Оценка рецепторного статуса первичной опухоли молочной железы и синхронных регионарных метастазов: их клиническая и прогностическая роль?

Рак молочной железы (РМЖ) устойчиво занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин [1]. Прогноз заболевания определяется возрастом пациентки, степенью распространенности процесса, морфологическими характеристиками и, прежде всего, биологическими характеристиками опухоли (ее рецепторным статусом) [2].

Помимо влияния на прогноз, определение уровня экспрессии рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR), HER2 и Ki67 играет решающую роль в определении тактики лечения пациенток с РМЖ. Так, наличие люминального подтипа (экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона) подразумевает назначение эндокринотерапии на том или ином этапе лечения, HER2+ статус опухоли позволяет использовать широко представленную на данный момент группу анти-HER2 агентов, а трижды негативный подтип на данный момент не имеет зарегистрированной альтернативы химиотерапии [3–7].

Традиционно в рутинной практике для оценки рецепторного статуса при неметастатическом раке молочной железы проводится иммуногистохимическое исследование либо самой первичной опухоли, либо ее регионарных метастазов (при отсутствии первичного опухолевого очага в ткани молочной железы). Между тем комплексная оценка рецепторного статуса и первичной опухоли, и синхронных регионарных метастазов могла бы стать «ключом» в оценке гетерогенности опухолевого пула и предположить причины недостаточной эффективности выбранной системной терапии (адъювантной и неоадъювантной), а в дальнейшем и объяснить возможные причины прогрессирования опухолевого процесса [8].

В мировой литературе имеется небольшое число публикаций, посвященных оценке дискор- дантности (несовпадения) между рецепторным статусом первичной карциномы молочной железы и ее регионарными метастазами, однако результаты исследований достаточно противоречивы. Одни авторы показывают полное соответствие биологических характеристик первичной опухоли и метастатических лимфоузлов; другие же исследования демонстрируют существенные различия в рецепторном статусе, включая и появление новых таргетных мишеней в пораженных лимфоузлах (гиперэкспрессии HER2 или гормонопозитивного статуса) [9–19].

Результаты одного из первых анализов, проведенных на эту тему, были опубликованы Aitken et al. в 2009 г. [9]. Авторами была оценена дис-кордантность рецепторного статуса первичной карциномы молочной железы и синхронных регионарных метастазов у 385 пациенток, весь морфологический материал был получен на этапе проведения оперативного вмешательства. В этой работе дискордантность по ER составила 28,3 %, причем в 10,3 % случаев при первичной гормононегативной карциноме были выявлены гормонопозитивные регионарные метастазы; обратная ситуация («потеря» гормонопозитивного статуса при регионарном метастазировании) отмечена у 18 % пациенток. В 23,4 % случаев образцы первичной опухоли и синхронного метастаза в лимфоузле не совпадали по PR: большая часть из этого числа меняла позитивный статус экспрессии на негативный – 14,6 % против 8,8 %. Менее вариабельной оказалась экспрессия HER2, различия были зафиксированы в 8,9 % случаев, причем в 7,4 % в регионарном метастазе был обнаружен HER2+ статус при негативном статусе первичной опухоли и только в 1,5 % случаев имела место обратная ситуация [9].

В 2015 году группой китайских онкологов были представлены данные об оценке статуса рецепторов ER, PR, HER2 и Ki67 в первичной опухоли и регионарных метастазах у 54 больных раком молочной железы [10]. Авторы отметили, что ER+ статус был выявлен в 63 % случаев в первичной опухоли и в 42,6 % случаяев в регионарных метастазах; причем в 24,1 % случаев пациентки имели ER+ первичную опухоль при гормононегативных аксиллярных метастазах, в 3,7 % случаев наблюдалась противоположная ситуация, пациентки с ER-негативными первичными карциномами имели гормонопозитивные метастазы в лимфоузлах. Статус рецепторов прогестерона (PR) совпадал в первичной опухоли и лимфоузлах у подавляющего числа больных (PR+ статус был отмечен в 84,3 % случаев в первичной опухоли и в 87 % случаев – в аксиллярных метастазах). В то время как HER2+ статус был отмечен в 22,2 % случаев в первичной опухоли и всего в 16,7 % случаев в регионарных метастазах; в 7,4 % случаев пациентки имели HER2+ первичные опухоли и HER2- негативные регионарные метастазы и всего в 1,9 % случаев была отмечена обратная ситуация, HER2-негативная карцинома молочной железы и HER2+ синхронные регионарные метастазы [10]. Таким образом, выполнение биопсии только первичной опухоли или только регионарных метастазов может привести к недооценке клинической ситуации и назначению менее эффективной терапии, а в ряде случаев – к отсутствию необходимой таргетной блокады (эн-докринотерапии или анти-HER2 терапии), что в дальнейшем может неблагоприятно отразиться на прогнозе заболевания.

