Оценка риска рецидивирования в органосберегательном лечении рака молочной железы в соответствии с биологическими подтипами опухоли

В Российской Федерации рак молочной железы (РМЖ) составляет в настоящее время 18,1% от общей заболеваемости злокачественными новообразованиями и занимает первое место в её структуре [4]. РМЖ является основной причиной смертности женщин репродуктивного возраста, представляя огромную медицинскую и социальную проблему. Сейчас весьма актуальна проблема рецидивов рака молочной железы, по различным данным частота возникновения локальных рецидивов колеблется от 4 до 22% [8]. Решение о тактике лечения и прогнозирование рецидивов зависят от таких клинико-патоморфологических факторов, как стадирование по системе TNM, статус хирургического края резекции, гистологическая степень злокачественности опухоли, возраст и гормональный статус пациентки. В настоящее время очевидно, что оптимальный терапевтический подход и оценка риска рецидива могут быть различными для разных молекулярных подтипов опухолей. РМЖ – одно из первых злокачественных новообразований, для которых молекулярные особенности, такие как экспрессия рецепторов к эстрогену (РЭ) и прогестерону (РП), а также рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа

(HER2), и индекс пролиферативной активности Ki 67 были введены в рутинную клиническую практику, поскольку эти факторы имеют значимую прогностическую и предсказательную ценность, в том числе при оценке риска развития рецидивов. Однако в клинической практике для оценки риска рециди-вирования данные факторы используют не всегда. Для исследования морфологических параметров опухоли широко используется иммуногистохими-ческоий анализ (ИГХ), степень достоверности которого, по данным литературы, колеблется между 75% и 91,8% [1].

Цель исследования – оценить риск развития рецидивов РМЖ в соответствии с молекулярным фенотипом опухоли и проследить динамику изменений иммунофенотипа первичной опухоли в случаях рецидива.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе МАУ «Городская клиническая больница № 40», ГАУЗ СО Институт медицинских клеточных технологий г. Екатеринбурга. В исследовании участвовало 9259 пациенток с впервые выявленным РМЖ, направ-

ленных на ИГХ исследование после операции в период с августа 2008 г. по октябрь 2014 г. ИГХ исследование проводилось в одной лаборатории, сертифицированной Nordic, одним методом на автостейнере. Всем пациентам было проведено лечение согласно стадии заболевания, первым этапом хирургическое лечение в объеме радикальной резекции или мастэктомии по мадден. Радикальная резекция выполнялась с широкими краями резекции по одной методике с гистологически интактной линией резекции. Отступ от края опухоли 0.5–1 см. Из общего количества было отобрано 144 пациентки с последующим рецидивом РМЖ, исключая синхронный и метахронный рак, из них 89 было проведено полное ИГХ исследование. Полное повторное ИГХ исследование в случаях рецидива РМЖ было проведено 29 пациенткам, на основании которого оценена динамика изменения морфологических параметров опухоли.

На основании первично проведенного ИГХ исследования группы больных с последующим рецидивом РМЖ, включающего степень экспрессии РЭ и РП, HER2 и маркера пролиферативной активности опухоли Ki 67, произведен анализ наиболее часто встречающихся молекулярных подтипов РМЖ и оценка их роли в развитии местных рецидивов.

Для определения биологических подтипов были использованы критерии RUSSCO: люминальный тип А: РЭ, РП положительные, HER2 отрицательный, Ki 67<20%; люминальный тип В HER2 отрицательный: HER2 отрицательный, РЭ положительный и наличие, по крайней мере, одного из следующих факторов: Ki 67 ≥ 20%, РП низ-

Ламинальный тип А

HER2 положительный нелюминальный

Ламинальный тип B HER2 положительный

Трипл-негативный

Ламинальный тип B HER2 отрицателный

Рис. 1. Выявленные молекулярные подтипы РМЖ среди случаев рецидивирования

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30%

20% 10%

0%

ЭР         ПР HER2 Ki 67

■ статус изменился

■ статус без изменений

Рис. 2. Динамика изменений иммунофенотипа первичной опухоли РМЖ

опухоли

Трипл-негативный

Ламинальный тип B HER2 отрицателный

Ламинальный тип А

HER2 положительный нелюминальный

Ламинальный тип B HER2 положительный

Рис. 3. Распределение пациентов с первичной опухолью и рецидивами по молекулярно-генетическим подтипам

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

первое ИГХ повторное ИГХ рецедива

Рис. 4. Увеличение пролиферативной активности опухоли по значению Ki 67

• ■    первое ИГХ

• ■    повторное ИГХ рецедива

среднее значение

■ Ki 67 > 20%

■ Ki 67 ≤ 20% исследование исследование

Рис. 5. Динамика изменения пролиферативной активности опухоли

кий или отрицательный; люминальный тип В HER2 положительный: HER2 и РЭ положительные, любой Ki 67 и любые РП; HER2 положительный нелюминальный: гиперэкспрессия HER2 или амплификация гена HER2, РЭ и РП отрицательные; базальноподобный (трипл-негативный): HER2, РЭ и РП отрицательные [5].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Среди выявленных случаев рецидивирования преобладает трипл-негативный тип – 37 случаев, на втором месте люминальный тип В HER2 отрицательный – 21 случай, за ним люминальный тип А – 16 случаев, на четвертом месте HER2 положительный нелюминальный – 12 случаев, на последнем месте люминальный тип В HER2 положительный – 3 случая (рис. 1).

При изучении результатов повторного ИГХ исследования, проведенного при выявлении рецидивов, обнаружилось принципиальное изменение статуса молекулярных параметров опухоли: РЭ – в 34,5% случаев, РП в 24,1% случаев, HER2 – в 27,5% случаев, Ki 67 в 31% случаев (рис. 2). Распределение пациентов с первичной опухолью и рецидивом по молекулярно-генетическим подтипам представлено на диаграмме (рис. 3).

При ИГХ исследовании первичных опухолей индекс пролиферативной активности Ki 67<20% в 58% случаев, Ki 67≥20% в 42% случаев (рис.4). При повторном ИГХ исследовании, проведенном при вы- явлении рецидива, отмечается увеличение пролиферативной активности опухоли в среднем на 12% (рис.5). Так, Ki 67<20% наблюдается в 34% случаев, а Ki 67≥20% – в 66%.

ВЫВОДЫ

По полученным данным за пятилетний промежуток времени рецидив рака молочной железы встречается в 1,6% случаев.

Рецидивы РМЖ чаще встречались у пациентов с трипл-нега-тивным раком, выявленным в 42% случаев, на втором месте люминальный тип В HER2 отрицательный, составляющий 24% случаев, за ним люминальный тип А – 18% случаев, на четвертом месте HER2 положительный нелюминальный – 13% случаев, на последнем месте люминальный тип В HER2 положительный – 3% всех случаев рециди- вирования.

В результате ИГХ исследования рецидивов опухолей удалось выявить тенденцию к изменению таких молекулярных параметров опухоли как: РЭ – в 34,5% случаев, РП в 24,1% случаев, HER2 – в 27,5% случаев, Ki 67 в 31% случаев.

В 65,6% случаев повторное ИГХ исследование показывает увеличение пролиферативной активности опухоли в среднем на 12%.