36, при 31646 случаях заболеваний.

В повышенный радиационный риск хронических болезней нижних дыхательных путей (J40-J47, ERR/Гр=0,36, при 31646 случаях заболеваний) основной вклад вносят радиационные риски хронической обструктивной болезни лёгких (J44, ERR/Гр=0,56, при 12615 случаях заболеваний) и астмы (J45-J46, ERR/Гр=0,68, при 2207 случаях заболеваний), радиационные риски которых примерно в 3 раза выше, чем в среднем по всем БОД в совокупности.

Обращает на себя внимание явное отсутствие радиационных рисков для болезней соединительной (интерстициальной) ткани лёгких (J80-J84), гнойных болезней лёгких, средостения и плевры (J85-J86), для других болезней плевры (J90-J94), а также для респираторных нарушений после медицинских процедур и дыхательной недостаточности (J95-J99). Для этих болезней оценки ERR/Гр<0 и статистически незначимы (p>0,3).

В табл. 2 приведены оценки коэффициентов избыточного относительного риска (ERR/Гр) ЛБП модели радиационного риска (1) для смертности ликвидаторов от БОД как для смертности от любой БОД в диапазоне кодов (J00-J99), так и для смертности от болезней, входящих в основные группы трёхзначных рубрик диагнозов внутри всего диапазона кодов БОД. Оценка ERR/Гр=0,03 при 95% ДИ (-0,47; 0,62) и величине p>0,5 (исследование № 1) свидетельствует об отсутствии каких-либо статистических связей смертности от БОД с дозой облучения в исследуемой когорте ликвидаторов. Ни для одной из исследованных трёхзначных рубрик диагнозов внутри всего диапазона кодов БОД радиационный риск смертности также не обнаружен.

Таблица 2

Оценки коэффициентов избыточного относительного риска (ERR/Гр) для смертности ликвидаторов от БОД (рубрики МКБ-10 J00-J99) по основным группам трёхзначных рубрик диагнозов БОД

№ исследования	Исследованные болезни, по трёхзначным рубрикам МКБ-10	ERR/Гр (95% ДИ)	Величина p	Число случаев
1	J00-J99 Болезни органов дыхания	0,03 (-0,47; 0,62)	>0,5	2230
2	J00-J06 Острые респираторные инфекции верхних дыхательных путей	-0,46 (-н.н.; 19,68)	>0,5	8
3	J09-J18 Грипп и пневмония	0,23 (-0,47; 1,10)	>0,5	1220
4	J10-J11 Грипп	-0,51 (-н.н.; 10,28)	>0,5	6
5	J12-J18 Пневмонии	0,28 (-0,43; 1,17)	0,467	1213
6	J20-J22 Другие острые респираторные инфекции нижних дыхательных путей	-0,83 (-н.н.; 73,65)	>0,5	3
7	J30-J39 Другие болезни верхних дыхательных путей	-0,69 (-н.н.; +н.н.)	>0,5	4
8	J40-J47 Хронические болезни нижних дыхательных путей	0,46 (-0,52; 1,78)	0,398	651
9	J40-J43 Бронхит хронический и неуточнённый, эмфизема	-0,37 (-н.н.; 6,19)	>0,5	41
10	J41-J42 Простой, слизистогнойный и хронический неуточнённый бронхит	-0,44 (-н.н.; 7,55)	>0,5	29
11 12	J43 Эмфизема J44, J47 Другая хроническая обструктивная лёгочная, бронхоэктатическая болезнь	-0,32 (-н.н.; 99,15) 0,45 (-0,58; 1,89)	>0,5 0,434	10 565
13	J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь	0,40 (-0,62; 1,82)	0,487	559
14	J45-J46 Астма, острая тяжёлая астма	1,55 (-н.н.; 12,01)	>0,5	45
15 16	J60-J70 Болезни лёгкого, вызванные внешними агентами J80-J84 Другие респираторные болезни, поражающие главным образом интерстициальную ткань	-0,63 (-н.н.; 2,79) -0,49 (-н.н.; 3,74)	>0,5 >0,5	1 47
17	J85-J86 Гнойные и некротические состояния нижних дыхательных путей	-0,79 (-н.н.; 0,04)	0,057	256
18	J90-J94 Другие болезни плевры	9,17 (-н.н.; 676,2)	0,261	9
19	J95-J99 Другие болезни органов дыхания	4,99 (-н.н.; 74,68)	0,258	21

По-видимому, такие результаты не связаны просто с малым накопленным числом случаев смерти от БОД (2230 случаев), т.к. при почти таком же числе случаев заболеваний астмой (табл. 1, 2207 случаев для J45-J46) радиационный риск ERR/Гр=0,68 в этой когорте был обнаружен на уровне статистической значимости p=0,021.

