Определение степени агрессивности меланомы кожи после оперативного лечения для персонализации лечения

Пятилетняя выживаемость пациентов с меланомой кожи (МК) тесно связана со стадией опухоли [1]. В недавнем исследовании Абдель–Рахман сообщил, что разные отдаленные мишени метастазирования приводят к различным прогнозам [2-4]. Кроме того, он обнаружил, что отсутствие хирургического вмешательства является негативным прогностическим фактором отдаленного метастазирования [2]. Основная причина, по которой опухолевые клетки трудно уничтожить, заключается в их способности ускользать от иммунной системы с помощью различных механизмов, а сила противоопухолевого иммунного ответа организма напрямую влияет на прогноз и исход у пациентов с опухолями [5-7]. Для выявления и мониторинга пациентов с МК применялись многочисленные методы, такие как оценка иссеченных опухолей, использование биомаркеров и методы визуализации [8,9]. Известные в настоящее время гистопатологические характеристики, такие как толщина опухоли и ее изъязвление, используются для прогнозирования течения болезни [10]. Все эти данные отражены в AJCC, куда также добавлены количество митозов, распространение в лимфатических узлах и наличие отдаленных метастазов; они используются в качестве детерминант-прогноза [11]. Однако остаются ограничения на использование только системы определения стадии AJCC, и результаты выживания могут широко варьировать у пациентов с одной и той же стадией [11]. Было продемонстрировано, что такие факторы, как раса, пол и возраст, являются важными про- гностическими факторами для меланомы [12,13]. Многофакторный анализ показал, что такие факторы, как возраст на момент постановки диагноза, семейное положение, а также стадия процесса и состояние лимфатических узлов — все они являются факторами риска для выживаемости [14]. Кроме того, прогностическими являются сопутствующая патология, отдаленные метастазы, применение системных методов лечения и лучевой терапии [1,15-19]. Имеются данные, свидетельствующие о тесной взаимосвязи иммунной системы и опухолевым прогнозом [7]. Результаты показали, что высокая экспрессия HDAC6 в значительной степени связана с неблагоприятным прогнозом: она коррелировала с метастазированием меланомы и сокращением выживаемости пациентов с меланомой, и эта связь оставалась значимой при многофакторном анализе [20]. Тем не менее, совокупные данные исследований показывают, что биомаркеры не являются абсолютно прогностическими, и для оптимизации лечебной тактики явно необходимы более эффективные и доступные маркеры. Необходимо изучить потенциальные биомаркеры, терапевтические мишени и физиологические особенности организма для улучшения диагностики и лечения инвазивной МК. Необходимы новые прогностические инструменты для повышения точности прогнозирования выживаемости у пациентов с МК.

Вопросы онкохирургии

РАСЧЕТ СТЕПЕНИ АГРЕССИВНОСТИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

В исследование включено 337 пациентов с первичной меланомой кожи 0–IIIc стадий. Проведен многофакторный анализ, пациенты были разделены на группы. Опытным путем на общей совокупности пациентов, с учетом имеющихся данных по каждому пациенту, а также меланомо-специфичной общей выживаемости, определены факторы, на нее влияющие, а также дана оценка в баллах каждому фактору в зависимости от его характеристики. Распределение выживаемости в исследуемой совокупности не подчинялось нормальному закону (р < 0,001, тест Колмогорова–Смирнова), поэтому в качестве меры средней тенденции для сравнения выживаемости в группах с разной степенью агрессивности опухоли использовались медиана и межквартальный диапазон (табл. 1). Вначале у каждого пациента необходимо было выяснить значимые факторы, влияющие на прогноз меланомы.

Установлена степень влияния каждого фактора в баллах: минимальное влияние — 1 балл, двукратное — 2 балла, трёхкратное — 3 балла и т. д. Были взяты следующие данные: пол (где мужчина оценивался в 2 балла, женщина в 1 балл), возраст (40–59 лет — 1 балл, до 40 лет и после 60лет— 2 балла), рост (160–169 см— 1 балл, до 160 и более 170см— 2 балла), вес (до60кг— 3 балла, 60–89 кг — 2 балла, 90кг и выше — 1 балл), индекс массы тела (ИМТ: ИМТ < N — 3 балла, ИМТ = N (18,5–24,5) — 2 балла, ИМТ > N — 1 балл), сопутствующие заболевания (наличие — 2 балла, отсутствие — 1 балл), характер труда (умственный и физический — 2 балла, смешанный — 1 балл), профессиональные вредности (наличие — 2 балла, отсутствие — 1 балл), продолжительность сна (7–8 часов — 1 балл, до 7 или более 8 часов — 2 балла), стадия заболевания (0–IIa— 1 балл, IIb– IIc— 2 балла, IIIa–IV — 3 балла), применение пластических методов закрытия дефекта (использование — 1 балл, отказ от использования — 2 балла), форма разреза (эллипсовидный— 1 балл, иной способ — 2 балла), наличие лимфоидной инфильтрации в опухоли (нет — 3 балла, слабовыражен-ная — 2 балла, выраженная — 1 балл), форма МК (поверхностно-распространенная — 1 балл, МК типа злокачественного лентиго — 2 балла, узловая — 3 балла), толщина

Таблица 1. Определение степени агрессивности опухолевого с балльной оценкой процесса у пациентов с меланомой кожи

Фактор (Р)		Значения	Баллы
1	Пол	Мужчина	2
		Женщина	1
2	Возраст	До 40 лет	2
		40–59 лет	1
		60 лет и старше	2
3	Рост	До160см	2
		160–169 см	1
		170 см и выше	2
4	Вес	До 60 кг	3
		60–89 кг	2
		90кг и выше	1
5	ИМТ	ИМТ < N	3
		ИМТ = N (18,5–24,5)	2
		ИМТ > N	1
6	Сопутствующие заболевания	Да	2
		Нет	1
7	Характер труда	Умственный	2
		Смешанный	1
		Физический	2
8	Профессиональные вредности	Нет	1
		Да	2
9	Продолжительность сна	До 7 часов	2
		7–8 часов	1
		Более 8 часов	2
10	Стадия	0–IIa	1
		IIb–IIc	2
		IIIa–IV	3

Фактор (Р)		Значения	Баллы
11	Применение пластических методов закрытия дефекта	Использовалась	1
		Не использовалась	2
12	Форма разреза	Эллипс	1
		Иная	2
13	Наличие лимфоидной инфильтрации в опухоли	Нет	3
		Слабовыраженная	2
		Выражена	1
14	Форма МК	Поверхностнораспространенная	1
		МК злокачественного лентиго	2
		Узловая	3
15	Толщина опухоли (по Бреслоу)	До 2 мм	1
		2–4мм	2
		Более 4мм	3
16	Наличие изъявления первичной опухоли	Нет	1
		Есть	3
17	ki-67—онкоген	До 10%	1
		10–20 %	2
		Более 20%	3
18	BRAF-мутация	Нет	1
		Есть	2
19	Наличие прогрессирования заболевания	Да	2
		Нет	1
20	Место прогрессирования	Нет	1
		Регионарные и транзиторные	2
		Отдаленные	3

Вопросы онкохирургии опухоли по Бреслоу (до 2мм — 1 балл, 2–4 мм — 2 балла, более 4мм — 3 балла), наличие изъявления первичной опухоли (наличие — 3 балла, отсутствие — 1 балл), ki-67 — онкоген (уровень до10%— 1 балл, 10–20% — 2 балла, более 20% — 3 балла), BRAF — мутация (отсутствие — 1 балл, наличие — 2 балла), прогрессирование заболевания (присутствует — 2 балла, отсутствует — 1 балл), место прогрессирования (нет — 1 балл, регионарные и транзиторные метастазы — 2 балла, отдаленные метастазы — 3 балла). Данные представлены в табл. 1.

Минимальное возможное число баллов для формулы — 20, максимально возможное число баллов — 48. Пациенты, набравшие S<1,5 ед. были отнесены к категории I-й степени агрессивности опухолевого процесса, S = 1,5–2,0 ед.— ко II-й степени агрессивности опухолевого процесса, S >2 ед.— к III-й степени агрессивности опухолевого процесса. Расчёт степени агрессивности опухоли производился по формуле 1:

S= (P1+P2+ ... Pn) n где S — степень агрессивности (в ед.);

Р— фактор (пол, возраст ит. д.), влияющий на прогноз (в баллах);

n — число анализируемых факторов.

ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПАЦИЕНТОВ

С ПЕРВИЧНОЙ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ АГРЕССИВНОСТИ ОПУХОЛИ

В исследование включено 337 пациентов с первичной меланомой кожи 0–IIIc стадии после хирургического удаления первичной опухоли. Проведен многофакторный анализ, все пациенты были распределены с учетом факторов агрессивности с балльной оценкой на группы I, II и III степени агрессивности (табл. 2). Всего с I степенью агрессивности выявлено 92 пациента (27,3% от n=337). Из них на долю пациентов с 0–IIа стадиями приходилось 98,9% случаев, пациентов с IIb–IIс стадиями зарегистрировано не было, а на долю пациентов с IIIb–IIIс приходился

Таблица 2. Средняя выживаемость пациентов с меланомой кожи в зависимости степени агрессивности опухоли в баллах

Степень агрессивности опухоли (S)		Ме (Q1–Q3), мес.	p-level*
I	<1,5 ед. (n=92)	65,5 (62,3–69)	<0,001
II	1,5–2 ед. (n=225)	62 (30,5–70)
III	>2 ед. (n=20)	18,5 (14–25)

* Использован тест Н-тест Краскала–Уоллиса (Kruskal–Wallis test). Распределение выживаемости в исследуемой выборочной совокупности не подчиняется нормальному закону (р < 0,001, тест Колмогорова–Смирнова)

всего 1,1% случаев (табл. 3). Со II степенью агрессивности выявлено 225 пациентов (66,8% от n=337), из них на долю пациентов с 0–IIа стадиями приходилось 16,4% случаев, на долю пациентов с IIb–IIс стадиями — 73,4% случаев, на долю пациентов с IIIB–IIIC стадиями — 10,2% случаев (табл. 3). С III степенью агрессивности выявлено 20 пациентов (5,9% от 337), пациентов с 0–IIа стадиями зарегистрировано не было (0,0%), на долю пациентов с IIb–IIc стадиями приходилось 55,0% случаев, на долю пациентов с IIIb–IIIc стадиями — 45,0% случаев (табл. 3).

Доля пациентов с I степенью агрессивности опухолевого процесса была достоверно выше на 98,9% (98,9% и 0,0% соответственно, р < 0,001) у пациентов с 0–IIa стадиями по сравнению с пациентами с IIb–IIc стадиями и на 97,1% (98,9% и 1,1% соответственно, р < 0,001) выше, чем пациентов с IIIb–IIIc стадиями. Разница между пациентами с 0–IIa/IIb–IIc была недостоверна (р > 0,050, табл. 3).

Доля пациентов со II степенью агрессивности опухолевого процесса была достоверно выше на 57,0% (73,4% и 16,4% соответственно, р < 0,001) у пациентов сIIb–IIc стадиями по сравнению с пациентами с 0–IIa и на 63,2% (73,4% и 10,2%, соответственно, р < 0,001) выше, чем пациентов с IIIb–IIIc стадиями. Разница между пациентами с 0–IIa/ IIIb–IIIc стадиями была недостоверна (р>0,050, табл. 3).

Доля пациентов с III-й степенью агрессивности опухолевого процесса была достоверно выше на 55,0% (55,0% и 0,0% соответственно, р< 0,001) у пациентов с IIb–IIc стадиями по сравнению с пациентами с 0–IIa стадиями, а доля пациентов IIIb–IIIc — на 45,0% (45,0% и 0,0%, соответственно, р < 0,001) выше по сравнению с пациентами с 0–IIa стадиями. Разница между пациентами с IIb–IIc/ IIIb–IIIc стадиями была недостоверна (р>0,050, табл. 3).

