Оценка роли микроорганизмов респираторного тракта у больных с осложненным течением острых респираторных вирусных инфекций

¹ Проблема острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и осложняющих их проявлений остается одной и самых актуальных и сложных задач практического здравоохранения. На протяжении последних десятилетий острые респираторные заболевания занимают одно из ведущих мест в структуре общей инфекционной заболеваемости. В связи с широкой распространенностью и отсутствием эффективных средств профилактики число больных ОРВИ неуклонно растет, особенно в условиях мегаполиса. Так, по данным Роспотребнадзора, заболеваемость гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями за 2012 г. в Российской Федерации составила 1581,95 случая на 100000 населения.

Современное общество несёт огромные экономические затраты в связи с широкой распространенностью этой группы инфекций. По данным ВОЗ за 2012 г., ежегодное бремя, связанное с инфекциями дыхательных путей, по количеству случаев болезни, инвалидности и смерти или по количеству лет жизни, утраченных в результате инвалидности, в настоящее время составляет около 80 млн долларов. Актуальность этой проблемы сохраняется и в мировом масштабе. Так, в США внебольничные респираторные инфекции составляют 15% в структуре обращаемости за амбулаторной медицинской помощью. При этом врачам чаще приходится сталкиваться с инфекциями верхних дыхательных путей (200 случаев на 1000 населения в течение года) по сравнению с инфекциями нижних дыхательных путей (74 случая на 1000 населения в течение года) [1]. Только в США ежегодный экономический ущерб от среднестатистической эпидемии гриппа и ОРВИ, включая стоимость лечения и потерю рабочих дней, составляет более 110 млрд долларов [2].

Несмотря на многолетнюю историю изучения ОРВИ, в том числе и гриппа, а также достигнутые успехи в изучении этой проблемы, причины тяжелого течения этих инфекций, а также развития осложнения до конца не изучены. Известно, что острые респираторные вирусные инфекции имеют зачастую смешанную природу, преимущественно вируснобактериальную. Исследования и изучение вопросов микробиоциноза респираторного тракта практически не проводятся, вероятно, в связи с трудоемкостью этих исследований. Однако известно, что в последние годы все большее значение в развитии осложнений при респираторных инфекциях приобретают бактериальные агенты, в том числе и условно-патогенные возбудители.

Вирусологическое исследование, необходимое для выявления возбудителей у пациентов с ОРВИ, проводится с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в качестве основного метода диагностики, позволяющего установить сезонные вирусы гриппа и других вирусов, обладающих высокой эпидемической значимостью [3].

Известны более ста видов вирусов, способных вызвать заболевания респираторного тракта, среди которых ведущее место принадлежит вирусу гриппа. Вирусы, вызывающие ОРВИ, различаются по структуре и биологической характеристике и относятся к восьми таксономическим семействам: РНК-содержащие Orthomyxoviridae ( Influenzavirus {A,B,C} virus ), Paramyxoviridae ( Pneumovirus,

Metapneumovirus, Rubulavirus, Respirovirus ), Picor-naviridae (Rhinovirus, Enterovirus), Coronaviridae (Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Torovirus), а также ДНК-содержащие Adenoviridae (Mastadenovirus) [4]. Все перечисленные вирусы имеют единый механизм передачи возбудителя и развития основного патологического процесса в респираторном тракте со сходными клиническими признаками.

Клиническая картина в значительной степени обусловлена тропизмом вирусов к определенным участкам дыхательных путей. В последние годы выявлена существенная роль бокавирусов, метавирусов, короновируса SARA-CoV в возникновении заболеваний дыхательных путей [5–7]. Согласно данным ВОЗ, в мире ежегодно от ОРВИ и их осложнений погибает 4,5 млн человек. Показатель летальности в Москве от гриппа и ОРВИ в эпидсезоне 2010–2011 гг. был в 10 раз выше, чем в 2008 г., и составил 0,003 на 100 заболевших лиц [8]. Одним из основных факторов риска тяжелого и осложненного течения являются сопутствующие заболевания сердца и сосудов, легких, эндокринной и иммунной систем, обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астмы, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни. Инфаркт миокарда, инсульт нередко являются причиной смерти пациентов при гриппе и ряде других ОРВИ [9].