В табл. 3 приведены оценки коэффициентов избыточного относительного риска (ERR/Гр) ЛБП модели (1) для заболеваемости БОД ликвидаторов с учётом других болезней, выявленных у них за период наблюдения. Исследования приведены в отношении влияния на радиационные риски заболеваемости БОД диагнозов ликвидаторов из всех трёхзначных рубрик МКБ-10 [11, 12], за исключением рубрик O00-P96 (беременность, роды и состояния в перинатальном периоде). В анализ не вошли также малочисленные диагнозы (менее 100 случаев среди ликвидаторов с диагнозами БОД), входящие в следующие трёхзначные рубрики: Q00-Q99 (врождённые аномалии), R00-R99 (симптомы, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях), U00-U85 (коды для особых целей) и Z00-Z99 (факторы, влияющие на состояние здоровья и обращения в учреждения здравоохранения).

Таблица 3

Оценки коэффициентов избыточного относительного риска (ERR/Гр) заболеваемости ликвидаторов всеми БОД в совокупности (рубрики МКБ-10 J00-J99) в зависимости от выявленных у них других болезней

№ исследования	Исследованные болезни по трёхзначным рубрикам МКБ-10	ERR/Гр (95% ДИ)	Величина p	Число случаев	Значимость отличия от средней по когорте оценки ERR/Гр=0,21: величина p
1	Вся когорта	0,21 (0,11; 0,32)	<0,001	65818
2	A00-B99, отсутствие	0,22 (0,22; 0,33)	<0,001	56066	0,45
	A00-B99, наличие	0,22 (-0,05; 0,51)	0,112	9752	0,47
3	C00-C97, отсутствие	0,18 (0,07; 0,29)	<0,001	55592	0,35
	C00-C97, наличие	0,44 (0,17;0,72)	<0,001	10226	0,06
4	D00-D48, отсутствие	0,18 (0,07; 0,29)	0,001	56100	0,35
	D00-D48, наличие	0,50 (0,23; 0,79)	<0,001	9718	0,03
5	D50-D89, отсутствие	0,22 (0,11; 0,33)	<0,001	60589	0,45
	D50-D89, наличие	0,05 (-0,29; 0,42)	>0,5	5229	0,19
6	E00-E90, отсутствие	0,21 (0,04; 0,38)	0,016	24935	0,50
	E00-E90, наличие	0,18 (0,06; 0,31)	0,004	40883	0,36
7	F00-F99, отсутствие	0,24 (0,10; 0,39)	<0,001	31620	0,37
	F00-F99, наличие	0,15 (0,01; 0,29)	0,037	34198	0,25
8	G00-G99, отсутствие	0,24 (0,03; 0,47)	0,024	14289	0,40
	G00-G99, наличие	0,18 (0,07; 0,30)	0,002	51529	0,35
9	H00-H59, отсутствие	0,15 (0,00; 0,31)	0,0495	26837	0,26
	H00-H59, наличие	0,27 (0,14; 0,41)	<0,001	38981	0,24
10	H60-H95, отсутствие	0,20 (0,08; 0,32)	<0,001	48637	0,45
	H60-H95, наличие	0,27 (0,07; 0,48)	0,008	17181	0,30
11	I00-I99, отсутствие	0,35 (0,01; 0,72)	0,046	6026	0,23
	I00-I99, наличие	0,18 (0,07; 0,29)	<0,001	59792	0,34
12	K00-K93, отсутствие	0,35 (0,11; 0,62)	0,004	12492	0,16
	K00-K93, наличие	0,15 (0,04; 0,26)	0,007	53326	0,22
13	L00-L99, отсутствие	0,21 (0,10; 0,33)	<0,001	51292	0,50
	L00-L99, наличие	0,28 (0,06; 0,51)	0,012	14526	0,29
14	M00-M99, отсутствие	0,35 (0,06; 0,65)	0,016	8815	0,19
	M00-M99, наличие	0,19 (0,08; 0,30)	<0,001	57003	0,40
15	N00-N99, отсутствие	0,24 (0,10; 0,39)	<0,001	33989	0,37
	N00-N99, наличие	0,16 (0,02; 0,30)	0,028	31829	0,29
16	S00-T98, отсутствие	0,19 (0,07; 0,33)	0,002	40532	0,41
	S00-T98, наличие	0,31 (0,14; 0,49)	<0,001	25286	0,17
17	V01-Y98, отсутствие	0,21 (0,22; 0,32)	<0,001	63453	0,50
	V01-Y98, наличие	0,10 (-0,42; 0,72)	>0,5	2365	0,35

