Онкогенная диагностика и терапия

Современная концепция общего канцерогенеза постулирует определенную последовательность ряда онкогенных этапов: туморогенная окружающая среда → дестабилизированные различными патологическими процессами организм в целом и его подсистемы → органы-мишени → клетки-мишени и их протекторно-туморогенное тканевое микроокружение → молекулярно-генетические альтерации, ведущие к возникновению злокачественного роста.

Количество потенциально генотоксических, мутагенных агентов приближается к 150 000, однако изучено из них менее 3 % [1]. Среди экзогенных факторов выделяют «природные» (космические, террагенные, инфекционные, химические, пищевые). Они составляют основную массу канцерогенов. Существенное значение придается антропогенным онкогенам, которые включают в себя группы, обусловленные как деятельностью промышленных предприятий, индукцией радиоизлучения, так и сельскохозяйственной активностью.

Вместе с тем все большее значение приобретают негативные последствия воздействия на человеческий организм результатов медицинской деятельности, понимаемой достаточно широко: радиационные влияния в ходе диагностики и лечения; токсические и биологические эффекты фармпрепаратов (изменения микробиоты, иммуносупрессия, мутации генов и др.). В общей клинической практике эти последствия часто трактуются как негативные последствия медицинской деятельности, т.е. ятрогенные. В онкологии этой проблеме также отводится значительное место, но «онкогенная ятрогения» имеет свои специфические особенности. С нашей точки зрения, целесообразно выделить три группы онкогенных медицинских воздействий:

• 1)    вызывающие возникновение первичных, ранее не существовавших злокачественных новообразований (ЗНО) на профилактическом, диагностическом, лечебном и реабилитационном этапах среди пациентов с неонкологической патологией;

• 2)    индуцирующие рост и метастатическое распространение уже имеющихся ЗНО;

• 3)    способствующие возникновению новых опухолевых процессов другой локализации у больных ЗНО.

Из этого списка наиболее часто обсуждаются негативные влияния радиационной нагрузки на этапах диагностики и лечения ЗНО. Величина облучения, получаемого пациентами при различных методах диагностики, зависит от изучаемой площади тела. Так, при выделительной урографии средняя доза радиации равняется 3 mSv, при КТ грудной полости – 6 mSv, при КТ брюшной полости – 8 mSv, при КТ-ангиографии – 16 mSv [2].

Накопилось достаточно большое количество данных, подтверждающих туморогенное влияние низких диагностических доз радиации для отдельных органов. Проведенные сравнительные когортные исследования 12 068 821 пациента, подвергшихся и не подвергавшихся КТ-исследованию, показали возрастание риска развития рака: для молочной железы – в 2,32; щитовидной железы – в 2,19; миелоидной лейкемии – в 2,14 раза [3]. По данным Y.H. Shao et al. [4], через 6 лет после КТ риск развития рака щитовидной железы и лейкемии возрастает в 3,1 и 1,8 раза соответственно. Имеется прямая связь между полученной дозой облучения и увеличением риска. Так, при дозе 1–15 mSv относительный риск равен 3,0, тогда как с нагрузкой более 30 mSv – 11. Негативная роль низких доз радиации подтверждена экспериментально. Исследование A.N. Zelensky et al. [5] выявило их мутагенность на клетках культуры тканей. Облучение здоровых мышей, эквивалентное трем компьютерным исследованиям, приводит к увеличению количества клеток с мутациями гена р53 в слизистой оболочке пищевода [6]. Однако существуют и более оптимистичные данные. Метаанализ 62 публикаций по рассматриваемой проблеме показал, что КТ и другие источники низкодозной радиации с кумулятивной дозой до 100 mSv (приблизительно 10 сканирований) не увеличивают риск возникновения рака [7]. Разработка новых аппаратов с меньшим излучением не снижает остроту проблемы – необходимости уменьшения количества КТ-исследований, т.е. частоты их применения с одновременным повышением степени информативности.

Более ярко пострадиационная туморогенность проявляется в результате лучевой терапии ЗНО различных локализаций. Облучение органов малого таза по поводу рака предстательной железы, мочевого пузыря, эндометрия, яичников через 6 лет увеличило риск рака прямой кишки до 1,72 [8]. Изолированная лучевая терапия рака предстательной железы увеличивает риск появления других ЗНО: в мочевом пузыре – на 67 %; толстой и прямой кишки – на 79 % [9]. После лучевой терапии рака молочной железы через 5, 10 и 15 лет риск вторичного рака пищевода равен 1,53, 1,56 и 2,17, а рака легких – 1,39, 1,59 и 1,66 соответственно [10].