В иммунопатогенезе тяжелого течения гриппа и других ОРВИ существенную роль играет генетическая вариабельность генома вирусов. Клиническое значение мутации генома приобретают в том случае, если они оказывают влияние на степень патогенности вирусов. Значительное количество мутаций в геноме вируса гриппа A (H1N1) pdm09 впервые было выявлено в сезоне 2010–2011 гг. по сравнению с сезоном 2009–2010 гг., включая 11 в гене гемагглютинина (НА) и 8 в гене нейраминидазы (NA); некоторые из них статистически значимо коррелировали с тяжестью болезни. Пять мутаций в гене НА имели отношение к структуре антигенного сайта, и только один изолят с мутацией H275Y, снижающей эффективность ингибиторов NA, был выделен в процессе исследований [10]. Вариабельность гена NA вируса гриппа, отвечающего за высвобождение вирионов из клеток, также оказывает влияние и на эффективность лечения противовирусными препаратами. К настоящему времени известно несколько мутаций в гене NA (Y275Y и I223R), определяющих резистентность вируса к таким препаратам, как ингибиторы NA (осельтамивир и занамивир) [10].

Нельзя не учитывать роль бактериальной флоры респираторного тракта, особенно при развитии осложнений и рецидивах острых респираторных вирусных инфекций. При этом возможны как активизация бактериальной аутофлоры в связи с нарушением местного иммунитета респираторного тракта и снижением общей реактивности организма, так и суперинфицирование бактериальными агентами на фоне текущей вирусной инфекции. Воспаление слизистых респираторного тракта, вызванное воздействием вирусов, сопровождается снижением барьерной функции местного иммунитета, что создает основу для развития бактериальной инфекции. Присоединение бактериальной инфекции приводит к нарастанию тяжести заболевания и повышению риска развития таких осложнений, как отит, синусит, трахеобронхит, пневмония и др. [11]. Доказано, что для гриппозной инфекции в остром периоде заболевания характерны значительные нарушения микробиоценоза слизи- стых оболочек верхних дыхательных путей, которые проявляются изменением таксономического состава микрофлоры, уровнем экспрессии факторов патогенности и персистенции. Межмикробные взаимодействия при гриппе складываются из взаимодействий бактерий в бактериальной ассоциации и вируснобактериальных взаимодействий, что приводит к селекции патогенных микроорганизмов из условно-патогенной микрофлоры и развитию бактериальных осложнений после гриппа. Вирусно-бактериальные взаимодействия являются важным звеном развития бактериальных осложнений при гриппе и могут быть использованы для прогнозирования течения заболевания, сокращения пребывания больного в инфекционном стационаре и экономии затрат на лечение [11]. Вторичная бактериальная инфекция является распространенным осложнением вирусных инфекций и влечет за собой повышение летальности и заболеваемости. Тем не менее основные механизмы этого явления остаются недостаточно изученными.

Известно, что развивающиеся отиты и синуситы в основном вызываются S.рneumoniaе, H.influenzaе и M.сatarrhalis [12]. Следует также отметить, что существуют и первичные бактериальные поражения дыхательных путей. Такие заболевания, как фарингит, фаринготонзиллит, ангины, более чем в 15% случаев обусловлены изолированным воздействием бактериального возбудителя (b-гемолитический стрептококк группы A ( S.pyogenes )) [13].

Наиболее частыми возбудителями пневмоний являются: S.рneumoniae, H.influenza, M.сatarrhalis и внутриклеточные патогены, такие, как M.pneumoniae, C.pneumoniae и L.pneumophila . На долю этих микроорганизмов приходится от 40 до 60% внегоспи-тальных пневмоний. По данным разных авторов, в 50-60% случаев идентифицировать возбудителя пневмонии не представляется возможным [14–16].