При разбиении всей когорты на две непересекающиеся (по списочному составу) подкогорты, с наличием или отсутствием болезней из определённого диапазона рубрик (не входящих в БОД), следует ожидать разнонаправленных расхождений оценок ERR/Гр для БОД в подгогор-тах от общего среднего значения. В табл. 3 приведены величины p для суждения о статистической значимости отличий оценок ERR/Гр в подгогортах от средней по всей когорте оценки ERR/Гр=0,21: при величине p<0,05 отличия считаются статистически значимыми.

Табл. 3 показывает, что среди всех заболеваний, сопутствовавших БОД, только для ликвидаторов с другими новообразованиями (D00-D48), радиационный риск заболеваемости БОД статистически значимо (p=0,03) увеличен в 2,5 раза по отношению к риску для всех БОД в совокупности: со значения ERR/Гр=0,21 до значения ERR/Гр=0,50. Изменение структуры диагнозов БОД при наличии у ликвидаторов других новообразований (D00-D48), как возможная причина увеличения у них радиационного риска БОД, требует отдельного исследования.

Для ликвидаторов с диагнозами ЗНО (C00-C97) радиационный риск БОД также увеличен в 2 раза (ERR/Гр=0,44), но это увеличение пока статистически не значимо (p=0,06). Необходимо отдельно отметить, что среди ликвидаторов с диагнозами ЗНО радиационный риск гриппа и пневмонии (J09-J18) отсутствует: ERR/Гр=-0,01 при 95% ДИ (-0,39; 0,44) и p>0,5, несмотря на то, что в целом по всей когорте он вносит один из основных вкладов в радиационный риск БОД (табл. 1). Дальнейшее накопление данных в системе НРЭР позволит уточнить влияние ЗНО на радиационные риски БОД.

В табл. 4 приведены оценки радиационных рисков заболеваемости ликвидаторов для трёх групп диагнозов (грипп и пневмония, J09-J18; другие болезни верхних дыхательных путей, J30-J39; хронические болезни нижних дыхательных путей, J40-J47), которые вносят основной вклад в радиационный риск всех БОД в совокупности, с учётом модифицирующего влияния других новообразований (D00-D48).

Таблица 4

Оценки коэффициентов избыточного относительного риска (ERR/Гр) заболеваемости для диагнозов, вносящих основной вклад в радиационный риск всех БОД в совокупности, с учётом модифицирующего влияния других новообразований (рубрики МКБ-10 D00-D48)

Исследованные БОД по рубрикам МКБ-10	Подкогорты ликвидаторов с отсутствием или наличием диагнозов из рубрик МКБ-10 D00-D48	ERR/Гр (95% ДИ)	Величина p	Число случаев	Статистическая значимость отличия оценок ERR/Гр в подкогортах от средних по всей когорте оценок ERR/Гр: величина p
J09-J18	Вся когорта	0,21 (0,04; 0,40)	0,017	21567	–
J09-J18	D00-D48, отсутствие	0,10 (-0,09; 0,30)	0,299	17968	0,21
	D00-D48, наличие	0,88 (0,39; 1,44)	<0,001	3599	0,01
J30-J39	Вся когорта	0,20 (0,03; 0,38)	0,020	23304	–
J30-J39	D00-D48, отсутствие	0,24 (0,04; 0,44)	0,016	18277	0,25
	D00-D48, наличие	0,08 (-0,25; 0,45)	>0,5	5027	0,27
J40-J47	Вся когорта	0,36 (0,21; 0,52)	<0,001	31646	–
J40-J47	D00-D48, отсутствие	0,30 (0,13; 0,47)	<0,001	26563	0,30
	D00-D48, наличие	0,73 (0,34; 1,17)	<0,001	5083	0,05

Радиационные риски гриппа и пневмонии (J09-J18), а также хронических болезней нижних дыхательных путей (J40-J47) проявляют гетерогенность по фактору наличия у ликвидаторов диагнозов, относящихся к другим новообразованиям (D00-D48). Наличие у ликвидаторов этих новообразований в 4 раза увеличивает оценку ERR/Гр для заболеваемости гриппом и пневмониями

(J09-J18) и в 2 раза – оценку ERR/Гр для заболеваемости хроническими болезнями нижних дыхательных путей (J40-J47). Статистическая значимость отличия оценок ERR/Гр в подкогортах с другими новообразованиями (D00-D48) от средних по всей когорте оценок ERR/Гр определяется величинами p=0,01 для гриппа и пневмонии (J09-J18) и p=0,05 – для хронических болезней нижних дыхательных путей (J40-J47).

В то же время радиационный риск других болезней верхних дыхательных путей (J30-J39) оказывается гомогенным по отношению к фактору заболеваемости ликвидаторов другими новообразованиями (D00-D48): для соответствующих отличий оценок ERR/Гр в подкогортах с отсутствием или наличием этих новообразований от средних по всей когорте оценок ERR/Гр, величины p равны соответственно 0,25 и 0,27. Можно также отметить, что для ликвидаторов с диагнозами других новообразований (D00-D48) радиационный риск болезней верхних дыхательных путей (J30-J39) становится статистически незначимым (ERR/Гр=0,08 при p>0,5).

Для анализа возможного существования дозового порога радиационного риска всех БОД в совокупности (J00-J99) на рис. 1 представлен график относительного риска RR(D) = 1 + (ERR/Гр) х D , построенный по ЛБП модели (1) с соответствующей оценкой коэффициента ERR/Гр=0,21 из исследования № 1 в табл. 1, а также оценки относительного радиационного риска (RR) с их 95% ДИ по модели (2) в следующих интервалах доз D: 0

1,3

1,2

ERR/Гр = 0,21

О' О'

1,1

О

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

Доза облучения, Гр

0,9

0,35

Оценки RR в дозовых группах c 95% ДИ

RR =1

НГ 95% ДИ для RR

RR =1 + (ERR/Гр) × D

ВГ 95% ДИ для RR

Рис. 1. Оценки относительного радиационного риска (RR) заболеваемости ликвидаторов всеми болезнями органов дыхания в совокупности (J00-J99).

Сплошной линией обозначен контрольный уровень RR=1, длинной прерывистой линией – оценка RR по ЛБП модели (1), пунктирными линиями – нижняя граница (НГ) и верхняя граница (ВГ) 95% ДИ этой оценки. Точками с вертикальными отрезками изображены непараметрические оценки RR с их 95% ДИ в дозовых интервалах. Представленные здесь оценки RR по дозовым группам статистически значимо превышают контрольный уровень RR=1 для доз облучения более 0,15 Гр. Оценка RR в дозовом интервале от 0,10 до 0,15 Гр по модели (2) не отличается от контрольного единичного уровня и статистически значимо отличается в меньшую сторону от оценок RR, полученных в этом интервале по ЛБП модели (1), что может свидетельствовать о пороговом характере зависимости «доза-эффект» для заболеваемости ликвидаторов всеми БОД в совокупности.