Все пациенты с I степенью агрессивности переживали порог в 12 месяцев, до конца 5-летнего периода доживало 98,9% пациентов. Пациенты со II степенью агрессивности процесса в 95,6% доживали до 12-месячного

Таблица 3. Степень агрессивности опухоли в зависимости от стадии заболевания у пациентов с меланомой кожи

Стадия меланомы кожи	Степень агрессивности
	I степень <1,5 ед.		II степень 1,5–2 ед.		III степень >2 ед.
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
0–IIa (n=128)	91	98,9	37	16,4	0	0,0
IIb–IIc (n=176)	0	0,0	165	73,4	11	55,0
IIIb–IIIc (n=33)	1	1,1	23	10,2	9	45,0
Всего (n=337)	92	100,0	225	100,0	20	100,0
Vs степень агрессивности 0–IIa/IIb–IIc	<0,001		<0,001		<0,001
Vs степень агрессивности 0–IIa/IIIb–IIIc	<0,001		0,376		<0,001
Vs степень агрессивности IIb–IIc/IIIb–IIIc	-		<0,001		0,291

Вопросы онкохирургии

Таблица 4. Скорректированная общая выживаемость пациентов с меланомой кожи в зависимости от степени агрессивности опухоли

Степень агрессивности опухоли	Период наблюдения (месяцев)
	12		36			60
	Абс. число	%*	Абс. число	%*	р	Абс. число	%*	р	р1
I (n = 92)	92	100,0	91	98,9	1,0	91	98,9	1,0	1,0
II (n = 225)	215	95,6	170	75,6	< 0,001	143	63,6	< 0,001	< 0,001
III (n = 20)	16	80,0	5	25,0	0,001	4	20,0	< 0,001	1,0
Итого (n = 337)	323	95,8	266	78,9	< 0,001	238	70,6	< 0,001	< 0,001
Vs I/II	0,041		< 0,001			< 0,001
Vs I/III	< 0,001		< 0,001			< 0,001
Vs II/III	0,004		< 0,001			< 0,001

Статистически значимые различия: р — с периодом 12 месяцев; р1 — между периодами 36 и 60 месяцев после операции (использован непараметрический критерий Мак-Немара)

периода наблюдения, тогда как к концу 3-летнего периода их количество снижалось до 75,6%, а к концу 5-летнего периода в живых оставалось 63,6% пациентов. С III степенью агрессивности процесса до конца 1 года наблюдения оставались живы 80,0% пациентов, к концу 3-летнего периода — 25,0%, а к концу 5-летнего рубежа — только 20,0% (табл. 4). В период наблюдения до12 месяцев после операции у пациентов с I степенью агрессивности скорректированная общая выживаемость (сОВ) по сравнению с пациентами со II степенью агрессивности опухолевого процесса была выше на 4,4% (100,0% и 95,6%, соответственно, р = 0,041) а по сравнению с пациентами сIII степенью агрессивности опухолевого процесса выше на 20,0% (100,0% и 80,0%, соответственно, р < 0,001). У пациентов со II степенью агрессивности опухолевого процесса по сравнению с пациентами с III степенью агрессивности опухолевого процесса сОВ была выше на 15,6% (95,6% и 80,0%, соответственно, р = 0,004) (табл. 4, рис. 1).

В период наблюдения до 36 месяцев после операции у пациентов с I степенью агрессивности СОВ по сравнению с пациентами со II степенью агрессивности опухолевого процесса была выше на 23,3% (98,9% и 75,6%, соответственно, р < 0,001) и на 73,9% выше, чем у пациентов с III степенью агрессивности опухолевого процесса (98,9% и 25,0%, соответственно, р < 0,001). У пациентов со II степенью агрессивности опухолевого процесса по сравнению с пациентами с III степенью агрессивности опухолевого процесса сОВ была выше на 50,6% (75,6% и 25,0%, соответственно, р < 0,001) (табл. 4, рис. 1).

Тест Хи-квадрат показывает наличие достоверных различий в частотных соотношениях таблицы (χ = 224,8; р < 0,001). H-тест Краскала–Уоллиса также показывает достоверное влияние стадии заболевание на степень агрессивности опухоли (р < 0 < 001)

В период наблюдения до 60 месяцев после операции у пациентов с I степенью агрессивности сОВ по сравнению с пациентами со II степенью агрессивности опухолевого процесса в период наблюдения была выше на 35,3%

(98,9% и 63,6%, соответственно, р < 0,001) и на 78,9% выше, чем у пациентов с III степенью агрессивности течения опухолевого процесса (98,9% и 20,0%, соответственно, р < 0,001). У пациентов со II степенью агрессивности опухолевого процесса по сравнению с пациентами с III степенью агрессивности опухолевого процесса сОВ была выше на 43,6% (63,6% и 20,0%, соответственно, р < 0,001, табл. 4, рис. 1).

