Определение кальцитонина и РЭА в пунктате узла щитовидной железы для диагностики медуллярного рака щитовидной железы

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) происходит из парафолликулярных С-клеток и экспрессирует кальцитонин (КТ), который является высокочувствительным и специфичным маркером заболевания и используется для диагностики, оценки эффективности проведенного лечения и наблюдения [1, 2]. Определение КТ в сыворотке крови рекомендовано для скрининга МРЩЖ среди пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы (ЩЖ) [3]. Обнаружение повышенного уровня КТ в сыворотке является показанием для дальнейшего обследования, в том числе проведения тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с последующим цитологическим исследованием [4]. Однако информативность цитологического ис- следования при МРЩЖ невысока и варьирует от 10 до 86 %, составляя в среднем 54 % [5]. С другой стороны, умеренное повышение сывороточного КТ (<100 пг/мл) не всегда указывает на МРЩЖ и может наблюдаться при других состояниях [6]. В сомнительных случаях, когда подозревается МРЩЖ, а клинические данные противоречивы, КТ определяют в смыве из иглы после тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ-КТ). Определение ТАБ-КТ повышает информативность цитологического исследования в диагностике МРЩЖ [5]. Однако существуют проблемы, связанные с интерпретацией результата ТАБ-КТ, препятствующие широкому внедрению метода в клиническую практику. Во-первых, это отсутствие единого по- рогового значения ТАБ-КТ, и его рекомендовано установить в каждой лаборатории [7]. Во-вторых, у некоторых больных без МРЩЖ может определяться высокий уровень ТАБ-КТ, предположительно за счет прохождения пункционной иглы через очаги С-клеточной гиперплазии [8, 9], которые могут присутствовать у пациентов с хроническим тиреоидитом, узловым зобом, папиллярным раком, гиперпаратиреозом [10].

Неспецифическое повышение ТАБ-КТ у больных с умеренно повышенным сывороточным КТ (<100 пг/мл) и отрицательным цитологическим заключением представляет дилемму и требует экспертной оценки [4]. В таких случаях могут быть предложены проведение иммуно-цитохимического исследования [9], наблюдение с повторным исследованием сывороточного КТ и ТАБ-КТ, определение ТАБ-КТ из окружающей ткани ЩЖ, исследование раково-эмбрионального антигена в сыворотке [4, 6]. В некоторых случаях проводится операция с диагностической целью [8].

Раково-эмбриональный антиген (РЭА) является вторым опухолевым маркером, который используют у больных МРЩЖ [1]. Уровень РЭА в сыворотке крови повышен у 70 % больных МРЩЖ до операции, коррелирует со степенью распространенности и агрессивностью МРЩЖ [11]. Однако учитывая то, что повышение сывороточного РЭА не является специфичным для МРЩЖ и его уровень может повышаться при других раках, чаще колоректальном, определение РЭА при МРЩЖ чаще используют после тиреоидэктомии, для диагностики прогрессирования заболевания [1, 4]. Имеются единичные сообщения об определении РЭА в смыве после пункционной биопсии (ТАБ-РЭА) у больных МРЩЖ [12].

Цель исследования – оценить информативность и предложить пороговое значение ТАБ-КТ и ТАБ-РЭА для диагностики МРЩЖ.

Материал и методы

Ретроспективный анализ 164 пунктатов узлов ЩЖ, полученных у 92 пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы, которым проводилась тонкоигольная аспирационная биопсия с последующим цитологическим исследованием и определением ТАБ-КТ. В 29 пунктатах дополнительно исследовали ТАБ-РЭА.

Пункционная аспирационная биопсия узлов ЩЖ проводилась под контролем УЗИ. После приготовления цитологического мазка пункционная игла промывалась в 1 мл физраствора, в котором затем измеряли концентрацию КТ и РЭА. Определяли КТ и РЭА с помощью электрохемилюминесцентного иммуноанализа на платформе Cobas e (Roche Diagnostics, Germany). Диапазон измерения КТ 0,5 – 2000 пг/мл, РЭА 0,2 – 1000 нг/мл. Значение КТ>2000 пг/мл и РЭА>1000 нг/мл учитывали как равное 2000 пг/мл и 1000 нг/мл соответственно.

Референсный диапазон КТ в сыворотке у женщин и мужчин – менее 9,8 пг/мл и 14,3 пг/мл соответственно; РЭА в сыворотке – менее 4,7 нг/мл.

Цитологическое исследование проведено во всех 164 случаях. Оперировано 36 больных с гистологической верификацией 58 узловых образований.

Результаты ТАБ-КТ и ТАБ-РЭА сопоставлены с цитологией и данными послеоперационного гистологического заключения, если оно проводилось. В случае расхождения цитологического и гистологического результатов гистологическое заключение считалось приоритетным.

Статистический анализ проведен с помощью программ SPSS Statistics 17.0 и Microcal Origin. Описательная статистика оценивала характер распределения в выборке и была представлена в виде медианы и перцентилей. Сравнение групп проводили с использованием критерия Манна–Уитни (Mann–Whitney U-test). Различия между группами считали значимыми при p<0,05. Пороговое значение ТАБ-КТ и ТАБ-РЭА определяли при помощи ROC-анализа с учетом оптимальной чувствительности и специфичности. Диагностическая значимость тестов оценивалась по показателям чувствительности, специфичности, точности и прогностической ценности положительного и отрицательного результата.

Результаты

По данным гистологического исследования МРЩЖ верифицирован в 17 образцах (10,4 %), папиллярный рак – в 13, Гюртле-клеточный рак – в 2, фолликулярный рак – в 1, фолликулярная аденома – в 10, в том числе у 2 из оксифильных клеток, узловой зоб – в 15 случаях. Остальные 106 (64,6 %) образований гистологически не верифицированы, и диагноз основан на цитологическом заключении: узловой зоб – 99, фолликулярная опухоль – 6, папиллярный рак – 1 (табл. 1).

Чувствительность цитологического исследования в диагностике МРЩЖ составила 71 % (12/17). Из 5 случаев МРЩЖ, не выявленных при цитологическом исследовании, 2 интерпретированы как фолликулярная опухоль, 1 – как узловой зоб и в 2 случаях получен неинформативный материал (Bethesda I, 2017).

Концентрация ТАБ-КТ в узлах МРЩЖ во всех случаях, кроме одного, была >2000 пг/мл, в одном – 638 пг/мл (рис. 1). В узлах без МРЩЖ (не-МРЩЖ) уровень ТАБ-КТ варьировал от 0,5 до 2000 пг/мл (табл. 1), но в большинстве случаев (81 %) не превышал 10 пг/мл и в 90 % был <100 пг/мл. В 5 % (7/147) узлов не-МРЩЖ уровень ТАБ-КТ был > 500 пг/мл, в 2 % (3/147) – >1000 пг/мл.

При анализе ROC-кривой, с включением только гистологически подтвержденных случаев (n=58), при пороговом значении 438 пг/мл чувствительность ТАБ-КТ – 100 %, специфичность – 98 %, при

Таблица 1/Table 1

Диагноз/Diagnosis		Кальцитонин в смыве, пг/мл/FNA-CT, pg/ml
	Ме	Min	25 %	75 %	95 %	Max
МРЩЖ/MTC (n=17)	2000,0	638,1	2000,0	2000,0	2000,0	2000,0
не-МРЩЖ (гистологически подтверждены, n=41)/ non-MTC (histologically confirmed, n=41): -    ПРЩЖ/ФРЩЖ/ГРЩЖ/PTC/FTC/HTC (n=16); -    ФА/FA (n=10); -    УЗ/ХТ/NG/AIT (n=15)	1,2	0,5	0,8	2,8	192,8	938,3
не-МРЩЖ (гистологически не подтверждены, n=106)/ non-MTC (no histological confirmation, n=106): - УЗ/ХТ/NG/AIT (n=99);	1,1	0,5	0,5	3,9	541,7	2000,0

- ФО/FN (n=6);

ТАБ-КТ в узловых образованиях МРЩЖ и не-МРЩЖ

FNA-CT concentration in MTC and non-MTC nodules

- ПРЩЖ/PTC (n=1)

Примечание: МРЩЖ – медуллярный рак щитовидной железы; ПРЩЖ – папиллярный рак щитовидной железы; ФРЩЖ – фолликулярный рак щитовидной железы; ГРЩЖ – Гюртле-клеточный рак щитовидной железы; ФА – фолликулярная аденома; ФО – фолликулярная опухоль; УЗ – узловой зоб; ХТ – хронический тиреоидит. Различия между группой МРЩЖ и не-МРЩЖ значимые (p<0,0001, Mann–Whitney test); таблица составлена авторами.

