Околонедельные колебания проекционной минеральной плотности в зонах груена после тотальной артропластики тазобедренного сустава(случай из практики и краткий обзор литературы)

Проведенные в последние десятилетия исследования, посвященные молекулярной биологии и функции остеоцитов, показали, что эти удивительные клетки – не

"пассивный наполнитель кости". Они обладают многочисленными функциями, в том числе, инициируют остеокластно-остеобластное ремоделирование, контро-

лируют активность остеокластов и остеобластов, несут эндокринную функцию, синтезируя фактор роста фибробластов 23. Кроме этого, остеоциты прямо участвуют в метаболизме костной ткани, осуществляя ремоделирование своей перилакунарной матрицы [1, 2, 3] (рис. 1, 2). Продолжительность жизни этих клеток составляет 10–20 лет [4], и по мере старения организма функциональные возможности пула остеоцитов снижаются, так как растет доля погибших клеток, лакуны которых заполняются минералом (микропетроз) ¹ [5].

Способность остеоцитов ремоделировать окружающий их матрикс показана при исследовании различных видов позвоночных, в том числе летучих мышей, хомяков, белок, крыс, кроликов, змей, угрей, лосося, карпа, рептилий. Кроме этого, установлено, что ремоделирование окружающего остеоциты матрикса активируется при физиологических состояниях, требующих увеличения мобилизации минералов из скелета, например, при лактации, спячке, беременности [6].

Остеоциты содержат рецепторы гормонов паращитовидной железы, яичников, надпочечников и т.д. [7, 8, 9], являясь для этих системных регуляторов клеткой-мишенью. Кроме этого, остеоциты обеспечивают поступление кальция из костного матрикса в кровоток [10], то есть, по совокупности функций представляют собой узловой элемент системы поддержания параметров минерального гомеостаза организма [11, 12, 13, 14]. Последнее связано с тем, что остеоциты существуют в пределах лакунарноканальцевой системы, имеющей огромную поверхность обмена ионами. Цитоплазматические отростки клеток соединяются друг с другом, а также с клетками, покрывающими поверхности кости, и остеобластами формируют сеть синцития по всему скелету, что позволяет обеспечить транспорт веществ из любой точки скелета [15, 16, 17]. Плотность остеоцитов колеблется в пределах 1000020000 в 1 мм3 [4, 18, 19, 20].

Вышеизложенное свидетельствует, что назрела настоятельная необходимость разработки неинвазивного метода оценки функционального состояния остеоцитов. Ранее проведенные экспериментальные исследования минерального обмена костных структур с использованием различных методов, в том числе, микроденситометрии рентгенограмм, биохимического определения уровня минеральных фосфатов и определения 32P радионуклидной технологией показали, что концентрация минеральной составляющей костной ткани колеблется с циркасептанной (околонедельной) периодичностью [21, 22, 23].

Учитывая результаты этих исследований, а также данные других авторов [8, 24, 25, 26, 27, 28, 29] была высказана гипотеза, согласно которой, во-первых, эти краткосрочные (циркасептанные) колебания минеральной плотности связаны с остеоцитарным ремоделированием костной ткани [23], который представляет собой морфологически подтвержденный постоянно функционирующий фазовый физиологический процесс, обеспечивающий отложение и резорбцию переостеоцитарного костного матрикса [30]. Во-вторых, неинвазивный контроль активности остеоцитарного ремоделирования можно осуществлять методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА). Выбор этого метода связан с незначительной лучевой нагрузкой [31, 32], относительно малым временем проведения исследования, достаточной чувствительностью для выявления подобных колебаний [31, 33] и незначительной финансовой нагрузкой. Ранее проведенные исследования позволили оптимизировать алгоритм оценки проекционной минеральной плотности костной ткани (ПМПКТ) и ограничить величину ошибки воспроизводимости (precision) до клинически допустимых границ < 1 % [34, 35, 36].

Для подтверждения возможности использования ДЭРА с целью динамического контроля ПМПКТ было проведено исследование добровольцев, у которых ежедневно в течение 30 суток определяли ПМПКТ (рис. 3) [33, 37, 38, 39]. Полученные данные косвенно подтвердили, что ДЭРА позволяет количественно оценить краткосрочные колебания ПМПКТ, то есть, согласно гипотезе, контролировать функциональное состояние остеоцитов. В пользу последнего свидетельствует тот факт, что весь цикл замены участков кости путем осте-окластно-остеобластного ремоделирования составляет 130 дней и более, а фаза резорбции с участием остеокластов длится 27 и более суток [40]. Таким образом, сомнительно, что остеокластно-остеобластное ремоделирование может внести существенный вклад в возникновение околонедельных колебаний ПМПКТ.

Рис. 1. Фрагмент остеоцита с развитым белоксинтезирую-щим аппаратом. В перицеллюлярном пространстве многочисленные коллагеновые фибриллы. Осмиофильная линия отсутствует. ТЭМ. Ув. 11000

Рис. 2. Остеоцит с расширенным перицеллюлярным пространством в костной лакуне с неровными краями. Осмио-фильная линия не везде выражена отчетливо. ТЭМ. Ув. 11000

Рис. 3. Математическое статистическое моделирование динамических изменений ПМПКТ левого предплечья (тотальная зона) по результатам исследования добровольцев методом ДЭРА [37]. По вертикальной оси – значения ПМПКТ в %, по горизонтальной – срок от момента первого исследования. Обозначения : ▬▬ – колебательная кривая с параметрами модели Р = 0,9; ••••• – полуширина доверительной полосы (1,96 × ϭ)

C клинической точки зрения в современной ортопедии подобный контроль необходим, например, для неинвазивной оценки интеграционных процессов, происходящих при взаимодействии «кость-имплант» после операции по замене тазобедренного сустава. Эта операция является широко используемым и эффективным методом хирургического восстановления локомоторных функций нижних конечностей.

Учитывая вышеизложенное, в РНИИТО им. Р.Р. Вре-дена было впервые проведено исследование динамики ПМПКТ в перипротезной зоне после эндопротезирования тазобедренного сустава с использованием хронобиологической методологии. В настоящей работе мы представляем два клинических наблюдения, иллюстрирующие краткосрочные изменения ПМПКТ в зонах Гру-ена, связанные, по нашему мнению, с процессом интеграции ножки сустава и костных структур.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациент 1 , 54-х лет, поступил в РНИИТО им. Вре-дена в плановом порядке с диагнозом: посттравматический правосторонний коксартроз 3 степени. После комплексного обследования выполнено тотальное эндопротезирование правого тазобедренного сустава эндопротезом “ZIMMER” с бесцементной фиксацией обоих компонентов (рис. 4, А). Длительность оперативного вмешательства составила 1 час 45 мин. Использована спинномозговая анестезия. Швы сняты на 12-е сутки. Проводилось обучение ходьбе на костылях. Пациент выписан через 18 суток после операции на амбулаторное лечение в удовлетворительном состоянии.

Пациент 2, 59-и лет, поступил в РНИИТО им. Вре-дена в плановом порядке с диагнозом: ложный сустав шейки правого бедра с наличием металлоконструкций. После комплексного обследования выполнено тотальное эндопротезирование правого тазобедренного су- става эндопротезом “ZIMMER” с бесцементной фиксацией обоих компонентов (рис. 4, Б). Длительность оперативного вмешательства составила 1 час 45 мин. Использована спинномозговая анестезия. Послеоперационный период протекал без особенностей. Проводилось обучение ходьбе на костылях. Швы сняты на 15-е сутки. Пациент выписан через 14 суток после операции на амбулаторное лечение в удовлетворительном состоянии.