Оценка дискордантности HER2-статуса первичной опухоли и синхронных регионарных метастазов наглядно представлена в итальянском исследовании A. Ieni et al. в 2015 г. [11]. Для исключения технической ошибки в оценке гетерогенности авторы проводили ИГХ исследование первичной опухоли и лимфоузлов не на биопсийных образцах, а на полноценном срезе опухоли и все образцы окрашивались одновременно. В исследование были включены 148 пациенток. Рецепторный статус метастатически измененных лимфоузлов был абсолютно идентичным первичной опухоли в 95,3 % случаев: 89 пациенток имели HER2-негативный РМЖ, 52 женщины – HER2+ рак, подтвержденный одновременно и в молочной железе, и в синхронных регионарных метастазах. Однако у 7 (4,7 %) пациенток статус HER2 был дискордантен: у 3 пациенток первичная опухоль была HER2-негативна, а метастазы в регионарных лимфоузлах – HER2-позитивны. Обратная ситуация отмечена у 4 больных: первичная опухоль имела HER2+ статус, а ее синхронные регионарные метастазы были HER2-негативными. Причем наличие дискордантности в статусе HER2 никак не коррелировало с другими клиническими и морфологическими факторами (стадией, возрастом, статусом ER и PR в опухоли, степенью злокачественности) [11].

Похожие результаты были представлены Li et al. в 2016 г. [12]. Был проанализирован материал первичной опухоли и регионарных лимфоузлов у 107 пациенток. Первичные опухоли экспрессировали ER в 43,9 %, PR – в 46,7 % случаев, у 36,4 % пациенток была обнаружена гиперэкспрессия HER2. В регионарных метастазах экспрессия ER, PR и HER2 отмечена в 34,6 %, 42,1 % и 33,6 % соответственно. Несоответствие по рецепторному статусу было весомо: по статусу ER оно зафиксировано в 22,4 %, PR – в 17,8 %, HER2 статус не совпадал у 15,9 % пациенток. Авторы подтверждают необходимость проведения дополнительного анализа опухолевой ткани из метастатического очага с целью поиска новых мишеней и, соответственно, возможностей терапии [12].

Высокая частота расхождения по рецепторному статусу первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов была представлена в статье К.В. Конышева и др. [13]. В работе был проанализирован материал, полученный у 105 пациенток после оперативного вмешательства. Расхождения по статусу ER были весьма высоки и наблюдались в 67,7 %, причем в 47,1 % экспрессия увеличилась в процессе регионарного метастазирования. В 61,5 % случаев отмечена дискордантность по статусу PR, и вновь в регионарных метастазах автором отмечено увеличение экспрессии рецепторов стероидных гормонов у 42,3 % пациенток. Наиболее «стабильным» оказался статус HER2, при сравнении уровня экспрессии в первичной опухоли и регионарных лимфоузлах не было обнаружено достоверных различий, p=0,15 [13].

Помимо представленных выше данных, имеются работы, в которых был получен крайне низкий уровень расхождения по рецепторному статусу первичной опухоли и синхронных регионарных метастазов. В ретроспективном исследовании B. Ataseven et al. был оценен материал 119 пациенток: дискордантность по ER была отмечена всего в 2,6 %, по PR – в 3,4 % и по HER2 статусу – у 3,6 % женщин. Однако после проведения FISH-исследования было показано полное соответствие статуса HER2 в первичной опухоли и лимфоузлах [14].

Такой же низкий уровень дискордантности отмечен в метаанализе Houssami, включившем 26 исследований. Важно, что в анализ включались только те исследования, в которых сравнение рецепторного статуса первичной опухоли и лимфоузлов проводилось одновременно и в одних и тех же условиях. По данным этой публикации, расхождения составляют 4,18 %, что значимо ниже, чем в ранее представленных работах [15]. В рутинной практике очень важна не только констатация факта наличия различий между рецепторным статусом первичной опухоли молочной железы и ее синхронными регионарными метастазами, но и влияние выявленной дискордантности на лечебную тактику и в дальнейшем на прогноз заболевания. Эти вопросы стали активно обсуждаться не только в научных публикациях последних лет, но и на крупных мировых онкологических конференциях. В ретроспективном исследовании J.L. Ba et al. были выявлены различия в рецепторном статусе между первичной опухолью и синхронными метастазами у значимого числа пациенток: по статусу ER – у 25 %, PR – у 28,9 %, по статусу HER2 – у 14 % больных [16]. Однако более важным оказалась прогностическая оценка дискордантности: наилучший прогноз и высокие показатели отдаленной выживаемости имели пациентки с гормонопозитивным статусом как первичной опухоли, так и лимфоузлов при условии применения адъювантной эндокри-нотерапии. У пациенток с гормонопозитивными первичными опухолями и гормононегативными регионарными метастазами отмечено существенное снижение выживаемости (р=0,001); также неблагоприятный прогноз отмечен и у пациенток с противоположным дискордантным статусом (отсутствием экспрессии стероидных гормонов в первичной опухоли при гормонопозитивных регионарных метастазах) при отсутствии адъювантной эндокринотерапии. Авторы делают вывод о необходимости оценки рецепторного статуса как в первичной опухоли, так и в регионарных метастазах для выбора оптимального лекарственного алгоритма лечения [16].

Как уже отмечалось выше, анализ гетерогенности рака молочной железы стал частой темой для дискуссии и на международных конференциях. В декабре 2017 г. на San Antonio Breast Cancer Symposium (Сан Антонио, США) B. Aktas et al. представили данные по частоте дискордантности первичной опухоли молочной железы и синхронных регионарных метастазов у 76 пациенток [17]. Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестеронов была оценена автоматическим анализатором, а HER статус был оценен методом CISH (chromogenic in situ hibridisation). В результате среди первичных опухолей 78 % экспрессировали ER, 75 % – PR, HER2+ статус имели 16 % больных. Дискордант-ность между первичной опухолью и лимфоузлами отмечена в 5 % случаев по ER, в 11 % – по PR и в 10 % – по статусу HER2. Авторы отметили, что у пациенток с дискордантными опухолями отмечены