Оценка уровней облучения метастатических очагов и критических структур костной ткани при радионуклидной терапии 153Sm-оксабифором

В последние годы в России, как и во всем мире, отмечается неуклонный рост числа онкологических больных. Всего за 1 год (с 2003 по 2004 г.) в РФ «грубый» показатель заболеваемости на 100 тыс. населения вырос на 2,8 % и составил 326,3 [8]. Прогрессивно увеличивается доля пациентов с отдаленными метастазами. При таких заболеваниях, как рак молочной железы, предстательной железы, легкого и др. от 35 до 85 % больных имеют метастазы в кости [3,°4]. Такие пациенты на сегодняшний день являются неизлечимыми, у 70 % из них развивается болевой синдром, который характеризуется выраженной интенсивностью, неуклонным прогрессированием и резистентностью к проводимому лечению. Все лечебные мероприятия для них носят паллиативный характер.

Радионуклидная терапия (РНТ) – один из высокоэффективных и перспективных методов паллиативного лечения, основанный на использовании радиофармпрепаратов (РФП), способных накапливаться в метастатических очагах и воздействовать на них своим p-излучением. Это позволяет достигать устойчивого обезболивающего эффекта и частичного торможения прогрессирования метастазов. В мировой практике сейчас активно используются РФП на основе 153Sm, 89Sr, 32P, 186Re, 188Re, 117mSn, 177Lu [3, 4]. В России этот список пока ограничен двумя препаратами: самарий-оксабифор, 153Sm и 89 Sr-хлорид. 153Sm-оксабифор является первым отечественным остеотропным радиотерапевтическим препаратом (рег. № 000008/01-2000, патент РФ № 2162714 от 20.06.2000 г.). По механизму действия он близок к зарубежному аналогу 153Sm – EDTMP (фирма «CIS Bio International»).

Изотоп ¹⁵³Sm имеет период полураспада T ½ = 46,7 часа. Испускает β-частицы с максимальной энергией 810 кэВ (средняя энергия E_β = 223 кэВ) и средней длиной пробега 3,1 мм – в мягких тканях, 1,7 мм – в костной ткани и γ-кванты с энергиями 69,7 кэВ и 103 кэВ и выходами 5,4 % и 28,4 % соответственно [7].

• ¹⁵³Sm-оксабифор, как и другие остеотропные препараты, наиболее интенсивно накапливается в метастатических очагах, зонах воспаления, местах бывших переломов. После внутривенного введения в костной ткани обычно фиксируется от 50 до 80 % (в редких случаях – до 90 %) препарата, поступившего в организм. Терапевтическое действие ¹⁵³Sm-оксабифора определяется его β-излучением. При достаточно высоком уровне накопления РФП в очаге поражения можно ожидать не только обезболивания, но и повреждения злокачественных клеток. Наличие γ-излучения (103 кэВ) позволяет регистрировать накопление ¹⁵³Sm-оксабифора в организме.

При проведении РНТ лечебную активность обычно рассчитывают пропорционально массе тела (мКи/кг) или назначают всем пациентам стандартное количество РФП. Дозиметрическое планирование при использовании открытых источников излучения представляет гораздо более сложную проблему, чем при выполнении наружного облучения. Это связано, прежде всего, с невозможностью точного предсказания кинетики РФП в организме конкретного пациента. В клинической практике систематически не применяется не только планирование РНТ, но и даже никаким образом не оцениваются поглощенные дозы в очагах после применения РФП. С повышением очаговой дозы возрастает интенсивность лучевого воздействия на опухоль, но и облучение костного мозга также усиливается. Чрезвычайно важным является правильное определение поглощенных доз в критических органах, что необходимо для предсказания побочных эффектов при лечении радионуклидами. Это может позволить лимитировать максимальные активности вводимого препарата, правильно планировать и оценивать эффективность проводимой РНТ.

В настоящей работе представлены расчеты уровней облучения костных метастазов и критических костных структур: красного костного мозга и эндостального слоя кости – при клиническом применении 153Sm-оксабифора.

Цели и задачи

Дозиметрическая оценка эффектов радионуклидной терапии 153Sm-оксабифором больных с метастазами в кости. Определение уровней облучения критических органов костных структур: костного мозга и эндостального слоя кости, определение поглощенных доз в метастатических очагах.

Материалы и методы

В исследуемую группу вошли 16 пациентов (12 женщин и 4 мужчин) в возрасте от 46 до 75 лет. У всех больных имелись метастазы в кости опухолей со следующими первичными локализациями: рак предстательной железы (РПЖ) – 4, рак молочной железы (РМЖ) – 9, рак матки + рак молочной железы – 1, рак легкого – 1, рак щитовидной железы (РЩЖ) – 1. По поводу основного заболевания все пациенты получали различное лечение, включающее в себя хирургические операции, лучевую, химио-, гормонотерапию, введение бисфосфонатов и симптоматическое лечение. На этом фоне отмечалось прогрессирование заболевания. У всех пациентов имел место болевой синдром разной степени интенсивности. В качестве паллиативного лечения им была проведена радионуклидная терапия с введением 153Sm-оксабифора из расчета 1,0 мКи/кг. Препарат вводили внутривенно, капельно. После инъекции пациентов помещали в специально оборудованные палаты на «закрытый режим», где они находились в течение двух суток. Выведение их осуществляли по достижении безопасного уровня у-излучения согласно ОСПОРБ-99 [5]. Затем проводили исследования на томографической гамма-камере «Sophy-camera DSX» (Sopha Medical Vision, Франция). Сцинтиграфия выполнялась в положении пациента лежа, в течение 20-40 мин. Обязательным было получение изображений костей таза, всего позвоночника и задних отделов ребер, плечевых суставов, грудины и передних отделов ребер, костей черепа в двух проекциях (передней и задней). Обработку изображений производили с использованием программного обеспечения SCINTI разработки ООО «Гелмос» [16]. При этом определяли также величины относительного накопления препарата в пораженной и симметричной нормальной кости – коэффициент дифференциального накопления (КДН) и площадь