Определение ПМПК в перипротезной зоне . Исследование проводили на цифровом денситометре PRODIGY (GE Medical Systems LUNAR) ежедневно с 9 до 10 часов в течение 10 дней. Ежедневное денситоме-трическое сканирование перипротезной зоны повторяли пятикратно с интервалом 2–4 мин. Для предотвращения значимых отклонений ПМПКТ правильность укладки строго контролировал врач-рентгенолог.

Рис. 4. Рентгенограммы правого тазобедренного сустава после тотального эндопротезирования протезом “ZIMMER” с бесцементной фиксацией обоих компонентов. Рентгенограмма А – пациент 1; рентгенограмма Б – пациент 2

Добровольное информированное согласие пациентов . Предварительно нами было проведено исследование лучевой нагрузки [32], согласно которому эффективная доза внешнего облучения человека при проведении денситометрии на цифровом денситометре PRODIGY (GE Medical Systems LUNAR) относительно мала и соответствует среднему уровню естественного облучения населения от природного фона в течение одного дня [31, 32]. Эти данные были представлены на заседании Комитета по этической экспертизе клинических и экспериментальных исследований ² на базе клиники ФГБУ «РНИИТО им. Р.Р. Вредена», где было получено разрешение на проведение денситометрических исследований пациентов. После этого на основе полной информации было получено письменное согласие пациента участвовать в настоящем исследовании.

Статистическая обработка данных . По результатам исследования были вычислены средние значения ПМПКТ в каждой зоне Груена, а затем данные каждого исследования были пересчитаны в процентах от этой величины. При статистической проверке гипотезы об однородности двух выборок использовали U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни (различия в средних тенденциях для независимых выборок).

Статистическое математическое моделирование . На основании результатов, полученных при исследовании каждой зоны Груена, формировали динамические ряды, которые аппроксимировали полиномиальным сплайном четвертого порядка и строили статистические математические модели кривой с параметрами аппроксимации р = 0,97 (уровень значимости P < 0,05). Кроме этого, для определения общей направленности изменений костной архитектуры в каждой зоне Груена динамические ряды данных аппроксимировали прямолинейным трендом.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Пациент 1 . Максимальный размах отклонений ПМПКТ по зонам Груена различается и находится в границах от 2,4 до 11,6 % (в среднем – 5,3 %). В этих пределах изменения показателя происходят в колебательном режиме (рис. 5). Средняя длина волны составила 4,6 сут., т.е. соответствует длине циркасептанных колебаний (7 ± 3 сут.). Параметры колебаний представлены в таблице. Характер этих колебаний отличается между зонами. Обращает на себя внимание, что в соседних зонах колебания находятся в противофазе. Так, если в зоне 1 процесс реорганизации начинается с нарастания ПМПКТ, то в зоне 2 – с падения. Аналогичные различия наблюдаются между зонами 6 и 7. Эти данные свидетельствуют об определенной асимметрии процессов реорганизации костных структур между соседними зонами Груена. Об этом также свидетельствует тот факт, что экстремумы волн равномерно распределяются по всему временному интервалу исследования.

Пациент 2 . Максимальный размах отклонений ПМПКТ по зонам Груена различался и находился в границах от 2,3 до 8,7 % (в среднем – 5,5 %). В этих пределах изменения показателя происходят в колебательном режиме (рис. 6). Средняя длина волны составила 4,5 сут., т.е. соответствует длине циркасептанных колебаний (7 ± 3 сут.). Параметры колебаний представлены в таблице. Характер этих колебаний отличается между зонами. Обращает на себя внимание, что, как и у пациента 1 в соседних зонах колебания ПМПКТ находятся в противофазе. Так, если в зоне 2 процесс реорганизации начинается с нарастания ПМПКТ, то в зоне 4 – с падения. Аналогичные различия наблюдаются между зонами 7 и 4. Эти данные свидетельствуют об определенной асимметрии процессов реорганизации костных структур между соседними зонами Груена. Об этом также свидетельствует тот факт, что экстремумы волн распределяются по всему временному интервалу исследования.