Не менее важной частью онкогений является влияние фармацевтических препаратов, в том числе и применяемых в онкологии, на возникновение ЗНО. В диагностических, профилактических и лечебных целях применяются сотни препаратов. Лекарственные средства используются как в монорежимах, так и в сочетаниях, сроки их применения составляет месяцы и годы, а иногда оно является пожизненным. Они подвергаются тщательной многолетней проверке на токсичность, мутагенность, однако все побочные эффекты и индивидуальные последствия предусмотреть невозможно. Необходимо различать онкогенные влияния разнообразных средств, используемых в кардиологии, гастроэнтерологии, гепатологии и других разделах медицины и туморогенные риски химиотерапевтических препаратов в онкологии. Канцерогенность некоторых непротивоопухолевых препаратов известна давно, однако в последние годы список онкогенных лекарств пополнился. Выяснилось, что применение стандартных доз мочегонного препарата гидрохлортиазида увеличивает риск возникновения меланомы кожи за счет повышения фоточувствительности кожи [11].

Недавно стало известно, что блокаторы ангио-тензин-рецепторов (валсартан, ирбесартан, лозар-тан) также обладают онкогенными свойствами. Рассматриваются различные причины такого эффекта – сама структура исходного вещества или загрязнение онкотоксикантом в процессе производства препарата, в частности N-нитро-зодиэтиламином. По той же причине с рынка США отозван антисекре-торный препарат ранитидин [14–16]. Пиоглитазон, применяющийся для лечения сахарного диабета 2-го типа в течение 4–7 лет, увеличивает риск рака мочевого пузыря в 1,6 раза [17].

Гормональная контрацепция различными эстроген-прогестиновыми контрацептивами увеличивает относительный риск возникновения рака молочной железы (до 1,38 при приеме более 10 лет) [18]. Среди женщин в возрасте 50–69 лет, принимавших в течение пяти лет эстрогены и/или прогестерон, риск возникновения рака молочной железы колебался в пределах 6,3–8,3 % на протяжении 20 лет жизни [19].

Однако основная масса данных об онкогенности лекарств приходится на препараты, используемые для лечения ЗНО. Так, бусульфан, циклофосамид, этопозид могут вызывать миелоидный лейкоз, хлорнафазин – рак мочевого пузыря, тамоксифен – рак эндометрия, азатиоприн – рак кожи [20]. Химиотерапия солидных опухолей может десятикратно повышать риск возникновения миелоди-спластического синдрома и острой миелоидной лейкемии [21]. По некоторым данным, частота вторых первичных опухолей после химиотерапии достигает 18,9 % [22].

Кроме известных прямых и косвенных онкогенных последствий некоторых фармпрепаратов, существует ниша поддельных лекарств («fake-drugs»). Данные ВОЗ за 2017 г. говорят о 10,5 % таких препаратов из общего числа. Наиболее часто фальсифицируются антибиотики (16,9 %), препараты для химиотерапии в онкологии (6,8 %), сердечные средства (5,1 %), всевозможные БАДы (8,5 %) и др. [26]. Выявить их туморогенный потенциал чрезвычайно трудно.

Рассматривая ятрогенные-протуморогенные влияния химио-иммунотерапии, необходимо выделить несколько аспектов проблемы. Различные группы препаратов могут вызывать парадоксальные ответы «хозяина»-носителя опухоли, действуя на отдельные звенья канцерогенеза – иммунологические, ангиогенные, пролиферативные и/или метастатические. Так, 5-фторурацил иммунносупрессивен; оксалиплатин, паклитаксел и сорафениб – ангиогенны, сунитиниб способен стимулировать пролиферацию опухолевых клеток. Показано, что положительные результаты воздействий на одно звено канцерогенеза могут быть нивелированы негативными эффектами на другие его составляющие. Итогом такой терапии может явиться возникновение резистентности и дальнейшее распространение злокачественного процесса [25].