По данным отечественной литературы [17], от 0 до 15% случаев острых респираторных заболеваний (ОРЗ) этиологически связаны с M.catarrhalis, в то время как в зарубежных публикациях с M.catarrhalis связывают от 20 до 35% случаев заболеваний. M.catarrhalis вызывает гнойный отит в 35% случаев, в 20% тонзиллит, в 15% гайморит; занимает второе-третье место среди бактериальных возбудителей внебольничных пневмоний. Из числа этиологических агентов при хроническом бронхите M.catarrhalis уступает лишь H.influenzae и S.pneumoniae , а у 54,6% всех больных с инфекцией, вызванной M.catarrhalis , диагностируется хроническая обструктивная болезнь легких [18]. Описаны случаи менингитов и эндокардитов, вызываемых M.catarrhalis . Описан случай острого уретрита, с клинической симптоматикой, похожей на гонорейный процесс, вызванного M.catarrhalis . Вероятный путь передачи при такой локализации воспалительного процесса — урогенитальный контакт с половым партнером [19].

При этом наряду с несостоятельностью барьерной функции местного и общего неспецифического иммунитета большую роль играет наличие у бактерий рода M.catarrhalis целого ряда факторов патогенности. Среди 21 вида рода Moraxella наибольшим комплектом генетических маркеров вирулентности обладает M.catarrhalis. Как известно, основными факторами, определяющими болезнетворность микроорганизма, являются: способность к колонизации в зоне первичного инфицирования, инвазивные свойства, токсигенность, способность к персистенции [20]. Изучение выделенных факторов патогенно- сти особенно актуально при оценке этиологической значимости выделенных из клинического материала бактерий [21].

Колонизация представляет собой прикрепление (адгезию) и дальнейшее размножение бактерий в зоне инфицирования. Для инфекций, развитие которых начинается со слизистых оболочек, в том числе верхних дыхательных путей, первым и крайне необходимым этапом продвижения микроорганизма является преодоление колонизационной резистентности мукоидного тракта. Именно этот процесс начинается с адгезии, в основе которой лежит избирательное взаимодействие с рецепторами эпителиоцитов и слизистым слоем, который покрывает их (муцинами) [22–24]. У стафилококков и стрептококков большую роль в этом играет их гидрофобность и наличие капсул, а также липотейхоевых кислот в поверхностных фимбриях [25, 26]. Специфические белки фимбрий у представителей рода Moraxella обусловливают их высокую адгезивную активность несмотря на отсутствие у большинства штаммов капсулы [24, 26–28]. Наличие целого ряда белков наружной мембраны и липолисахаридных комплексов, участвующих в прикреплении к эпителиальным клеткам, у микроорганизмов родов Staphylococcus, Streptococcus и Moraxella обеспечивает пролонгацию первого этапа инфицирования и создает предпосылки для размножения бактерий.

При этом прикрепившиеся микроорганизмы должны быть способны противостоять биоцидным и биостатическим факторам, которые в разных количествах и в разных соединениях представлены в секретах мукоидного тракта [29, 30]. Среди микроорганизмов, поражающих слизистые оболочки, способность к продукции IgА-протеаз, которые расщепляют IgА, тем самым лишая их антиадгезивного эффекта, в наибольшей мере присуща стафилококкам и стрептококкам. Однако наличие специфичных для грамо-трицательных бактерий высокоактивных протеаз позволяет клеткам Moraxella преодолевать барьерные функции слизистых оболочек и колонизироваться в месте входных ворот [27, 31]. Отмечено, что у лиц, накануне перенесших вирусную инфекцию, превалируют штаммы, обладающие в среднем в 2 раза меньшей адгезивной активностью, чем у лиц с первичной бактериальной инфекцией. Это объясняется тем, что поврежденный в результате жизнедеятельности вирусных частиц слизистый слой не может противостоять обитающим на нем бактериальным клеткам даже с незначительно выраженными факторами патогенности.