N

видимой поверхности очагов. КДН = -ms- (Nmts – счет в области метастаза, Nbone – счет в Nbone области симметричного или сравниваемого участка здоровой костной ткани).

Обработка сцинтиграфических данных с целью определения активности ¹⁵³Sm в ROI производилась согласно международным рекомендациям [18]. В них предполагается использование метода совмещенной регистрации (conjugate view method – CVM), т.е. измерение скорости счета при установке детектора гамма-камеры «спереди» (anterior) – I A и «сзади» (posterior) – I P пациента. Соответствующая расчетная модель [18] позволяет в этом случае определить активность в плоском слое ROI по формуле:

A j =

I a • Ip e - ^d

f j

• ,

K eff ^,

(u,dj 2 )               ”"

где fj =             и ^ = (1 /d)2^idi = ^ + (1 /d)2(^i - ^j )di.(2)

sh( Hjdj' 2 )                  i=1

d j – толщина источника; d – толщина тела пациента в области зоны интереса с эффективным линейным коэффициентом поглощения ^_e = 0,18 см^-1, K_eff - коэффициент калибровки, или чувствительность гамма-камеры. K_eff последовательно определялся в серии калибровочных экспериментов, проводимых с источниками в широком интервале измеряемых активностей (от 0,2 мКи до 1,2 мКи) ¹⁵³Sm. Было получено:

K_eff = 329 ± 32 [имп/(с-мКи)].

Согласно MIRD-методикам [14], поглощенная доза в органе-мишени, t , от излучения органа-источника, s , определяется следующим образом:

~

D(t,s) = A_s ⋅ S(t,s) , [рад] или [Гр],                                        (3)

где b(t) – накапливаемая, а

A s = j b(t)dt ([мКи-ч] или [Бк-с]) - 0

накопленная активность в ор-

гане-источнике. S-фактор (средняя доза на единицу интегральной активности) определяется соотношением:

S(t,s) = X k4 - Фk(t,s),

где ∆ k – константа равновесной дозы – средняя энергия, излучаемая на единицу накопленной активности для k -гo излучателя:

∆k =2,13⋅nk ⋅Ek

г ⋅ рад мкКи ⋅ ч

, или ∆k = 1,61 ⋅ 10-13

⋅ nk ⋅ Ek

кг ⋅ Гр Бк ⋅ с

где n k – число частиц, излучаемых на один распад; E k – энергия (в МэВ), излучаемая на одну частицу (или фотон); Φ k (t,s) – удельная поглощенная фракция, которая зависит от типа излучателя, размера, формы и разделения органов-источников и мишени. Поскольку вклад γ-излучения ¹⁵³Sm в дозовую нагрузку по сравнению с β-излучением достаточно мал (не более 5 % в костной ткани), то при определении дозиметрических параметров он игнорируется и принимается k = 1.

При расчете A ^~ _s , когда орган-источник – костные ткани (здоровые и пораженные), целесообразно разбить вычисление интеграла на две части:

~~ ~

As = As1 + As2 ,                                                              (5)

^t max

A s i = j b(t)dt , 0 <  b(t) <  b max ,

∞

As2 = j bmaX " exp[- X(t — tma, )'ddt, bmax > b(t) > -. tmax где bmax – максимальное значение активности препарата, накопленного к моменту времени tmax, с учетом распада; A~s1 – интегральная активность, аккумулированная к моменту времени tmax;

A ^~ _{s 2} – интегральная активность, аккумулируемая в кости после момента максимального накопления, динамика которой в основном определяется уже физическим распадом радионуклида. Как показано [1], разброс t max , оцененный по группе больных для ¹⁵³Sm-оксабифора, лежит в интервале от 1,8 до 6,5 часов, среднее значение составляет – 4,07 часа.

Вклад первого члена A~s1 мал по сравнению с A~s2 , и если принять допущение, что в интервале [0, tmax] bt меняется по линейному закону, погрешность в конечном результате не пре- высит одного процента. По этой же причине во всех расчетах принимается tmax = 4,07 часа, т.к. варьирование tmax в установленном интервале времен максимального накопления [1,8; 6,5] часа также не приводит к превышению указанной погрешности расчетов более чем на 3 %.

~

A

s 1

= s =

^{= S} ∆ Ab max B ⁼

b • t max max

При дозиметрических расчетах для остеотропных РФП обычно используется [13, 21] массовая поглощенная фракция φ k ( t , s ), равная:

φ k ( t , s ) = Φ k ( t , s ) ⋅ М t ,

где М _t – масса органа-мишени. Физически фракция φ_k ( t , s ) отвечает доле поглощенной энергии в органе-мишени t части энергии, излучаемой s -ым органом-источником. Для нее также из (3) имеем: