Определение группы радиационного риска смертности от болезней системы кровообращения среди российских участников ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС

Действие ионизирующей радиации на здоровье человека при дозах облучения менее 1 Гр проявляется, в основном, в виде долговременных стохастических эффектов, таких как увеличение частоты злокачественных новообразований (ЗНО). Для стохастических радиационных эффектов в настоящее время общепринята линейная беспороговая зависимость доза-эффект [1].

Механизмы возникновения радиационно-индуцированных ЗНО хорошо изучены, так как традиционно являлись основным предметом изучения радиационной биологии. На эпидемиологическом уровне оценки коэффициентов радиационных рисков ЗНО были в основном получены к 1990 г. на когорте лиц, переживших атомные бомбардировки городов Хиросимы и Нагасаки в Японии (когорта Life Span Study, LSS) [2]. Эти оценки до сих пор используются для обоснования современной системы радиологической защиты [1]. Когорта LSS наблюдалась с 1950 г. и продолжает наблюдаться в настоящее время, т.е. уже 65 лет.

Чекин С.Ю.* – зав. лаб.; Максютов М.А. – зав. лаб., к.т.н.; Кащеев В.В. – зав. лаб., к.б.н.; Туманов К.А. – зав. лаб., к.б.н.; Корело А.М. – ст. научн. сотр.; Кочергина Е.В. – зав. лаб., к.м.н.; Власов О.К. – зав. лаб., д.т.н.; Щукина Н.В. – ст. научн. сотр.; Карпенко С.В. – инженер; Ловачев С.С. – мл. научн. сотр.; Иванов В.К. – Председатель РНКРЗ, зам. директора по научн. работе, чл.-корр. РАН. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.

Анализ данных смертности по когорте LSS также показал статистическую значимость ассоциации между дозой ионизирующей радиации и некоторыми нераковыми заболеваниями для уровней доз, меньших, чем порог различных детерминистических эффектов (<1 Гр) [3]. В то время как некоторые из этих заболеваний были неопластическими, т.е. могли рассматриваться как беспороговые стохастические эффекты, значимые избыточные риски наблюдались для смертности от инсульта, заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем, которые по природе не являются неопластическими.

В России пожизненный учёт изменений состояния здоровья лиц, подвергшихся радиационному воздействию, с целью оказания им адресной медицинской помощи, обеспечивает Национальный радиационно-эпидемиологический регистр (НРЭР). Предшественник НРЭР, Всесоюзный распределённый регистр, был создан по решению Правительства СССР в 1986 г. В настоящее время НРЭР функционирует во исполнение Федерального закона от 30 декабря 2012 г. № 329-ФЗ «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации в части обеспечения учёта изменений состояния здоровья отдельных категорий граждан, подвергшихся радиационному воздействию», в целях «использования результатов обязательного специального медицинского наблюдения (диспансеризации) за состоянием здоровья зарегистрированных в нём граждан для оказания им адресной медицинской помощи, а также прогнозирования медицинских радиологических последствий, в том числе отдаленных последствий».

Оказание адресной медицинской помощи лицам, подвергшимся радиационному воздействию, предполагает осуществление мер по профилактике и ранней диагностике радиационносвязанных заболеваний, прежде всего, для групп лиц с наибольшими возможными радиационными рисками. Такие группы потенциального радиационного риска (ГПР) выделяются на основе статистических оценок коэффициентов радиационных рисков по данным радиационноэпидемиологических наблюдений и выработанных критериев отнесения лиц к ГПР.

Болезни системы кровообращения (БСК) наиболее важны для оценки радиационных рисков в области доз, меньших 1 Гр, так как они являются наиболее распространённой причиной смерти человека. Однако изменения в системе кровообращения при действии ионизирующего излучения в диапазоне доз до 1 Гр наименее изучены, и механизмы действия радиации остаются гипотетическими. Перенос статистических оценок радиационных рисков БСК с японской когорты LSS на другие когорты и популяции, фактически, ничем не обоснован. Поэтому формирование ГПР по БСК (и по другим нераковым заболеваниям) для российских облучённых когорт и популяций должно проводиться на основе анализа российских радиационно-эпидемиологических данных.

На учёте в НРЭР состоит более 800 тыс. облучённых граждан РФ. Из всех зарегистрированных в НРЭР лиц наибольшими дозами внешнего гамма-облучения всего тела характеризуется когорта российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов) численностью 134,3 тыс. человек, со средней дозой 0,11 Гр и максимальной дозой около 1 Гр. При этом только 1% ликвидаторов имеет дозы более 0,3 Гр.

Основной целью представленного исследования является определение ГПР по БСК для российских ликвидаторов.

Материалы и методы

Источником данных для исследуемой ретроспективной когорты ликвидаторов являлась база данных федерального уровня НРЭР. Определение ГПР по БСК основано на оценке избыточного относительного радиационного риска (ERR) и относительного радиационного риска (RR) смертности по причине БСК в ретроспективной когорте российских ликвидаторов. Данные наблюдений в ретроспективной когорте анализировали за период 1986-2012 гг. Для оценки ERR и RR использовали регрессионные модели радиационного риска для когортных наблюдений с проверкой нулевой гипотезы (отсутствие радиационного риска) по тесту отношения правдоподобий Breslow [4]. ГПР определялась как выделенная группа (подкогорта) ликвидаторов, для которой радиационный риск смертности по причине БСК наблюдался в данном исследовании на статистически значимом уровне.

В ретроспективную когорту были включены ликвидаторы мужского пола в возрасте 18-75 лет на начало периода работ в зоне аварии, въехавшие в зону аварии с 26.04.1986 г. по 31.12.1990 г., с официально зарегистрированными индивидуальными дозами внешнего гамма-облучения всего тела, накопленными за весь период работ ликвидатора. Ликвидаторы женского пола не исследовались из-за их малочисленности (1,8 тыс. человек из когорты 134,3 тыс. человек с известными дозами). Диагнозам БСК (IX класс МКБ-10 [5]) соответствуют кодировки внутри рубрик I00-I99. Ликвидаторы, имевшие до даты въезда в зону аварии диагнозы БСК, не включались в когорту (в силу определения понятия «когорта»). Кроме того, из исследования были исключены ликвидаторы, имевшие до 2012 г. включительно диагнозы злокачественных новообразований.

Основным исходом при оценке радиационных рисков и определении ГПР в данном когортном исследовании являлся случай смерти по причине БСК. Дата смерти учитывалась с точностью до года. Продолжительность периода наблюдения (время под риском) для каждого ликвидатора определялась от даты его въезда в зону аварии до минимальной из следующих дат: даты смерти по причине БСК, даты выхода из-под наблюдения по иным причинам (включая смерть по иной причине) или 31.12.2012 г.

Оценка радиационных рисков смертности по причине БСК проводилась как в целом по всей ретроспективной когорте, так и в подгруппах (подкогортах) ликвидаторов, отличающихся средними накопленными и среднесуточными дозами облучения. Подкогорты выделялись по периодам начала работ в зоне чернобыльской аварии: с 26.04.1986 г. по 25.04.1987 г. («Когорта А»), с 26.04.1987 г. по 31.01.1988 г. («Когорта Б»), с 01.02.1988 г. по 31.12.1990 г. («Когорта В»), а также по продолжительности работ (Т) ликвидаторов в зоне аварии, три продолжительности: T < 6 недель, 6 недель ≤ T < 12 недель, T ≥ 12 недель.

Общая численность ликвидаторов, удовлетворяющим критериям соответствия для включения в исследуемую когорту, составила 106114 человек (мужчин), со средним возрастом на дату въезда в зону аварии 33,6 года, средней продолжительностью работ (Т) в зоне аварии 11,7 недель и средней накопленной за время работ дозой 0,112 Гр. Суммарное время под риском (PY) в когорте превышало 2,2 млн человеко-лет. Основные характеристики подкогорт по периодам въезда в зону аварии и по длительности работ приведены в табл. 1. Для ликвидаторов с длительностью работ в зоне аварии менее 6 недель значение средней мощности дозы составило 0,02 Гр/сут. Наименьшее значение мощности дозы (менее 0,001 Гр/сут) характерно для ликвидаторов с длительностью работ более 12 недель.

Основные характеристики исследованных когорт ликвидаторов

Таблица 1

Даты въезда в зону аварии	Длительность работ (T), недели	Численность когорты, человек	Средний возраст на дату въезда в зону аварии, лет	Средняя накопленная доза, Гр	Среднесуточная доза, Гр/сут
	T < 6	16037	32,7	0,163	0,0205
26.04.1986 г.	6 ≤ T < 12	21652	33,1	0,169	0,0028
– 25.04.1987 г.	T ≥ 12	16015	32,8	0,148	0,0012
	Все	53704	32,9	0,161	0,0076
	T < 6	5513	33,6	0,076	0,0214
26.04.1987 г.	6 ≤ T < 12	15081	34,0	0,088	0,0014
– 31.01.1988 г.	T ≥ 12	10441	34,3	0,075	0,0007
	Все	31035	34,0	0,081	0,0047
	T < 6	3087	34,7	0,034	0,0156
1.02.1988 г.	6 ≤ T < 12	5406	34,7	0,039	0,0006
– 31.12.1990 г.	T ≥ 12	12882	34,8	0,033	0,0002
	Все	21375	34,7	0,035	0,0026
	T < 6	24637	33.1	0,128	0,0201
26.04.1986 г.	6 ≤ T < 12	42139	33.6	0,126	0,0020
– 31.12.1990 г.	T ≥ 12	39338	33.9	0,096	0,0008
	Все	106114	33.6	0,112	0,0058

Для анализа результатов исследования применялся специализированный пакет статистических программ Epicure [6] компании Hirosoft International Corporation, США. Данный пакет программ является стандартным средством обработки радиационно-эпидемиологических данных, с помощью которого, в частности, анализировались данные по когорте LSS [2, 3]. Такие исходные количественные данные, как доза облучения, возраст ликвидатора, время под риском, а также рассчитываемые показатели смертности и радиационные риски, были представлены в формате действительных чисел. Остальные переменные рассматривались как категориальные.

Индивидуальные данные о ликвидаторах группировали в таблицу путём разбиения на 26 страт по календарному году (с 1986 г. по 2012 г.), на 15 страт по достигнутому возрасту (нижние границы страт: 18; 20; 25; 30; 35; 40; 45; 50; 55; 60; 65; 70; 75; 80; 85 лет), на 15 страт по регионам проживания ликвидаторов (региональные центры НРЭР: Северный; Северо-Западный; Центральный; Волго-Вятский; Центрально-Чернозёмный; Поволжский; Северо-Кавказский; Уральский; Западно-Сибирский; Восточно-Сибирский; Дальневосточный; Брянский областной; Калужский областной; Орловский областной; Тульский областной) – всего 5850 страт по календарному году, возрасту и региону, а также – на 16 дозовых страт (нижние границы страт: 0,0001; 0,005; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,07; 0,09; 0,100; 0,110; 0,125; 0,150; 0,175; 0,200; 0,225; 0,250 Гр). При определении страт по возрасту и дозе здесь и далее верхняя граница каждой страты соответствует нижней границе следующей по возрастанию страты, не включая её; последняя страта содержит все значения, равные или больше её нижней границы. Таким образом, таблица для анализа содержала 5850 x 16=93600 ячеек.

Для наблюдаемого показателя годовой смертности а,- в i -ой ячейке сгруппированного набора данных использовалась модель избыточного относительного риска (Excess Relative Risk, ERR ) следующего вида:

A i (c,r,a,d i ) = A₀(c,r,a) ■ [ l + в • d i ] ,                                (1)

где a0 (c,r,a) - оцениваемый показатель фоновой (в отсутствии облучения) смертности, за висящий от категориальных переменных: календарного года c, региона проживания r, страты по достигнутому возрасту a - всего 5850 показателей; в - оцениваемый избыточный относительный риск на единицу дозы 1 Гр, ERR/Гр; d – среднее значение (по i-ой ячейке) индивидуальных, накопленных ликвидаторами за время работ, доз облучения.

Логарифмическая функция правдоподобия для этой модели имела следующий вид [4]:

N

l( Ло , в ) = ^ ( m,-ln( Ai ) - A,. PY i) ,                                    (2)

i = 1

где N =93600 – число ячеек в таблице для сгруппированных данных; m – число случаев смерти в i -ой ячейке; PY – суммарное время под риском смерти по причине БСК в i -ой ячейке, в человеко-годах, остальные обозначения соответствуют обозначениям в формуле (1).

Оценки показателей фоновой смертности a₀ (c,r,a) в стратах, параметра в , доверительные границы этих оценок и статистическая значимость модели с избыточным относительным риском ( в * о ) получались методом максимального правдоподобия [4].

Проводились также непараметрические оценки относительного радиационного риска (Relative Risk, RR ) по дозовым группам. В качестве контрольной мало облучённой группы использовались ликвидаторы с дозой внешнего облучения менее 0,05 Гр. Модель относительного риска имела следующий вид:

A i (c,r,a, ^ n ) = A o (c,r,a) • exp( ц_п • D n ) ,                         (3)

где a₀ (c,r,a) - оцениваемый показатель смертности для контрольной дозовой группы 0-0,05 Гр ( n =0), зависящий от календарного года c , региона проживания r , страты по достигнутому возрасту a – всего 5850 показателей; D n – категориальная переменная, соответствующая n -ой дозовой группе, n =0-4; rr _п = exp( ц_п • п_п) - относительный риск для n -ой дозовой группы: n =1 для дозовой группы 0,05-0,10 Гр, n =2 для дозовой группы 0,10-0,15 Гр, n =3 для дозовой группы 0,15-0,20 Гр, n =4 для дозовой группы 0,20 Гр и более; д_п - оцениваемый параметр логарифмического относительного риска для дозовой группы n , n =1-4; для контрольной дозовой группы n =0, ц₀ =0 и RR 0 =1 по определению.

Логарифмическая функция правдоподобия аналогична (2) [4]:

K

l( A o , М п ) = L ( mi" ln( A i ) — a,- PYi) ,                                     (4)

i = 1

где K =5850 x 5=29250 - число ячеек таблицы для сгруппированных данных; m, - число случаев смерти в i -ой ячейке; PY – суммарное время под риском смерти по причине БСК в i -ой ячейке, в человеко-годах, остальные обозначения соответствуют обозначениям в формуле (3).

Оценки показателей фоновой смертности л₀(c,r,a) в стратах, относительных рисков RR 1 , RR 2 , RR 3 , RR 4 в дозовых группах и вычисление доверительных интервалов получались также методом максимального правдоподобия [4].

Результаты и обсуждение

С 1986 по 2012 гг. в исследуемой когорте российских ликвидаторов было диагностировано 12400 случаев смерти по причине БСК, из которых: 59,7% – по причине ишемической болезни сердца, 18,2% – по причине цереброваскулярных заболеваний, 13,1% – по причине кардиомиопатии, 5,5% – по причине гипертонической болезни, 3,5% – по причине остальных БСК (в основном – атеросклероз). Средний возраст на дату смерти составил 53 года. В целом смертность ликвидаторов по причине БСК не превышала фоновый национальный уровень. Усреднённое за весь период наблюдения значение стандартизованного отношения смертностей (SMR) [4], вычисленное с использованием повозрастных показателей смертности мужского населения России за каждый год наблюдения [7], составило 0,90 при 95% доверительном интервале (ДИ) (0,88; 0,91). В среднем по всей когорте наблюдался статистически значимый

(p<0,001) радиационный риск смертности по причине БСК: ERR/Гр=0,40 при 95% ДИ (0,17; 0,65).

Для выделения ГПР по БСК анализ радиационных рисков был выполнен в 9 подкогортах ликвидаторов, отличающихся средними накопленными и среднесуточными дозами облучения.

Для ликвидаторов, принимавших участие в работах после 26 апреля 1987 г. («Когорта Б» и «Когорта В»), не выявлено значимой связи между дозой облучения и уровнем смертности от БСК. Не выявлено также статистически значимых радиационных рисков для ликвидаторов с длительностью пребывания в зоне аварии 6 и более недель.

Напротив, для ликвидаторов первого года въезда в зону аварии («Когорта А») с длительностью работ менее 6 недель наблюдался статистически значимый (p<0,001) избыточный относительный риск смертности по причине БСК: ERR/Гр=1,55 при 95% ДИ (0,77; 2,33). Результаты оценки ERR в 9 подкогортах ликвидаторов приведены в табл. 2.

Таблица 2

Избыточный относительный радиационный риск (ERR) смертности российских ликвидаторов по причине болезней системы кровообращения (БСК), по периодам работ в зоне чернобыльской аварии

Даты начала работ	Длительность работ (T), недель	Число случаев	ERR/Гр (95% ДИ)	p
	T < 6	1877	1,55 (0,77; 2,33)	< 0,001
26.04.1986 г. –	6 ≤ T < 12	2663	0,21 (-0,35; 0,79)	0,48
25.04.1987 г.	T ≥ 12	1868	-0,05 (-0,51; 0,53)	> 0,5
	Все	6408	0,59 (0,24; 0,97)	< 0,001
	T < 6	585	1,00 (-0,49; 3,08)	0,22
26.04.1987 г. –	6 ≤ T < 12	1868	1,11 (-0,24; 2,90)	0,12
31.01.1988 г.	T ≥ 12	1296	-0,12 (-1,18; 0,95)	> 0,5
	Все	3749	0,51 (-0,21; 1,35)	0,18
	T < 6	311	-0,65 (-1,28; 0,98)	> 0,5
1.02.1988 г. –	6 ≤ T < 12	619	1,37 (-1,11; 3,84)	0,31
31.12.1990 г.	T ≥ 12	1313	-0,81 (-1,25; 0,54)	0,18
	Все	2243	-0,19 (-1,29; 1,07)	> 0,5
	T < 6	2773	1,18 (0,65; 1,79)	< 0,001
26.04.1986 г. –	6 ≤ T < 12	5150	0,17 (-0,22; 0,59)	0,41
31.12.1990 г.	T ≥ 12	4477	0,04 (-0,31; 0,43)	> 0,5
	Все	12400	0,40 (0,17; 0,65)	< 0,001

В когорте российских ликвидаторов за период наблюдения 1986-1998 гг. был впервые обнаружен статистически значимый рост с дозой ионизирующего облучения частоты цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) и первичной гипертензии [8]. Избыточный относительный риск в пересчёте на 1 Гр (ERR/Гр) равнялся 1,17 для заболеваемости ЦВЗ и 0,52 для заболеваемости первичной гипертензией. За период наблюдений с 1986 по 2000 гг. радиационные риски заболеваемости ЦВЗ и первичной гипертензией снизились до значений ERR/Гр=0,45 и ERR/Гр=0,36 соответственно; кроме того, наблюдался статистически значимый радиационный риск заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС) (ERR/Гр=0,41) [9]. Было показано, что для заболеваемости ЦВЗ зависимость доза-эффект не укладывается в простую линейную беспорого-вую модель, а к ГПР по заболеваемости ЦВЗ относятся лица, получившие дозу внешнего облучения более 0,15 Гр менее чем за 6 недель: относительный риск RR=1,18, при 95% ДИ (1,0; 1,4). При дальнейшем продлении периода наблюдения, с 1986 по 2012 гг., радиационный риск заболеваемости ЦВЗ остался неизменным, на уровне ERR/Гр=0,45 [10]. Учитывая, что не все ликвидаторы с диагнозами ЦВЗ в качестве причины смерти имели БСК, оценка ERR/Гр=0,40 для смертности по причине БСК согласуется с предыдущими исследованиями авторов.

Непараметрическая оценка RR по модели (3) проводилась только для тех ликвидаторов, для которых по линейной модели (1) выявлена статистически значимая оценка ERR – для ликвидаторов «Когорты А» с длительностью работы в зоне аварии (T) менее 6 недель.

Результаты оценки RR в дозовых группах по модели (3) представлены на рис. 1. Для сравнения с результатами оценки модели (1) значения RR приведены в точках, представляющих средние значения доз в дозовых интервалах, использованных в модели (3): 0,0186 Гр, 0,0732 Гр, 0,1196 Гр, 0,1754 Гр, 0,2492 Гр.

Линейная по дозе модель радиационного риска (1) с параметром избыточного относительного риска ERR/Гр=1,55 (табл. 2, первая строка) представлена на этом же рис. 1.

Рис. 1. Относительный риск (RR и 95% ДИ) по модели (3) (точки и вертикальные отрезки) и линейная модель избыточного относительного риска (1) с параметром ERR/Гр=1,55 (сплошная линия) для смертности от гипертонической болезни ликвидаторов первого года въезда в зону аварии («Когорта А») с длительностью работы в зоне до 6 недель; пунктирная линия соответствует значению RR=1.

Оценки RR в двух дозовых интервалах: (0,15-0,20) Гр и для доз 0,20 Гр и более являлись статистически значимыми, p<0,001.

Следует отметить, что основным исходом в данном исследовании являлся случай смерти по причине БСК. В течение периода наблюдения ликвидаторы могли наблюдаться в медицинских организациях по поводу заболеваний системы кровообращения и получать соответствующее лечение, что могло сказаться на продолжительности их жизни. При формировании ретроспективной когорты информация о лечении пациентов не использовалась. Нельзя исключить, что полученные в данном исследовании оценки радиационных рисков изменятся при явном учёте гетерогенности когорты ликвидаторов по наличию или отсутствию лечения БСК.

Заключение

С учётом доверительных интервалов оценок линейная модель радиационного риска (1) и непараметрические оценки радиационного риска (3) хорошо согласуются, однако только для доз 0,15 Гр и более оценки RR статистически достоверно превышают единицу (нижние границы 95% ДИ превышают 1). Среднее значение оценки RR для доз свыше 0,15 Гр составило 1,44 при 95% ДИ (1,25; 1,66). Среднюю долю радиационно-обусловленных случаев смерти по причине БСК можно оценить как (RR – 1)/RR = 0,31 или 31%.

Таким образом, к ГПР по БСК следует отнести ликвидаторов с накопленными дозами 0,15 Гр и более, прибывших в чернобыльскую зону в течение первого года после аварии и работавших там менее 6 недель. Общая численность ГПР составила 9,5 тыс. человек, т.е. 7% от численности исследованной когорты. Численность ГПР на начало 2013 г. составляла 6155 человек.

Учитывая, что доля смертности по причине БСК в общей структуре смертности российских мужчин составляет около 50% [11], в выделенной ГПР пожизненно около 950 случаев смерти можно будет отнести к радиационно-обусловленным случаям смерти от БСК. Адресная профилактика БСК для ГПР могла бы существенно уменьшить радиационно-обусловленные потери лет жизни российских ликвидаторов.

Исследование выполнено за счёт гранта Российского научного фонда (проект № 1415-00826).