² Протокол № 9: заседание проведено 19 декабря 2008 г. в ФГБУ «РНИИТО им. Р.Р. Вредена».

Рис. 5. Результаты статистического математического моделирования динамики проекционной минеральной плотности костных структур в зонах Груена у пациента 1. Обозначения : по горизонтальной оси – время, прошедшее с момента операции; по вертикальной оси – проекционная минеральная плотность в %; ▬▬ – аппроксимация сглаживающим сплайном результатов исследования сразу после операции (параметры модели p = 0,97, уровень значимость P < 0,05); ••••• – полуширина доверительной полосы (1,96 × ϭ)

Рис. 6. Результаты статистического математического моделирования динамики проекционной минеральной плотности костных структур в зонах Груена у пациента 2

По нашему мнению, эффект асимметрии изменения ПМПКТ возникает в результате попеременного преобладания анаболических и катаболических процессов (резорбция и формирование костной ткани) в соседних зонах Груена соответственно закону перемежающейся активности функционирующих структур.

Этот закон сформулировал Г.Н. Крыжановский [41, 42], отметив, что при выполнении физиологических функций происходит постоянное включение и выключение работающих структур, осуществляемое механизмами ауторегуляции по достижении какого-то критического уровня выполненной работы. Закон имеет существенное значение для сохранения нормального состояния и поддержания динамического гомеостаза клеток и работающего органа в целом. Особое значение он приобретает в условиях усиленной функциональной нагрузки. Если бы структуры не функционировали в соответствии с этим законом, они не могли бы восстановить свой пластический и энергетический потенциал при длительной интенсивной нагрузке, что приводило бы к истощению резервных возможностей, энергетическому и пластическому дефициту клеточных структур и, в конечном итоге, к дистрофии и прогрессирующему снижению уровня функциональной активности ткани, органа и т.п.

Волнообразные изменения ПМПКТ в перипротез-ной зоне, по сути, отражают постепенную реорганизацию архитектуры скелета путем попеременного преобладания формирования и резорбции костных структур. Эта реорганизация – локальный ответ организма на изменение в результате эндопротезирования механической среды в перипротезной зоне. Для определения общей направленности этого процесса результаты исследования были аппроксимированы прямолинейным трендом, а затем произведена количественная оценка трендовых изменений путем вычисления разницы между значениями тренда в начале и в конце исследования. Как видно из графика (рис. 7), после операции у пациента 1 трендовое увеличение ПМПКТ происходит в 1, 4, 5, 6 и 7 зонах Груена, а во 2 и 3 наблюдается снижение. В среднем в перипротезной зоне трендовое увеличение ПМПКТ составило 1,7 %. У пациента 2, наоборот, в зонах 1, 2, 3, 5,6 наблюдается снижение, а в зонах 4 и 7 происходит увеличение. Таким образом, можно говорить о том, что колебательные изменения ПМПКТ в перипротезной области в большинстве зон Груена у пациента 1 приводят к увеличению минеральной плотности, а у пациента 2 к снижению.

Рис. 7. Характер трендовых изменений ПМПКТ в зонах Груена. По вертикальной оси – разница минеральной плотности между началом и окончанием трендовых изменений, по горизонтальной оси – зоны Груена. График А – пациент 1, график Б – пациент 2

В дополнение к остеоцитарному ремоделированию краткосрочные колебания ПМПКТ в перипротезной зоне могут быть обусловлены также недавно открытым наноуровневым механизмом, вызывающим низкоэнергетический сдвиг незаполненных валентных состояний ионов Ca2+, PO3- и OH- в костной ткани по сравнению с их энергией в минерале гидроксилапа-тит [43, 44]. Природа этого сдвига связана с тем, что в минеральном матриксе нанокристаллиты гидрокси-лапатита образуют упорядоченные копланарные конгломераты. Появление этого сверх упорядочения по сравнению с минералом является источником низкоэнергетического конгломерат-кристаллического сдвига. Рентгеноспектральные исследования костной ткани, проведенные с использованием монохроматического синхротронного излучения в лаборатории MAX IV,

