Оценка влияния различных параметров радиотерапии на результаты лечения инфильтративных глиом головного мозга низкой степени злокачественности WHO Grade II

Автор: Солодкий Владимир Алексеевич, Паньшин Георгий Александрович, Харченко Наталья Владимировна, Цаллагова Земфира Сергеевна, Милюков Сергей Михайлович, Измайлов Тимур Раисович

Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj

Рубрика: Клинические исследования

Статья в выпуске: 4 т.16, 2017 года.

Бесплатный доступ

Цель исследования - разработка новых эффективных режимов фракционирования и программ радиотерапии, направленных на повышение эффективности результатов комбинированного лечения больных с супратенториальными инфильтративными глиомами низкой степени злокачественности WHO Grade II. Материал и методы. В исследование включены 53 пациента с морфологически верифицированной астроцитомой (66 %), олигодендроглиомой (21 %) и олигоастроцитомой (13 %) WHO Grade II головного мозга. результаты. Статистически значимо влияли на показатели общей выживаемости (ОВ) такие параметры радиотерапии, как режим фракционирования (р=0,000) и методикирадиотерапии (р=0,023). Уровень суммарной очаговой дозы (СОД) оказал влияние на показатели ОВ,близкие к статистически значимому (р=0,068). Группы прогноза, предложенные ассоциацией онкологовРоссии (АОР) (р=0,947), и степень хирургической резекции (р=0,423) значимо не влияли на показателиОВ. Заключение. Проведение радиотерапии в режиме гипофракционирования ухудшает результатылечения по сравнению со стандартным режимом фракционирования. Значение α/β=6,8 Гр может бытьиспользовано для расчета уровня СОД при помощи LQ-модели в клинической практике

Еще

Глиомы низкой степени злокачественности (гнсз), линейно-квадратичная модель (лкм)

Короткий адрес: https://sciup.org/140254126

IDR: 140254126   |   DOI: 10.21294/1814-4861-2017-16-4-11-18

Текст научной статьи Оценка влияния различных параметров радиотерапии на результаты лечения инфильтративных глиом головного мозга низкой степени злокачественности WHO Grade II

мости по сравнению с группой пациентов, у которых лучевое лечение проводилось после выявления рецидива – 55 и 35 % соответственно (р<0,0001). В то же время статистически достоверных различий по показателю общей выживаемости (ОВ) выявлено не было [10].

В проспективных рандомизированных исследованиях EORTC 22844 и NCCTG 86-72-51 изучалось влияние уровней суммарной очаговой дозы на результат комбинированного лечения, включавшего в себя хирургическое вмешательство на первом этапе и проведение радиотерапии на втором. В работе EORTC 22844 проводилось сравнение СОД 45,0 Гр и 59,4 Гр, в NCCTG 86-72-51 – СОД 50,4 Гр и 64,8 Гр соответственно. Несмотря на то, что СОД в сравниваемых группах пациентов отличалась более чем на 10,0 Гр, значимых различий по показателям 5-летней беспрогрессивной и общей выживаемости получено не было [11–13].

Необходимо отметить, что во всех приведенных выше исследованиях радиотерапевтическое лечение проводилось в режиме стандартного фракционирования с разовой очаговой дозой 1,8 Гр [10–13]. В то же время проспективных рандомизированных исследований, посвященных изучению радиотерапии в режиме гипофракционирования при лечении первичных инфильтративных глиом низкой степени злокачественности WHO Grade II, не проводилось. Более того, нам представляется, что одним из существенных недостатков EORTC 22844, EORTC 22845 и NCCTG 86-72-51 явилась рандомизация пациентов только по уровню СОД и срокам проведения облучения после окончания хирургического лечения и отсутствие при этом рандомизации по группам прогноза, что, безусловно, могло повлиять на итоговые результаты данных исследовательских работ.

В целом, на основании изучения доступной литературы судить об эффективности специального лечения, в частности, при эскалации СОД при радиотерапии у пациентов с инфильтративными глиомами низкой степени злокачественности преждевременно. С нашей точки зрения, данный вопрос требует дальнейшего изучения, причем с учетом наиболее значимых прогностических факторов. При этом именно оценка применения радиотерапии в режиме гипофракционирования с использованием современных конформных методик облучения может явиться одним из перспективных направлений поиска повышения эффективности лучевого лечения данной нозологической группы злокачественных опухолей.

Цель исследования – разработать новые эффективные режимы фракционирования и программы радиотерапии, направленные на повышение эффективности результатов комбинированного лечения больных с супратенториальными инфильтративными глиомами низкой степени злокачественности WHO Grade II.

Материал и методы

В Российском научном центре рентгенора-диологии (ФГБУ РНЦРР МЗ РФ) с 2000 по 2012 г. проведено лечение 53 пациентов с морфологически подтвержденными инфильтративными глиомами низкой степени злокачественности (WHO Grade II) с супратенториальной локализацией опухоли. По результатам гистологического исследования у 35 (66 %) пациентов была выявлена диффузная астроцитома, у 11 (21 %) – олигодендроглиома, у 7 (13 %) – олигоастроцитома. Среди 53 пациентов было 23 (43 %) женщины и 30 (57 %) мужчин. Средний возраст пациентов составил 39,5 ± 12 лет. В соответствии с рекомендациями по лечению первичных супратенториальных инфильтративных глиом низкой степени злокачественности WHO Grade II у всех пациентов до начала лечения оценивались следующие прогностически значимые факторы: гистологическая структура опухоли, выраженность неврологического дефицита, размеры опухоли (по данным МРТ головного мозга, режим Т2-, FLAIR), наличие смещения срединных структур головного мозга (МРТ: Т2-, FLAIR), а также возраст пациентов на момент морфологической верификации диагноза [1, 3, 5–9, 13, 14].

Возраст менее 40 лет был у 30 (57 %) пациентов, 40 лет и старше – у 23 (43 %) больных. Максимальный линейный размер опухоли менее 6 см зафиксирован у 21 (40 %) пациента, 6 см и более – у 32 (60 %) больных. Смещение срединных структур головного мозга было отмечено у 15 (28 %) пациентов, отсутствие смещения – у 38 (72 %) больных. При оценке общего уровня неврологического дефицита до начала лечения минимальные нарушения были выявлены у 33 (62 %) пациентов, умеренные или выраженные – у 20 (38 %) больных.

Все больные распределялись по группам благоприятного и неблагоприятного прогноза согласно рекомендациям Ассоциации онкологов России (АОР). К группе неблагоприятного прогноза были отнесены пациенты с 2 и более неблагоприятными прогностическими факторами – 32 (60 %) больных, к благоприятной группе прогноза – 21 (40 %) пациент с отсутствием или наличием лишь одного фактора риска.

Всем больным на I этапе специального лечения выполнялось нейрохирургическое вмешательство: 11 (22 %) больным, по данным контрольного обследования (КТ головного мозга с контрастным усилением), опухоль была резецирована тотально (ТР), 21 (39 %) пациенту выполнено субтотальное удаление опухоли (СТР), 21 (39 %) больному проведена стереотаксическая биопсия (СТБ). На II этапе комбинированного лечения после хирургического вмешательства всем больным проводился радикальный курс дистанционной радиотерапии. Перед началом облучения все пациенты проходили МРТ головного мозга (Т1-, Т1- с контрастом, Т2-, FLAIR). Объемное (3D) и плоскостное (2D)

дозиметрическое планирование радиотерапии проводилось после предварительно выполненной топометрии на компьютерном томографе с совмещением полученных изображений с данными МРТ-исследования головного мозга, выполненного непосредственно перед радиотерапией (технология Fusion).

Объем облучаемых тканей включал или ложе опухоли, или остаточную/первичную опухоль с учетом зоны возможного субклинического распространения опухолевого процесса (отступ 1–2 см от края зоны резекции или солидного компонента опухоли с учетом отека ткани головного мозга, определяемого по FLAIR). Разовая очаговая доза у 29 (55 %) пациентов составила 1,8–2,0 Гр, у 24 (45 %) пациентов – 3,0 Гр. У всех больных, независимо от величины РОД, радиотерапия проводилась ежедневно (1 раз в день) 5 дней в неделю. Расчет уровня эквивалентной суммарной очаговой дозы проводился как по модели ВДФ (время-доза-фракционирование) [2, 14, 15], так и по линейноквадратичной модели (LQ-модель) [4, 16–18]. По нашим данным (Milyukov S. et al., 2016), для режима стандартного фракционирования с РОД 2 Гр значение α/β в формуле LQ-модели для расчета уровня СОД составило 6,8 Гр [17].

При облучении к очагу-мишени подводился стандартный радикальный уровень СОД (45,0–54,0 Гр) или проводилась эскалация уровня СОД до 64,0 Гр. Распределение пациентов между группами со стандартным уровнем СОД и эскалацией дозы несколько изменялось в зависимости от модели, при помощи которой проводилась оценка эквивалентной суммарной очаговой дозы. При оценке дозы по ВДФ у 17 (32 %) пациентов эквивалентная СОД составила 45,0–54,0 Гр, у 68 % больных – более 54,0 Гр. В то же время при использовании LQ-модели уровень эквивалентной СОД 45,0–54,0 Гр был зафиксирован у 24 (45 %) больных, а более 54,0 Гр – у 29 (55 %) пациентов.

Общая выживаемость больных рассчитывалась методом Каплан – Майера, начиная от даты проведения хирургического вмешательства. Для сравнения показателей ОВ в группах больных при проведении однофакторного анализа применялся статистический критерий log rank, а при многофакторном анализе использовался регрессионный анализ Кокса. Вычисление непосредственных результатов выполнялось с помощью специализированного программного обеспечения IBM SPSS Statistics 2.0.

Результаты и обсуждение

Общая выживаемость пациентов в зависимости от параметров и факторов радиотерапии по данным однофакторного анализа

Прогностические группы (АОР). При сравнении показателей общей выживаемости пациентов благоприятной и неблагоприятной групп прогноза получены статистически значимые различия (табл. 1). При этом за весь период наблюдения у пациентов с благоприятным прогнозом не зафиксировано ни одного летального исхода, в то время как показатели 2-летней и 5-летней ОВ в группе пациентов с неблагоприятным прогнозом составили 68 % и 55 % соответственно.

Степень хирургической резекции. Значимых различий (р=0,586) между показателем общей выживаемости у пациентов с радикально удаленной опухолью и с нерадикальным хирургическим вмешательством выявлено не было (табл. 2).

Режим фракционирования. У пациентов, прошедших радиотерапию в стандартном режиме фракционирования, отмечались более высокие показатели общей выживаемости (р=0,001) по сравнению с пациентами, у которых радиотерапия была проведена в режиме гипофракционирования с РОД 3,0 Гр (табл. 3).

СОД (ВДФ). Уровень суммарной очаговой дозы, рассчитанный по модели ВДФ, не оказал значимого таблица 1

Общая выживаемость пациентов с первичными супратенториальными инфильтративными ГнСЗ в

зависимости от групп прогноза Группы прогноза АОР Показатели       Показатели     Средняя ОВ, лет   Медиана ОВ, лет 2-летней ОВ       5-летней ОВ        (95 % ДИ)        (95 % ДИ)            р Благоприятный прогноз (n=21) Неблагоприятный прогноз (n=32) 6,34                5,55 100 %              100 %           (5,16–7,52)         (4,77–7,78) 3,52                2,53                0,001 68 %               55 %            (2,71–4,54)         (1,99–3,98) таблица 2

Общая выживаемость пациентов с первичными супратенториальными инфильтративными ГнСЗ в зависимости от степени хирургической резекции

Объем выполненной операции Показатели       Показатели     Средняя ОВ, лет   Медиана ОВ, лет 2-летней ОВ       5-летней ОВ        (95 % ДИ)        (95 % ДИ)            р СТР + СТБ (n=42) ТР (n=11) 81 %               72 %          4,66 (3,74–5,65)     4,04 (2,58–4,76) 82 %               82 %          4,55 (3,31–5,85)     4,89 (2,29–6,31)         0,586 таблица 3

Общая выживаемость пациентов с первичными супратенториальными инфильтративными ГнСЗ в зависимости от рОД

Разовая очаговая доза Показатели 2-летней ОВ Показатели 5-летней ОВ Средняя ОВ, лет (95 % ДИ) Медиана ОВ, лет (95 % ДИ) р РОД 1,8–2 Гр (n=29) 100 % 96 % 5,69 (4,66–6,88) 4,89 (4,02–6,66) 0,000 РОД 3 Гр (n=24) 58 % 47 % 3,36 (2,37–4,40) 2,44 (1,64–3,88) таблица 4

Общая выживаемость пациентов с первичными супратенториальными инфильтративными ГнСЗ в зависимости от СОД (вДФ)

Показатели СОД (ВДФ) 2-летней ОВ Показатели     Средняя ОВ, лет   Медиана ОВ, лет 5-летней ОВ        (95 % ДИ)         (95 % ДИ)            р <56Гр (n=17)          82 % ≥56Гр (n=36)          80 % 82 %          4,64 (3,47–5,85)     4,43 (2,80–5,89) 69 %          4,63 (3,67–5,68)     3,56 (2,48–5,37)          0,445 таблица 5

Общая выживаемость пациентов с первичными супратенториальными инфильтративными ГнСЗ в зависимости от СОД (lQ-модель)

СОД (LQ-модель) Показатели       Показатели     Средняя ОВ, лет   Медиана ОВ, лет 2-летней ОВ       5-летней ОВ        (95 % ДИ)         (95 % ДИ)            р <56Гр (n=27) ≥56Гр (n=26) 78 %                68 %          4,03 (3,11–4,98)     3,67 (2,42–4,74) 84 %                79 %          5,26 (4,12–6,58)     4,63 (3,08–6,11)          0,366 таблица 6

Общая выживаемость пациентов с первичными супратенториальными инфильтративными ГнСЗ в зависимости от методики радиотерапии

Методики радиотерапии Показатели 2-летней ОВ Показатели 5-летней ОВ Средняя ОВ, лет (95 % ДИ) Медиана ОВ, лет (95 % ДИ) р 2D (n=37) 73 % 66 % 4,05 (3,29–4,89) 3,44 (2,35–4,56) 0,048 3D (n=16) 100 % 93 % 5,98 (4,42–7,50) 5,55 (3,65–7,38) влияния на результаты лечения (р=0,445), несмотря на то, что показатели общей выживаемости были несколько выше у пациентов с СОД 56,0 Гр и более (табл. 4).

СОД (LQ-модель). При оценке СОД по LQ-модели (табл. 5) также не было выявлено значимых различий между группами пациентов с различными величинами СОД (р=0,366).

Методика радиотерапии. Методика радиотерапии оказала значимое влияние на показатель общей выживаемости (р=0,048). При этом у пациентов с 3D-радиотерапией медиана ОВ была более чем в 1,5 раза больше, чем медиана ОВ у пациентов с 2D-радиотерапией (табл. 6).

Многофакторный анализ параметров и факторов радиотерапии по показателю общей выживаемости (табл. 7, 8)

При регрессионном анализе параметров и факторов радиотерапии уровень СОД, рассчитанный по ВДФ и LQ-модели, включался в анализ поочередно. Установлено, что значимое влияние на показатель общей выживаемости оказал режим фракционирования радиотерапии. При этом вероятность летального исхода была статистически значимо выше среди пациентов, прошедших радиотерапию в режиме гипофракционирования, по сравнению с пациентами, которым проводился курс радиотерапии в стандартном режиме фракционирования. В то же время незначимое влияние на результаты лечения, по данным многофакторного анализа, оказали прогностические группы (АОР) и степень хирургической резекции опухоли. Уровень подведенной суммарной очаговой дозы, рассчитанный как по модели ВДФ, так и по LQ-модели, статистически достоверно не повлиял на показатели ОВ. В то же время при включении уровня СОД (LQ-модель) в многофакторный анализ было отмечено, что влияние этого параметра было близко к достоверному (р=0,067), а вероятность летального исхода в группе пациентов с уровнем СОД 56,0 Гр и более была в 3,8 раза меньше по сравнению с группой пациентов, у которых уровень СОД был менее 56,0 Гр. Также необходимо отметить, что с включением СОД (LQ-модель) в многофакторный анализ достоверно значимое влияние на показатель общей выживаемости оказала методика радиотерапии, что не отмечалось при оценке уровня СОД по ВДФ. При этом 3D-радиотерапия значимо уменьшала вероятность наступления летального исхода (р=0,023).

таблица 7

Многофакторный анализ параметров и факторов рт (СОД по вДФ) по показателю Ов пациентов с первичными супратенториальными инфильтративными ГнСЗ

Параметры и факторы РТ Группы сравнения Hazard Ratio 95,0 % ДИ р Нижняя Верхняя Группы прогноза (АОР) Неблагоприятный прогноз Благоприятный прогноз 1 0,000 – 0,000 – + ∞ 0,951 Хирургическое лечение СТР + СТБ 1 0,904 ТР 0,893 0,144 5,553 Режим фракционирования Стандартный Гипофракционирование 1 4,953 – 1,867 – 13,141 0,001 СОД (ВДФ) < 56,0 Гр ≥ 56,0 Гр 1 1,473 – 0,336 – 6,450 0,607 2D 1 0,067 Методики радиотерапии 3D 0,143 0,018 1,149 таблица 8

Многофакторный анализ параметров и факторов рт (СОД по lQ-модели) по показателю Ов пациентов с первичными супратенториальными инфильтративными ГнСЗ

Параметры и факторы РТ

Группы сравнения

Hazard Ratio

950 % ДИ

р

Нижняя

Верхняя

Группы прогноза (АОР)

Неблагоприятный прогноз Благоприятный прогноз

1 0,000

– 0,000

+ ∞

0,947

Хирургическое лечение

СТР + СТБ

1

0,423

ТР

0,469

0,073

2,996

Режим фракционирования

Стандартный Гипофракционирование

1 7,828

– 2,480

24,704

0,000

< 56,0 Гр

≥ 56,0 Гр

1

СОД (ВДФ)

0,262

0,062

1,106

0,068

2D

1

0,023

Методики радиотерапии

3D

0,072

0,007

0,696

Заключение

Таким образом, на основании полученных данных можно констатировать тот факт, что одним из наиболее важных параметров при проведении радиотерапии инфильтративных глиом низкой степени злокачественности WHO Grade II является режим фракционирования, при котором применение гипофракционирования ухудшает результаты лечения, в то время как стандартный режим является более предпочтительным. Результаты однофакторного и многофакторного статистического анализа показали, что значимое влияние на показатели общей выживаемости оказала методика радиотерапии. При этом современные методики облучения с проведением объемного (3D) дозиметрического планирования позволяют улучшить результаты лечения по сравнению с 2D радиотерапией, что, возможно, связано с морфологической гетерогенностью этих опухолей, а также с однородным распределением дозы облучения при 3D радиотерапии.

В то же время мы считаем, что уровень суммарной очаговой дозы предпочтительнее оценивать по LQ-модели, позволяющей более точно оценить радиобиологический эффект лучевого лечения, по сравнению с моделью ВДФ. При этом, с нашей точки зрения, несмотря на отсутствие в доступной литературе экспериментальных данных по определению радиобиологических параметров инфильтративных глиом низкой степени злокачественности WHO Grade II, полученное S. Milyukov et al. (2016) в результате теоретических расчетов значение коэффициента α/β=6,8 Гр [17] может быть использовано в дальнейшей клинической практике при лучевой терапии данной формы злокачественных глиом головного мозга. Данная методика позволяет определить эффективность уровня суммарной очаговой дозы с применением различных режимов фракционирования.

Список литературы Оценка влияния различных параметров радиотерапии на результаты лечения инфильтративных глиом головного мозга низкой степени злокачественности WHO Grade II

  • Милюков С.М. Диагностика и лечение инфильтративных глиом низкой степени злокачественности (обзор литературы). Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2016; 16 (2). URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v16/v16.htm (дата обращения 05.05.2016).
  • Милюков С.М., Паньшин Г.А., Харченко Н.В., Цаллагова З.С., Шишкина Л.В., Кунда М.А., Запиров Г.М., Измайлов Т.Р. Многофакторный анализ наиболее значимых параметров и факторов радиотерапии супратенториальных инфильтративных глиом низкой степени злокачественности. Трудный пациент. 2016; 14 (1): 25-28.
  • Милюков С.М., Харченко Н.В., Кунда М.А., Цаллагова З.С., Запиров Г.М., Моргунов А.А., Измайлов Т.Р. Влияние лучевой терапии на результаты комплексного лечения внутримозговых супратенториальных инфильтративных глиом низкой степени злокачественности (Grade II) у взрослых. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2015; 4: 55-61.
  • National Comprehensive Cancer Network Guidelines. URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf (дата обращения 05.05.2016).
  • Абсалямова О.В., Аникеева О.Ю., Голанов А.В., Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., Рыжова М.В. Клинические рекомендации по лечению первичных опухолей центральной нервной системы. 2013.
Еще
Статья научная