Для анализа возможного изменения формы зависимости «доза-эффект» радиационного риска всех БОД в совокупности (J00-J99) при отсутствии или наличии модифицирующего риск фактора, т.е. при отсутствии или наличии у ликвидаторов других новообразований (D00-D48), на рис. 2 и 3 представлены графики относительного риска RR(D) = 1 + (ERR/Гр) х D , построенные по оценённым ЛБП моделям (1) с соответствующими коэффициентами ERR/Гр=0,18 и ERR/Гр=0,50 из исследования № 4 в табл. 3, а также соответствующие им оценки относительных радиационных рисков (RR) с 95% ДИ по модели (2), в тех же дозовых интервалах, что и на рис. 1.

1,3

1,2

1,1

ERR/Гр = 0,18

0,9

0,05           0,1           0,15           0,2           0,25           0,3           0,35

Доза облучения, Гр

Оценки RR в дозовых группах с 95% ДИ

RR =1 + (ERR/Гр) × D

ВГ 95% ДИ для RR

RR =1

НГ 95% ДИ для RR

Рис. 2. Оценки относительного радиационного риска (RR) заболеваемости всеми болезнями органов дыхания в совокупности (J00-J99) в отсутствие у ликвидаторов других новообразований (D00-D48).

1,3

1,2

ERR/Гр = 0,50

1,1

О

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

Доза облучения, Гр

0,9

0,35

Оценки RR в дозовых группах с 95% ДИ

RR =1

НГ 95% ДИ для RR

RR =1 + (ERR/Гр) × D

ВГ 95% ДИ для RR

Рис. 3. Оценки относительного радиационного риска (RR) заболеваемости всеми болезнями органов дыхания в совокупности (J00-J99) при наличии у ликвидаторов других новообразований (D00-D48).

Представленные на рис. 2 и 3 оценки RR по дозовым группам так же, как и для всей когорты ликвидаторов на рис. 1, статистически значимо превышают контрольный уровень RR=1 для доз облучения более 0,15 Гр. Однако, как показано на рис. 3, при наличии у ликвидаторов других новообразований (D00-D48) оценки RR для заболеваемости всеми БОД в совокупности (J00-J99) во всех дозовых интервалах по модели (2), с учётом их 95% ДИ, не отличаются от оценок RR, полученных в соответствии с ЛБП моделью (1). В этом случае явно выраженного дозового порога не наблюдается, а так называемый «практический дозовый порог» может определяться по ЛБП модели (1), исходя из условия увеличения пожизненного радиационного риска на 1% [4].

В табл. 5 приведены оценки практических дозовых порогов [4] по оценённой ЛБП модели (1) для заболеваемости всеми БОД в совокупности (J00-J99): для всей когорты ликвидаторов, для подкогорты ликвидаторов c отсутствием диагнозов других новообразований (D00-D48), а также для подкогорты ликвидаторов с наличием диагнозов других новообразований (D00-D48). Пожизненный радиационный риск рассчитывали, исходя из ожидаемой продолжительности жизни ликвидаторов 67,6 года, согласно данным федеральной статистики о мужском населении России за 2022 г. [20].

Таблица 5

Оценки практических дозовых порогов по линейной беспороговой модели радиационного риска (1) для заболеваемости ликвидаторов всеми болезнями органов дыхания в совокупности (J00-J99)

Исследованная когорта	ERR/Гр (95% ДИ)	Численность когорты	Число человеко-лет под наблюдением	Число случаев БОД	Средний достигнутый возраст, лет	Практический дозовый порог, (95% ДИ), Гр
Вся когорта, заболеваемость	0,21 (0,11; 0,32)	87407	1117927,0	65818	48,2	0,026 (0,017; 0,049)
Подкогорта c отсутствием других новообразований (D00-D48)	0,18 (0,07; 0,29)	76755	1044038,0	56100	48,9	0,033 (0,020;0,084)
Подкогорта c диагнозами других новообразований (D00-D48)	0,50 (0,23; 0,79)	10752	135889,0	9718	47,0	0,009 (0,006; 0,020)

Для заболеваемости всеми БОД в совокупности (J00-J99) практический дозовый порог в среднем по когорте оценивается на уровне 0,026 Гр при 95% ДИ 0,017-0,049 Гр, для подкогорты ликвидаторов c отсутствием других новообразований (D00-D48) – на уровне 0,033 Гр при 95% ДИ 0,020-0,084 Гр. Однако, рис. 1 и 2 показывают, что в этих случаях (для всей когорты и для ликвидаторов без диагнозов других новообразований) ЛБП модель радиационного риска (1) не согласуется с непараметрическими оценками относительного риска RR (2) в дозовых интервалах, и наблюдаемый дозовый порог находится на уровне 0,15 Гр. Такая величина дозового порога в 43 раза меньше дозового порога в 6,5 Гр, принятого МКРЗ [3] для острых лучевых повреждений дыхательной системы в первые месяцы после облучения лёгких.