Университет г. Лунда, Швеция, и в Гельмгольц-центре в Берлине с использованием оборудования каналов UE56/2 и RGBL синхротрона BESSY II, подтвердили возникновение этого конгломерат-кристаллического сдвига [44]. Этот сдвиг пропорционален отношению ширины гидратного слоя в копланарном конгломерате нанокристаллитов к их характерному размеру [43, 44]. Возможным результатом этих локальных изменений становится возрастание диффузии ионов кальция из нанокристаллитов во внекристаллическое пространство (лакунарно-канальцевую систему) и, далее, под влиянием остеоцитарного насоса, в кровоток. Данный механизм может, с одной стороны, вызывать изменения ПМПКТ, а с другой, участвовать в поддержании баланса отношений между минеральным матриксом костной ткани и внеклеточными жидкостями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты впервые проведенного исследования динамики ПМПКТ в зонах Груена после эндопротезирования тазобедренного сустава с использованием хронобиологической методологии, иллюстрированные двумя клиническими наблюдениями, показывают, что интеграция ножки сустава и костных структур протекает в колебательном режиме с околонедельной длиной волны. При этом процессы минерализации-деминерализации в соседних участках протекают асимметрично, т.е., если в одной из зон происходит прирост минеральной плотности, то в соседней зоне падение и наоборот. Это свидетельствует о том, что интеграция импланта в костные структуры осуществляется пошагово, и вновь сформированные костные структуры претерпевают в последующем разрушение, и на их месте строятся новые более оптимально функционирующие с механической точки зрения. Подобный процесс аналогичен репаративному остеогенезу в зоне перелома, где происходит постепенная подстройка архитектуры костных структур к изменяющейся механической среде до достижения ими функциональной зрелости.

Изложенные данные подтверждают возможность использования хронобиологической методологии при ден-ситометрическом контроле минеральной плотности для неинвазивной оценки в клинических условиях в краткосрочном интервале времени особенностей интеграции «кость-имплантат». По нашему мнению, данное направление перспективно, но требует дальнейших исследований и детализации рассматриваемого методологического подхода. Только после этого станет возможным в клинической практике использовать метод ДЭРА для тестирования функционального состояния костных клеток.

Таблица

Хронобиологические характеристики изменения ПМПКТ в зонах Груена

Зона Груена	Количество волн	Длина волны* (сут.)	Максимум или минимум (сут.)	Абсолютный размах отклонений (%) ПМПКТ за период наблюдения
Пациент 1
1	2	первая волна – 3 вторая волна – 4	1 5	6,2
2	2	первая волна – 4 вторая волна – 6	3 6	2,9
3	2	первая волна – 4 вторая волна – 4	1 6	4,2
4	2	первая волна – 5 вторая волна – 3	1 7	2,4
5	1	первая волна – 7	5	3,6
6	1	первая волна – 6	2	6,4
7	2	первая волна – 6 вторая волна – 3	3 7	11,6
Средняя		Мср = 4,6 СКО = 1,4	–	Мср = 5,3 СКО = 3,2
Пациент 2
1	1	первая волна – 3	2	4,4
2	1	первая волна – 4	1	8,0
3	1	первая волна – 6	2	5,0
4	2	первая волна – 4 вторая волна – 3	2 5	2,3
5	1	первая волна – 5	2	2,9
6	1	первая волна – 5	3	8,7
7	1	первая волна – 6	4	7,4
Средняя		Мср = 4,5 СКО = 1,2	–	Мср = 5,5 СКО = 2,5

Примечание: Последняя волна изменения ПМПКТ в каждой зоне Груена не учитывалась, так как она не заканчивалась в течение периода исследования.