Оценка содержания металлопротеиназы ММП-9 и ее эндогенного ингибитора ТИМП-1 в плазме больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи

Проведено исследование продукции металлопротеиназы ММП-9 и ее эндогенного ингибитора ТИМП-1 в плазме крови больных ПКГШ. В группу исследования вошли 43 больных в возрасте 31-77 лет, из них с опухолями гортани -15, дна полости рта - 8, языка - 7, остальные локализации были представлены единичными случаями. В дальнейшем мы объединили больных с различной локализацией опухолей в общую группу ПКГШ, поскольку достоверных различий исследуемых показателей не было обнаружено. Была проведена оценка связи исследуемых показателей с клинико-морфологическими параметрами течения заболевания, такими как возраст больного, продолжительность анамнеза, гисготип и стадия опухолевого процесса. Было обнаружено снижение уровня ММП-9 (р=О,ОЗ) и увеличение коэффициента ТИМП-1/ММП-9 (р=0,01) у больных с продолжительностью заболевания 6-12 мес по сравнению с аналогичными показателями больных, обследованных менее чем через 6 мес от начала заболевания. Наиболее высокий уровень ММП-9 в плазме крови у больных с распространением опухоли, соответствующей Т2, при Т3 он снижался (р=0,04). Обратная зависимость наблюдалась для отношения ТИМП-1/ММП-9 (р=0,04). Показано, что уровень ТИМП-1 в плазме крови больных ПКГШ без метастазов в региональных лимфоузлах выше, чем у больных без регионарных метастазов (р=0,04), что говорит о важной роли продукции ингибитора металлопротеиназ в развитии процессов метастазирования. Выявление прогностической значимости исследуемых показателей требует дальнейшего динамического наблюдения за исследуемой группой больных.

ASSESSMENT OF PLASMA LEVELS OF MATRIX METALLOPROTEINASE-9 AND ITS ENDOGENOUS INHIBITOR TIMP-1 IN PATIENTS WITH HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA

E.V. Klisho, I.V. Kondakova, E.L. Choinzonov, D.A. Shishkin

Cancer Research Institute, Tomsk, Russia

Despite considerable progress in the treatment of head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC), the search for the new prognostic criteria is of great importance. The study analyzed the production of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and its tissue inhibitor (TIMP-1) in blood plasma of 43 patients with HNSCC in the age range 31-77 years. The study evaluated the correlation of MMP-9 and TIMP-1 levels with clinicopathological parameters such as age of the patients, history duration, histological type and stage of the tumor. The reduction in the level of MMP-9 (p=0,03) and the increase in the ratio TIMP-l/MMP-9 (p=0,01) were found in patients with a disease duration within 6-12 months as compared to similar indices for patients examined less than in 6 months from the onset of the disease. The highest plasma level of MMP-1 was observed in patients with stage II tumors and it was reduced in patients with stage III tumors (p=0,04). The reverse correlation was noted for the ratio TIMP-l/MMP-9 (p=0,04). The plasma level of TIMP-1 for patients with HNSCC without regional metastases was shown to be higher than in patients with regional metastases (p=0,04). Therefore, the production of matrix metalloproteinase inhibitor plays an important role in the development of metastases. The detection of prognostic significance of MMP-9 and TIMP-1 levels requires longer follow-up time for the studied group of patients.

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении опухолей головы и шеи, поиск новых прогностических критериев, отражающих фактическое состояние опухолевой прогрессии и дающих объективный прогноз течения болезни, остается актуальным. В процессе канцеро- генеза малигнизированная ткань начинает производить так называемые маркеры опухолевой прогрессии - продукты, не свойственные нормальным клеткам, но необходимые для реализации тех или иных свойств опухоли [4]. Согласно современным представлениям о механизмах метастазирования, для инвазивного роста, инт-ра- и экстравазации опухолевым клеткам необходимо преодолевать барьеры в виде базальных мембран, экстраклеточного матрикса и тканевых структур. Для этого малигнизированные клетки, самостоятельно или с помощью стимуляции клеток окружающей стромы, вырабатывают протеолитические ферменты, в том числе металлопротеазы ММП-2 и ММП-9, способные к гидролизу белков базальной мембраны. В настоящее время эти ферменты претендуют на роль факторов прогноза опухолевой прогрессии [1,9]. Сравнивая прогностическую значимость определения ММП-2 и ММП-9 у больных, большинство исследователей, изучающих роль металлопротеиназ в развитии плоскоклеточных карцином головы и шеи (ПКГШ), считают, что ММП-9 может играть более важную роль, чем ММП-2, в качестве полезного маркера для динамического клинического наблюдения пациентов с данной локализацией опухолевого процесса [2, 8], поэтому в нашей работе мы остановились на исследовании уровня ММП-9 в плазме больных с ПКГШ. Представляется важным изучение и эндогенных ингибиторов протеаз, так как именно нарушение тонкого баланса протеа-за/ингибитор приводит к активации протеолиза. Поэтому определение продукции протеаз и их ингибиторов, позволяющих получить представление о реальном состоянии опухолевой прогрессии, имеет научный и практический интерес. В нашей работе мы посчитали целесообразным проанализировать содержание тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), который является эндогенным ингибитором ММП-9, и проанализировать соотношение ингибитор/фер-мент в плазме данной группы больных.

Материалы и методы

В группу исследования вошли 43 больных плоскоклеточными карциномами гортани, органов полости рта, глотки, носа и придаточных пазух в возрасте от 31 до 77 лет (средний возраст 55,7 года), проходивших лечение в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в период с сентября 2003 г. по июнь 2004 г. Материалом исследования послужила гепаринизированная плазма крови больных, не подвергавшихся лечению.

Результаты и обсуждение

В настоящей работе было проведено исследование содержания металлопротеиназы ММП-9 и ее эндогенного ингибитора ТИМП-1 в плазме крови больных опухолями головы и шеи. Основные группы больных составили больные с опухолями гортани (п=15), больные с опухолями дна полости рта (п=8) и языка (п=7), остальные локализации опухолевого процесса представлены единичными случаями (табл. 1). В дальнейшей работе мы объединили больных с различной локализацией опухолевого процесса в общую группу ПКГШ, поскольку достоверных различий исследуемых показателей не было обнаружено (табл. 1).

На следующем этапе работы была выявлена связь исследуемых показателей с клиникоморфологическими параметрами течения заболевания, такими как возраст больного, продолжительность анамнеза, гистологический тип опухоли и стадия опухолевого процесса (табл. 2,3).

Нами не было выявлено связи уровня ММП-9 и ТИМП-1 в плазме крови с возрастом больных, однако было обнаружено достоверное снижение уровня ММП-9 (р=0,03) и увеличение коэффициента ТИМП-1/ММП-9 (р=0,01) у больных с продолжительностью заболевания от 6 до 12 мес по сравнению с аналогичными пока-

Таблица 3

Таблица 1

Уровень ММП-9, ТИМП-1 в ТИМП-1/ММП-9 плазмы крови при различных локализациях опухолей головы и шеи

Зависимость уровня ММП-9, ТИМП-1 и ТИМП-1/ММП-9 в плазме больных опухолями головы и шеи от местной распространенности опухоли