Для подкогорты ликвидаторов c диагнозами других новообразований (D00-D48) ЛБП модель радиационного риска (1) хорошо согласуется с непараметрическими оценками относительного риска RR (2) в дозовых интервалах, поэтому определение практического дозового порога [4] имеет смысл, а его очень малая величина 0,009 Гр при 95% ДИ 0,006-0,020 Гр ещё раз подтверждает адекватность ЛБП модели (1).

Следует отметить, что в данном исследовании использовались оценки поглощённых доз внешнего гамма-облучения всего тела ликвидаторов. Однако известно, что лица, участвовавшие в ликвидации последствий аварии, наряду с воздействием внешнего облучения, подверглись ингаляции пыли. Этот факт подтверждён обнаружением фрагментов чернобыльской пыли (ранее называемых горячими частицами) в лёгочной ткани лиц, погибших в течение первого года после участия в ликвидации аварии на ЧАЭС [21]. Вопрос об образовании горячих частиц в начальный период обсуждался достаточно широко. Эти частицы образовались за время аварии и её ликвидации и существовали в двух видах: а) частицы с радионуклидным составом (в первую очередь по тугоплавким радионуклидам), незначительно отличающимся от такового для усреднённого изотопного состава топлива реактора IV блока ЧАЭС; б) частицы, активность которых обусловлена легкоплавкими радионуклидами (чаще одним-двумя) [22, 23]. Дозовая нагрузка для первых участников ликвидации аварии на ЧАЭС была обусловлена, вероятно, поступлением радиоактивных веществ в организм в виде одного из двух видов аэрозолей. Это продлевало период полувыведения из организма, в частности, для 137Cs [22, 23]. Кроме того, в топливных горячих частицах отдельные радионуклиды, включённые в топливную матрицу, могли не проявлять своих индивидуальных биокинетических свойств. Они подчинялись общей с топливной матрицей закономерности выведения из организма [24]. Подобные частицы могут обладать очень высокой активностью и создавать вокруг себя высокие локальные дозы облучения [25]. При ингаляционном поступлении малорастворимых соединений радиоактивный стронций может достаточно прочно фиксироваться в лёгких, которые в этих случаях вместе с дыхательными путями являются критическими органами [21].

В настоящем исследовании когорты ликвидаторов за период наблюдения 1986-2023 гг. для изучения возможного влияния ингаляционных доз внутреннего облучения проводилась переоценка всех коэффициентов радиационного риска ERR/Гр, представленных в табл. 1-3, а также величин RR, представленных на рис. 1-3, для ликвидаторов, начавших работы в чернобыльской зоне после 1 июня 1986 г., т.е. более месяца после даты чернобыльской аварии. При этом все оценки радиационных рисков изменялись не более, чем на ±5%, т.е. статистически не значимо по отношению к оценкам по всей исследованной когорте ликвидаторов. Это свидетельствует об устойчивости приведённых в статье оценок радиационных рисков по отношению к неизвестному влиянию доз внутреннего облучения за счёт поступления радионуклидов с воздухом.