Note: MTC – medullary thyroid cancer; PTC – papillary thyroid cancer; FTC – follicular thyroid cancer; HTC – Hurthle cell thyroid cancer; FA – follicular adenoma; FN – follicular neoplasia; NG – nodular goiter; AIT – autoimmune thyroiditis. Differences between MTC and non-MTC statistically significant (p<0.0001, Mann–Whitney test); created by the authors.

Рис. 1. Концентрация ТАБ-КТ (пг/мл) в узлах, верифицированных гистологически как МРЩЖ (А); МРЩЖ исключен (В); цитологически нет данных за МРЩЖ, но без гистологического подтверждения (С). Точки показывают значение ТАБ-КТ (пг/мл); прямоугольники – 25 и 75 перцентиль; усы – 5 и 95 перцентиль. Различия между группами А и В (p<0,0001, Mann–Whitney test), А и С (p<0,0001, Mann–Whitney test), В и С (p=0,32, Mann–Whitney test). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 1. FNA-CT concentration (pg/ml) in thyroid nodules histologically verified as MTC (A); non-MTC (B); no cytological evidence for MTC, but no histological confirmation (C). Dots indicate FNA-CT value (pg/ml), rectangles – 25th and 75th percentiles$ whiskers – 5th and 95th percentiles. Differences between groups A and B (p<0.0001; Mann–Whitney test); A and C (p<0.0001, Mann–Whitney test), B and C (p=0.32, Mann– Whitney test). Note: created by the authors

Рис. 2. ROC-анализ значений КТ в смыве из иглы для диагностики МРЩЖ. Площадь под кривой (AUC)=0,99. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. ROC-analysis of FNA-CT values for the diagnosis of MTC. AUC=0.99. Note: created by the authors

пороге 1469 пг/мл чувствительность и специфичность – 94 % и 100 % соответственно (площадь под кривой AUC=0,99).

При включении в ROC-анализ также неопе-рированных пациентов (n=164) при пороговом значении 590 пг/мл чувствительность ТАБ-КТ составила 100 %, специфичность – 96 %, при пороге 1721 пг/мл чувствительность и специфичность – 94 и 99 % соответственно (рис. 2). Доля ложноположительных результатов при пороге ТАБ-КТ 590 пг/мл и 1721 пг/мл составила 3,7 % (6/164) и 1,2 % (2/164) соответственно.

Среди всех узлов не-МРЩЖ 11 образований пунктировано у больных с сопутствующим МРЩЖ (в окружающей тиреоидной ткани). Медиана [Q1; Q3] ТАБ-КТ в этой подгруппе составила 2,8 [1,7; 37,9] пг/мл, что значимо выше, чем у пациентов без МРЩЖ, – 1,1 [0,5; 3,0] пг/мл (р=0,008, Mann–Whitney U-test). В 3 узлах с ТАБ-КТ от 25 до 94 пг/мл уровень сывороточного КТ был >2000 пг/мл, что

Таблица 2/Table 2

Характеристика неоперированных пациентов без МРЩЖ с высоким уровнем ТАБ-КТ Characteristics of non-operated non-MTC patients with high FNA-CT levels

Пациент, пол/возраст/ Patient,sex/age	Обследование в динамике/ Checkup number	ТАБ–КТ, пг/мл/ FNA–CT, pg/ml	Цитология/ Cytology	КТ сыворотки, пг/мл/ Serum CT, pg/ml	РЭА сыворотки/ Serum CEA, ng/ml	Наблюдение/ Follow up
К., ж/61/	1.	>2000	УЗ/NG	14,1		10 мес/
					1,7
K., f/61	2.		УЗ/NG	12,1		10 month
	3.	81	УЗ/NG	12,3	—
П., м/41/	1.	>2000	УЗ/NG УЗ+ХТ/	24,6	—	7 мес/
P., m/41	2.	0,5		28,7	2,7	7 month
			NG+AIT
С., м/54/	1.		НИ/ND	13,7		26 мес/
		684,5			2,9
S., m/54	2.		УЗ/NG	11,6		26 month
		36,7			4,1
	3.		УЗ/NG	16,5
П., м/65/			НИ/ND			1 мес/
	1.	–	УЗ+ХТ/	21,1	–
P., m/65	2.	541,7		30,7	0,9	1 month
			NG+AIT
Н., ж/59/	1.	—	УЗ/NG	9,5	—	3 мес/
N., f/59	2.	731,5	УЗ/NG	6,9	—	3 month
М., м/42/
M., m/42	1.	1442	ФО/FN	29,8	–	–

Примечание: НИ – неинформативный результат; УЗ – узловой зоб; ФО – фолликулярная опухоль;ХТ – хронический тиреоидит; таблица составлена авторами.

Note: ND – non diagnostic smear; NG – nodular goiter; FN – follicular neoplasia; AIT – autoimmune thyroiditis; created by the authors.

Рис. 3. Концентрация ТАБ-РЭА в узлах МРЩЖ (слева) и не-МРЩЖ (справа). Точки показывают значение ТАБ-РЭА (нг/мл); прямоугольники – 25 и 75 перцентиль; усы – 5 и 95 перцентиль. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 3. FNA-CEA concentration in MTC (left) non-MTC (right) nodules. Dots indicate FNA-CEA value (ng/mL), rectangles – 25th and 75th percentiles, whiskers – 5th and 95th percentiles. Note: created by the authors

Рис. 4. ROC-анализ значений ТАБ-РЭА для диагностики МРЩЖ у пациентов с ТАБ-КТ>50 пг/мл. Кривая ТАБ-РЭА – сплошная линия; ТАБ-КТ – пунктирная. Площадь под кривой

AUC (ТАБ-РЭА)=0,96; AUC (ТАБ-КТ)=0,91. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 4. ROC-analysis of FNA-CEA values for the diagnosis of MTC in patients with FNA-CT>50 pg/ml. The FNA-CEA curve is a solid line; the FNA-CT curve is a dotted line. AUC (FNA-

CEA)=0.96, AUC (FNA-CT)=0.91. Note: created by the authors

позволяет предположить, что умеренно повышенный ТАБ-КТ может быть связан с контаминацией сывороточным КТ. Тем не менее исключение этих 11 результатов из ROC-анализа не привело к изменению рассчитанного порогового значения, чувствительности и специфичности, вероятно, из-за малого количества случаев.

У всех неоперированных пациентов с ТАБ-КТ >500 пг/мл уровень сывороточного КТ не превышал 30 пг/мл, и при цитологическом исследовании отсутствовали признаки МРЩЖ. У 2 пациентов с ТАБ-КТ >2000 пг/мл при повторной биопсии с определением ТАБ-КТ уровень последнего снизился до 81 и 0,5 пг/мл. У одного пациента при повторной биопсии ТАБ-КТ снизился с 684,5 пг/мл до 36,7 пг/мл. Один пациент с ТАБ-КТ 1442 пг/мл и цитологической картиной, подозрительной на фолликулярную опухоль, повторно не явился на обследование. Остальные пациенты находятся под наблюдением без признаков МРЩЖ (табл. 2).

Для оценки диагностической значимости ТАБ-РЭА были отобраны пунктаты с содержанием ТАБ-

Таблица 3/Table 3

Результаты ТАБ-КТ и ТАБ-РЭА, цитологического заключения в узловых образованиях различной природы

Results of FNA-CT, FNA-CEA, and cytological findings in nodules of various nature

№	КТ в смыве, пг/мл/ FNA-CT, pg/ml	РЭА в смыве, нг/мл/ FNA-CEA, ng/ml	КТ в сыворотке, пг/мл/ Serum CT, pg/ml	Цитология/ Cytology	Гистология/Histology
1	>2000	57,1	175,1	МРЩЖ/MTC	МРЩЖ/MTC
2	>2000	>1000	857,2	НИ/ND	МРЩЖ/MTC
3	>2000	1,7	128	МРЩЖ/MTC	МРЩЖ/MTC
4	>2000	23,6	45,8	ФО/FN	МРЩЖ/MTC
5	>2000	32,5	619,4	МРЩЖ/MTC	МРЩЖ/MTC
6	>2000	10,3	8058	МРЩЖ/MTC	МРЩЖ/MTC
7	>2000	108,4	334,9	НИ/ND	МРЩЖ/MTC
8	>2000	70,8	25,1	МРЩЖ/MTC	МРЩЖ/MTC
9	>2000	61,5	9124	УЗ/NG	МРЩЖ/MTC
10	>2000	4,5	291,2	МРЩЖ/MTC	МРЩЖ/MTC
11	>2000	323,1	64,7	МРЩЖ/MTC	МРЩЖ/MTC
12	>2000	8,3	31,3	МРЩЖ/MTC	МРЩЖ/MTC
13	>2000	592,2	101,1	МРЩЖ/MTC	МРЩЖ/MTC
14	638,1	>1000	308,6	МРЩЖ/MTC	МРЩЖ/MTC
15	237,7	0,2	32,2	НИ/ND	ФА/FA
16	150,6	0,2	17,6	РЩЖ/TC	УЗ, ХТ/NG, AIT
17	94,1	1,5	8058	ФО/FN	ФА/FA
18	67,6	1,7	15,6	ФО/FN	ФА оксиф/FA oxiphillic
19	>2000	6,7	14,1	УЗ/NG	Не оперирован/No surgery
20	>2000	1,4	25,1	ХТ/AIT	Не оперирован/No surgery
21	1442,2	1,9	29,8	ФО/FN	Не оперирован/No surgery
22	731,5	0,2	6,9	УЗ/NG	Не оперирован/No surgery
23	684,5	2,1	11,6	УЗ/NG	Не оперирован/No surgery
24	541,7	2,3	30,7	УЗ/NG	Не оперирован/No surgery
25	257,2	0,2	16,9	УЗ/NG	Не оперирован/No surgery
26	200,1	2,1	20,5	УЗ/NG	Не оперирован/No surgery
27	71,7	1,3	6,2	УЗ/NG	Не оперирован/No surgery
28	54,4	1,2	9124	УЗ/NG	Не оперирован/No surgery
29	51,4	2,8	9124	УЗ/NG	Не оперирован/No surgery

Примечание: МРЩЖ – медуллярный рак щитовидной железы; РЩЖ – рак щитовидной железы; ФА – фолликулярная аденома; ФО – фолликулярная опухоль; УЗ – узловой зоб; ХТ – хронический тиреоидит; НИ – неинформативный результат (Bethesda I, 2017); таблица составлена авторами.

Note: MTC – medullary thyroid cancer; TC – thyroid cancer; FA – follicular adenoma; FN – follicular neoplasia; NG – nodular goiter; AIT – autoimmune thyroiditis; ND – non diagnostic smear (Bethesda I, 2017); created by the authors.

КТ>50 пг/мл (n=29). Из них при гистологическом исследовании 14 образований верифицировано как МРЩЖ, в 4 МРЩЖ исключен, 11 не оперированы (табл. 3).

Концентрация ТАБ-РЭА при МРЩЖ значимо отличалась от таковой из узлов другой природы (р <0,0001, Mann–Whitney U-test). Медиана [Q1;Q3] ТАБ-РЭА при МРЩЖ составила 59,3 [9,8; 390,0] нг/мл, при не-МРЩЖ – 1,5 [0,2; 2,1] нг/мл (рис. 3).

По данным ROC-анализа при пороговом значении ТАБ-РЭА 3,7 нг/мл чувствительность составила 93 %, специфичность – 93 %, при пороговом значении 7,5 нг/мл – 86 и 100 % соответственно. Площадь под кривой (AUC) для ТАБ-РЭА – 0,96, для ТАБ-КТ в этой же подгруппе – 0,91 (рис. 4).