Следует отметить, что приведенные данные вполне ожидаемы, поскольку любые терапевти- ческие действия в отношении злокачественных новообразований в принципе не могут быть изолированными. Их эффекты нередко выходят за рамки воздействия только на опухолевые клетки, находящиеся в постоянном контакте с микроокружением, в состав которого входит множество клеток, прежде всего иммунных. В частности, в механизме метастазирования, индуцированного химиотерапией, имеет место феномен цитокинового шторма [27]. Цитостатики, вызывая гибель опухолевых клеток, одновременно стимулируют освобождение ряда проинфламационных цитокинов и биоактивных липидов (тумор-некротизирующий фактор ТNF-α, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор – GCSF и др.), которые, в свою очередь, влияют на тумор-ассоциированные макрофаги (ТАМ), секретирующие ангиогенный протеин YKL-39. Происходят также функциональные альтерации эндотелиальных и мезотелиальных клеток, а также стволовых, вовлеченных в метастазирование. Эти эффекты более характерны для паклитаксела и гемцетабина.

К ятрогенным влияниям на опухолевый рост и метастазирование следует отнести и последствия инвазивных вмешательств. Биопсии и операции относятся к «золотому стандарту» в диагностике и лечении ЗНО. Однако стандартная колоноскопия с биопсией полипов и опухолей несет в себе риск контаминации злокачественных клеток и их имплантации по кишке – до 16 % случаев. Чаще это происходит при неполной полипэктомии [28]. Также не исключен риск переноса опухолевых клеток во время пункционной биопсии. При биопсии образований легких и печени он равен 1 и 4 % соответственно, однако для молочной железы он значительно выше (до 22 %) [29]. Не только пункции опухолей, но и их удаление не являются абсолютно безопасными методами. Операции оказывают ангиогенное действие, вызывают локальную иммуносупрессию с изменением «поведения» опухолевых клеток, острое воспаление, миграцию опухолевых клеток, что может приводить к росту опухоли и/ или развитию местных и отдаленных метастазов. Кроме этого, хирургические вмешательства ведут и к системным сдвигам. Главными из них являются нарушения врожденного и адаптивного иммунитета с иммуносупрессией NK-лимфоцитов, активности макрофагов, высвобождение воспалительных цитокинов в кровяное русло [30].

Трансплантация органов и последующая иммуносупрессивная терапия также значительно увеличивают риск возникновения новых злока-чественых новообразований других локализаций, особенно лимфопролиферативных процессов, в 2–3 раза [31, 32].

Механизм онкогенных рисков трансфузий компонентов крови сложен. Переливание крови напрямую связано с иммуносупрессией, в том числе со снижением секреции интерлейкина 2 (IL-2), активности натуральных киллеров (NK-клеток), функции макрофагов, изменением индекса лимфоидных клеток СД4/СД8. Трансфузия тромбоцитов приводит к росту опухолевых клеток за счет освобождения сосудистого эндотелиального (VEGF), тромбоцитарного (PDGF) и трансформирующего (TGFB) факторов роста. Плазма и другие компоненты крови содержат большое количество микрочастиц, несущих продукты апоптотических клеток крови. Попадая в микроокружение опухоли, они становятся медиаторами ангиогенеза, опухолевого роста и способствуют метастазированию [33]. Следовательно, переливание крови и ее компонентов у онкобольных должно проводиться по строгим показаниям. Трансфузии должны быть отнесены к факторам риска появления метахронных новообразований и отдаленных метастазов.

Таким образом, анализ литературы выявил определенные туморогенные риски, вызванные диагностическими и/или лечебно-профилактическими агентами, применяемыми в онкологии и в других разделах клинической медицины. Лекарственные препараты могут обладать как моно-, так и сочетанными воздействиями, а вероятность появления новых опухолей сохраняется на протяжении всей жизни. С другой стороны, радио-, гормоно- и химиотерапия ведут к выраженному повреждению структур клеток, в том числе и к генетическим нарушениям, по сути, очень близким к процессам общего старения организма, следствием чего у 10–40 % «выздоровевших от рака пациентов» является возникновение хронических заболеваний, характерных для пожилых людей. Известно, что старение относится к основным факторам канцерогенеза [34].

Медикаментозный канцерогенез может развиваться по нескольким направлениям: прямое генотоксическое и мутагенное действие на неопухолевые клетки; подавление тумор-супрессоров и/ или активация протоонкогенов; токсическое воздействие на неопухолевые клетки с последующим воспалением, развитием оксидативного стресса, антиапоптоза; изменение гормонального баланса; иммуносупрессия, приводящая к росту «спящих» опухолевых клеток, в том числе стволовых; стимуляция лекарственной резистентности имеющихся злокачественных клеток. Часть описанных не- гативных последствий диагностики и терапии в онкологии могут быть отнесены к «неизбежным онкогениям». Однако это не снижает важности проблемы в целом.