Важность исследования радиационных рисков БОД ликвидаторов подтверждается ранними клиническими наблюдениями в первые 5 лет после чернобыльской аварии. В исследовании НИИ пульмонологии [26] при целенаправленном опросе пациентов было выяснено, что во время пребывания на территории ЧАЭС и при выполнении аварийных работ 85,7% ликвидаторов отмечали следующие симптомы острого ингаляционного поражения дыхательных путей: сухой надсадный кашель – 78,6%, першение и боли в горле – 67,9%, приступы затрудненного дыхания – 14,2%, ринорея – 10,7% [26, 27]. Однако у 75% пациентов симптомы острого ингаляционного облучения купировались самостоятельно после прибытия в места постоянного проживания, и в течение 3-4 лет все они чувствовали себя удовлетворительно, сохраняли прежнюю профессиональную деятельность и привычный образ жизни. У 13,7% эти симптомы сохранялись и в дальнейшем, причём сами обследуемые непосредственно связывают развитие заболеваний органов дыхания с работами в зоне повышенного радиационного воздействия [27]. У большинства обследованных ликвидаторов появление первых симптомов заболевания, таких как постоянный малопродук- тивный кашель, повышенная потливость, подъём температуры тела в вечерние часы до субфебрильной и фебрильной, частая головная боль и головокружение, слабость, быстрая утомляемость, отмечено в 1989-1990 гг. (60,7% ликвидаторов) и 1991-1992 гг. (14,3% ликвидаторов). К этому же времени относится частая заболеваемость пациентов ОРВИ – 64,3%, пневмониями – 39,3% [26, 27].

Последнее наблюдение подтверждается также данными наблюдений НРЭР. Поскольку исследованные в данной работе различные БОД, перечисленные в табл. 1, имели разную динамику первичной выявляемости, оценки радиационных рисков БОД за различные периоды времени могут в дальнейшем дать дополнительную информацию, характеризующую эти поздние тканевые реакции в части прогрессирующего течения болезней, увеличения их тяжести с дозой и зависимости от здоровья организма в целом.

Выводы

• 1.    В когорте российских ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС за период 1986-2023 гг. идентифицированы ЛБП модели радиационных рисков заболеваемости БОД и смертности от БОД (трёхзначные рубрики МКБ-10 J00-J99). Средняя по всей когорте оценка коэффициента избыточного относительного риска заболеваемости ERR/Гр=0,21, что в 3 раза меньше аналогичной оценки для заболеваемости солидными ЗНО в этой же когорте ликвидаторов. Радиационные риски смертности от БОД в исследованной когорте отсутствовали.

• 2.    Радиационный риск заболеваемости ликвидаторов БОД определяется в основном радиационными рисками гриппа и пневмонии (J09-J18), других болезней верхних дыхательных путей (J30-J39), а также радиационными рисками хронических болезней нижних дыхательных путей (J40-J47).

• 3.    Наибольшие коэффициенты радиационных рисков наблюдались для таких хронических болезней нижних дыхательных путей как хронической обструктивной болезни лёгких (J44) и астмы (J45-J46). Эти риски примерно в 3 раза выше, чем в среднем для всех БОД в совокупности.

• 4.    Оценки радиационных рисков заболеваемости БОД среди ликвидаторов с учётом других болезней, выявленных у них за период наблюдения, показали, что из всех исследованных болезней (16 трёхзначных рубрик МКБ-10) только заболевания, относящиеся к другим новообразованиям (D00-D48), статистически значимо модифицируют радиационный риск заболеваемости БОД, увеличивая его в 2,5 раза.

• 5.    Оценки относительных радиационных рисков (RR) в дозовых интервалах показывают, что в данном долгосрочном исследовании наблюдаемый дозовый порог для заболеваемости БОД находится на уровне 0,15 Гр, что в 43 раза меньше дозового порога в 6,5 Гр, принятого МКРЗ для острых лучевых повреждений дыхательной системы в первые месяцы после облучения лёгких.

• 6.    Среди ликвидаторов с заболеваниями, относящимися к другим новообразованиям (D00-D48), ЛБП модель радиационного риска БОД с ERR/Гр=0,50 хорошо подтверждается непараметрическими оценками RR и приводит к очень малой величине практического дозового порога 0,009 Гр.

Таким образом, в диапазоне малых и средних доз (до 1,5 Гр) радиационно-обусловленные БОД имеют существенные свойства отдалённых стохастических эффектов. Дальнейшее накопление данных в системе НРЭР позволит исследовать характеристики БОД, свойственные поздним тканевым реакциям: прогрессирующее течение болезней, увеличение их тяжести с дозой и зависимость от здоровья организма в целом.