Если рассматривать ТАБ-РЭА как уточняющий тест при повышенном ТАБ-КТ и отрицательной цитологии, решено использовать порог ТАБ-РЭА 7,5 нг/мл, как обеспечивающий максимальную специфичность. При сравнении ТАБ-КТ и ТАБ-РЭА в данной подгруппе частота ложноположительных результатов ТАБ-КТ при пороге 590 пг/мл и 1721 пг/мл составила 17,2 % (5/29) и 6,9 % (2/29) соответственно. Дополнительное определение ТАБ-РЭА исключило все ложноположительные результаты ТАБ-КТ, но не выявило МРЩЖ у 2 пациентов с низким ТАБ-РЭА (ложноотрицательные – 6,9 %). Среди образцов с ТАБ-КТ >590 пг/мл и отрицательной цитологией (n=9) ТАБ-РЭА при пороге 7,5 нг/мл позволил дифференцировать МРЩЖ от других заболеваний (табл. 3).

Сводные данные по информативности цитологии, ТАБ-КТ и ТАБ-РЭА в диагностике МРЩЖ представлены в табл. 4.

Таблица 4/Table 4

Диагностическая значимость цитологии, ТАБ-КТ и ТАБ-РЭА в диагностике МРЩЖ diagnostic value of cytology, FNA-CT and FNA-CEA in the diagnosis of MTC

Метод (количество узлов)/ Method (thyroid nodules)	Порог/ Cut–off	Чувствительность/ Sensitivity	Специфичность/ Specificity	Точность/ Accuracy	ПЦПР/ PPV	ПЦОР/ NPV
Цитология/ Cytology (n=164)	–	71 %	99 %	96 %	92 %	97 %
ТАБ–КТ/ FNA–CT (n=164)	590 пг/мл/ng/ml 1721 пг/мл/ng/ml	100 % 94 %	96 % 99 %	96 % 98 %	74 % 89 %	100 % 99 %
ТАБ–РЭА/ FNA–CEA (n=29)	7,5 нг/мл/ng/ml	86 %	100 %	93 %	100 %	88 %

Примечание: ПЦПР – прогностическая значимость положительного результата; ПЦОР – прогностическая значимость отрицательного результата; таблица составлена авторами.

Note: PPV – positive prognostic value, NPV – negative prognostic value; created by the authors.

Предлагаемые пороговые значения ТАБ-КТ

Proposed FNA-CT thresholds

Таблица 5/Table 5

Автор, год/ Author, year	Количество узлов ЩЖ/МРЩЖ/опери-ровано/ Number of thyroid nodes/MTC/operated	Порог ТАБ-КТ, пг/мл (чувствительность/ специфичность)/ FNA-CT cut-off, pg/ml (sensitivity specificity)	Раствор для смыва/ Washout solution	Метод определения КТ/ CT assay	Расчет порога/ Cut-off estimation
					В 3 раза > макс. значения
Boi [14], 2007	18/10/14	36 (100 %/100 %)	0,5 мл буфера/ CT-free buffer	Immulite	ТАБ-КТ при не-МРЩЖ/ 3 times > max FNA-CT
					in non-MTC cases
Diazzi [8], 2013	60/10/60	17 (100 %/80 %) 1000 (36 %/100 %)	1 ml 0,9 % NaCl/	Dia Sorin	Сравнение нескольких порогов/ Multiple cut-off comparison
					ROC-анализ для КТ сыворотки
Trimboli [13],	86/34/86	39,6 (100 %/100 %)	1 ml 0,9 %	Immulite	+ макс. CV*/
2014			NaCl/		ROC analisis for serum CT+max
					CV*
De Crea [15], 2014	62/18/62	10,4 (89 %/100 %)	0,5 ml 0,9 % NaCl	Dia Sorin	ROC-анализ для ТАБ-КТ/ ROC analisis for FNA-CT
Kihara [9],	180/39/180	21 (100 %/100 %)	0,5 мл 0,9 %	Roche	ROC-анализ для ТАБ-КТ/
2018			NaCl	Diagnostics	ROC analisis for FNA-CT
Liu [16], 2021	87/69/69	36 (98,6 %/100 %)	1 ml 0,9 % NaCl	Mindray	Рекомендованный Boi [14]/ According to Boi [14]
Our data	164/17/58	590 (100 %/96 %)	1 ml 0,9 %	Roche	ROC-анализ для ТАБ-КТ/
		1721 (94 %/99 %)	NaCl	Diagnostics	ROC analisis for FNA-CT

Примечание: * – межлабораторный коэффициент вариации для кальцитонина (15,6 %); таблица составлена авторами.

Note: * – interlaboratory coefficient of variation for calcitonin (15,6 %); created by the authors.

Обсуждение

Выявление высокого уровня ТАБ-КТ в узле ЩЖ является полезным дополнением к цитологическому исследованию для диагностики МРЩЖ [5, 13]. Однако отсуствие единого порогового значения, а также наличие ложноположительных результатов из-за С-клеточной гиперплазии затрудняют интерпретацию данного теста и выбор тактики ведения пациентов с высоким ТАБ-КТ и отрицательной цитологией.

Предлагались разные пороговые значения для ТАБ-КТ. По данным C. Diazzi et al. [8], достоверно судить о МРЩЖ можно при ТАБ-КТ >1000 пг/мл, в диапазоне 36–1000 пг/мл может быть и МРЩЖ и С-клеточная гиперплазия, ТАБ-КТ <17 пг/мл исключает МРЩЖ в узле. Предлагались также другие пороговые значения – от 10,4 до 39,6 пг/мл (табл. 5).

Выбор порогового значения зависел от выборки и метода расчета. Некоторые исследователи включили в анализ только гистологически подтвержденные случаи [8, 13], другие включали также образцы неоперированных пациентов [14]. В некоторых работах помимо узлов ЩЖ учитывали также пунктаты из лимфатических узлов [13–15], при включении которых пороговое значение ожидаемо будет ниже, так как меньше ложноположительных результатов за счет отсутствия С-клеточной гиперплазии в лимфоузлах. Чаще выбор порогового значения основывался на ROC-анализе. Но ROC-анализ проводился как по сывороточному КТ [13], так и по ТАБ-КТ [9, 15]. F. Boi et al. [14] установили пороговое значение как 3-кратное превышение максимального значения ТАБ-КТ в группе не-МРЩЖ. Отличались также методы определения ТАБ-КТ и объем раствора, в котором промывалась игла (табл. 5).

Стоит отметить, что количество узловых образований, в которых определяли ТАБ-КТ, было также невелико. Максимальная серия (180 узлов) представлена M. Kihara et al. [9], которые предложили порог ТАБ-КТ 21 пг/мл, но они отмечают, что у больных МРЩЖ при пункции сопутствующих узлов иной природы (не-МРЩЖ) уровень ТАБ-КТ выше, что может быть связано с интерференцией с сывороточным КТ и прохождением иглы через очаги С-клеточной гиперплазии. В 6 таких случаях из 7 уровень ТАБ-КТ был >21 пг/мл, в 2 – >600 пг/мл.

Мы провели исследование ТАБ-КТ в 164 пун-ктатах узлов различной природы. В большинстве образцов МРЩЖ (94 %) ТАБ-КТ превышал 2000 пг/мл. В узлах не-МРЩЖ ТАБ-КТ чаще (81 %) был <10 пг/мл. Однако в 5 % не-МРЩЖ уровень ТАБ-КТ был >500 пг/мл и в 2 % был >1000 пг/мл. С другой стороны, в одном образце МРЩЖ ТАБ-КТ был равен 638 пг/мл, что затрудняет интерпретацию высоких значений ТАБ-КТ. Используя ROC-анализ, мы установили 2 пороговых значения с максимальной чувствительностью (100 %) – 590 пг/мл и с максимальной специфичностью (99 %) – 1721 пг/мл. Частота ложноположительных результатов при пороге ТАБ-КТ 590 пг/мл и 1721 пг/мл составила 3,7 и 1,2 % соответственно. Наши данные отличаются от ранее проведенных иследований более высоким значением порога ТАБ-КТ, что может быть связано как с особенностями выборки (только узлы ЩЖ), так и с методом определения ТАБ-КТ. M. Kihara et al. [9] использовали аналогичный метод Roche Diagnostics для определения ТАБ-КТ и при рекомендованном пороге 21 пг/мл отмечали, что в узлах не-МРЩЖ ТАБ-КТ может быть >600 пг/мл, но эти данные, видимо, не включены в расчет порога. В нашем исследовании было также 11 образцов не-МРЩЖ, полученных у больных МРЩЖ, и уровень ТАБ-КТ в них был выше, видимо, за счет контаминации сывроточным КТ, однако это не повлияло на рассчитанное значение порога.

Тактика ведения больных с высоким ТАБ-КТ и отрицательным цитологическим заключением представляет дилемму. С одной стороны, чувствительность цитологического исследования при диагностике МРЩЖ невысока и составляет, по данным метаанализа [5], в среднем 54 % [95 % ДИ 0,35;

0,74], и ТАБ-КТ является более чувствительным методом [5, 13]. С другой стороны, прохождение иглы во время пункции через очаг С-клеточной гиперплазии снижает специфичность ТАБ-КТ за счет ложноположительных результатов. Поэтому при получении высокого ТАБ-КТ и отрицательной цитологии решение о тактике принимается индивидуально, с учетом дополнительных факторов, таких как уровень сывороточного КТ и его динамика, наследственный анамнез, уровень РЭА в сыворотке [6], и результатов иммуноцитохимического исследования при наличии адекватного количества клеток в мазке [9]. C. Diazzi et al. [8] предлагали оперировать пациентов с ТАБ-КТ >1000 пг/мл. Однако в нашем исследовании у 2 пациентов с ТАБ-КТ >2000 пг/мл и отрицательной цитологией при повторной пункции ТАБ-КТ снизился до 81 и 0,5 пг/мл, что свидетельствует в пользу того, что такие пациенты скорее нуждаются в динамическом наблюдении и, возможно, повторной ТАБ-КТ, по крайней мере, при умеренно повышенном уровне сыворотчного КТ и отсутствии других данных за МРЩЖ.

Для снижения ложноположительных результатов ТАБ-КТ мы решили исследовать возможности ТАБ-РЭА. РЭА является вторым опухолевым маркером МРЩЖ, который обычно определяют в сыворотке больных МРЩЖ после тиреоидэктомии для диагностики прогрессирования [1]. Предлагалось также исследовать сывороточный РЭА до операции для оценки распространенности МРЩЖ и планирования лимфодиссекции [11, 17]. Определение ТАБ-РЭА ранее предложено P. Trimboli et al. [12]. У пациента с кистозной формой МРЩЖ уровень ТАБ-РЭА превышал 1000 нг/мл при умеренно повышенном сывороточном РЭА 6,4 нг/мл.

Мы провели исследование ТАБ-РЭА в 29 образцах с высоким и умеренно повышенным уровнем ТАБ-КТ с целью изучения возможности ТАБ-РЭА уменьшить количество ложноположительных результатов ТАБ-КТ. Используя ROC-анализ, мы установили пороговое значение ТАБ-РЭА 7,5 нг/мл (чувствительность – 86 %, специфичность – 100 %). Дополнительное определение ТАБ-РЭА исключило все ложноположительные результаты ТАБ-КТ. Среди образцов с ТАБ-КТ >590 пг/мл и отрицательной цитологией ТАБ-РЭА позволил дифференцировать МРЩЖ от других заболеваний с чувствительностью и специфичностью, равными 100 %.

Данное исследование имеет ограничение. Не все образцы, в том числе с высоким ТАБ-КТ, подтверждены гистологически, и окончательный диагноз в 106 случаях базировался на цитологическом заключении и наблюдении. Не проведено иммуногистохимическое исследование оперированных случаев не-МРЩЖ с высоким ТАБ-КТ, что позволяет лишь предположить наличие С-клеточной гиперплазии. ТАБ-РЭА определен лишь в 14 образцах МРЩЖ и 15 – без МРЩЖ, что позволяет сделать лишь предварительные выводы о пользе данного маркера в смыве для диагностики МРЩЖ. Цитологическое заключение в ряде случаев получено после исследования сывороточного КТ и ТАБ-КТ, что могло повлиять на результативность цитологического исследования в диагностике МРЩЖ.

Заключение

Определение ТАБ-КТ и ТАБ-РЭА в узле ЩЖ является полезным дополнением к цитологическому исследованию для диагностики МРЩЖ. Максимальная вероятность МРЩЖ в узле ЩЖ