После успешной адгезии микроорганизмов начинается следующий этап — инвазия, то есть способность проникать в ткани, которые лежат за пределами входных ворот инфекции, и размножаться в них. Механизмы инвазии могут быть как внутриэпителиальными и субэпителиальными, так и внутрисосудистыми, проявляющимися в виде бактериемии. Наибольшие значения нейраминидазной активности, определяющей инвазивные свойства микробов, проявляются у стафилококков и стрептококков. Однако отдельные штаммы представителей вида M.catarrhalis также имеют высокие значения нейраминидазной активности. Эти культуры в основном выделялись из мокроты и материала, взятого при бронхоальвеолярном лаваже у больных с бронхитами и пневмониями, что указывает на связь выраженности инвазивных свойств микробов и генерализацией процесса при инфицировании ими [32–34].

Дальнейшему распространению микробов в организме человека способствуют различные токсины, которые вырабатываются микроорганизмами. Наиболее выражены эти факторы у стафилококков и стрептококков; у микроорганизмов M.catarrhalis они проявляются в меньшей степени, однако присущи практически всем штаммам [22, 35–37]. Наибольшие значения гемолитической и гемагглю-тинирующей активностей у M.catarrhalis присущи штаммам, выделенным от пациентов с хронической инфекцией [38].

Описанные факторы патогенности объясняют возможность персистенции микроорганизмов, обусловленной их способностью длительное время циркулировать и выживать в определенном очаге [18, 30, 39]. Этот процесс объясняется тем, что микроорганизм способен длительное время противостоять влиянию защитных факторов макроорганизма. На фоне ослабленного иммунитета (общего и местного) этот процесс может значительно усугубляться. Более того, в последние годы отмечается нарастание фенотипической резистентности штаммов M.catarrhalis к целому ряду антибиотиков. По данным Budhani и Struthers, многие штаммы M.catarrhalis имеют гены устойчивости к β-лактамным антибиотикам, выявлены штаммы, характеризующиеся мультирезистентностью и способностью к биопленкообразованию, что значительно снижает результативность проводимой терапии [40]. Поэтому крайне важно своевременное выявление важных факторов патогенности у наиболее значимых микроорганизмов-возбудителей острых воспалительных процессов. Недооценка роли M.catarrhalis при острых респираторных заболеваниях обусловлена трудоемкостью культурального метода выделения микроорганизмов, недостаточностью полноценных наборов для биохимического вну-триродового типирования этих бактерий и отсутствием ПЦР-наборов для экспресс-диагностики.

Все перечисленное наряду с отсутствием протокола лабораторных исследований при острых воспалительных заболеваниях респираторного тракта приводит к снижению уровня этиологической расшифровки этих заболеваний, в том числе и за счет недовыявления M.catarrhalis в клиническом материале, неадекватному этиотропному лечению и, как следствие, — развитию осложнений и снижению эффективности проводимого лечения.

Таким образом, проведенный обзор литературы показал, что до настоящего времени остаются малоизученными вопросы этиологии осложнений при гриппе и других ОРВИ. Это связано с комплексом объективных факторов, и в частности с трудоемкостью бактериологических исследований материала респираторного тракта. Сохраняются стереотипные подходы к выбору антибактериальных препаратов вследствие недостатка отечественных данных по изучению этиологии осложнений у этой категории пациентов. Стратегия выбора антимикробной терапии у пациентов с пневмониями, осложнившими течение острых респираторных инфекций, нередко основывается на результатах только европейских исследований и зачастую применяется эмперически. Дальнейшее изучение этиологии осложнений при ОРВИ с использованием современных молекулярногенетических методов диагностики с последующим выбором эффективной этиотропной терапии позволит решить ряд медицинских и социально-экономических задач.