Подавляющее количество пациентов, у которых установлена I степень агрессивности были с 0–IIa стадиями МК— 98,9%, с IIb–IIc стадиями пациентов не было, а с IIIb– IIIc стадией было всего 1,1 %, что достоверно на 97,8% (р < 0,001) меньше, чем пациентов с 0–IIa стадиями. Боль-

Рисунок 1. Скорректированная общая выживаемость (сОВ) пациентов с первичной меланомой кожи в группах в зависимости от степени агрессивности опухолевого процесса.

Вопросы онкохирургии ше всего пациентов, у которых установлена II степень агрессивности были с IIb–IIc стадиями, что достоверно на 57,0% (р < 0,001) больше, чем пациентов с 0–IIa стадиями и на 63,2% (р < 0,001) больше, чем пациентов с IIIb–IIIc; разница между пациентами 0–IIa и IIIb–IIIc стадиями хотя и была в пользу 0–IIa, но статистически была не достоверной (p = 0,376). С III степенью агрессивности пациентов с IIb–IIc стадиями было 55,0%, а с IIIb–IIIc — 45,0%, что соответствовало статистическому преимуществу натоже количество % над количеством пациентов со 0–IIa стадиями (р < 0,001), которых зарегистрировано не было с III степенью агрессивности. Разница в количестве пациентов с IIb–IIc и IIIb–IIIc стадиями была на 10,0% в пользу последней, но она была статистически не различимой (р = 0,291, табл. 3).

Пациенты с минимальной степенью агрессивности процесса достоверно больше переживали 12 месячный рубеж по сравнению с пациентами со II степенью агрессивности на 4,4% (р = 0,041), с III степенью — на 20,0% (p < 0,001). Пациенты со II степенью агрессивности имели преимущество в сОВ перед пациентами с III степенью агрессивности на 15,8% (р = 0,004). Пациенты с I степенью агрессивности опухолевого процесса достоверно больше переживали 3-летний рубеж по сравнению с пациентами со II степенью агрессивности — на 23,3% (p < 0,001), с III степенью — на 73,9% (p < 0,001). Пациенты со II степенью агрессивности опухолевого процесса имели преимущество в сОВ перед пациентами с III степенью агрессивности на 50,6% (p < 0,001). Медиана выживаемости у пациентов с III степенью агрессивности была достигнута на19 (15–23) месяце, у пациентов с I и II степенями медиана выживаемости не достигнута за период наблюдения.

Пациенты с I степенью агрессивности опухолевого процесса достоверно больше переживали 5-летний период по сравнению с пациентами со II степенью агрессивности на 35,3% (p < 0,001), с III степенью — на 78,9% (p < 0,001). Пациенты со II степенью агрессивности опухолевого процесса имели преимущество в сОВ перед пациентами с III степенью на 43,6% (p < 0,001, табл. 4, рис. 1).

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на стадию благоприятного прогноза, 37 (16,4%) пациентов с 0–IIa стадиями по совокупности факторов были отнесены во 2 прогностическую группу (промежуточную), в которой доминировали пациенты с IIb–IIc стадиями неблагоприятного прогноза, которые переживали 5-летний период только в 63,6% случаях — это может служить поводом к назначению адъювантного лечения (табл. 4).

Таким образом, из данных нашего анализа следует, что пациенты с I степенью агрессивности имеют 5-летнюю выживаемость 98,9%, и этот показатель достоверно выше по сравнению с другими степенями (со II степенью на 35,3%, а с III — на 78,9%, p < 0,001). У 16,4% пациентов с 0–IIa стадиями (благоприятного прогноза) была II степень агрессивности опухолевого процесса (промежуточная), в которой доминировали пациенты со стадиями неблагоприятного прогноза (IIb–IIc). А у пациентов со II степенью агрессивности опухолевого процесса 5-летняя сОВ была на 35,3% меньше, чем в группе пациентов с I степенью агрессивности опухолевого процесса, что может служить поводом к назначению этой категории больных адъювантного лечения. На способ был получен патент РФ № 2754100 «Способ определения степени агрессивности течения меланомы кожи» от 26.08.2021, заявка № 2021104031.

ВЫВОДЫ

Применение методики прогнозирования агрессивности опухоли позволяет с высокой точностью определить степень агрессивности опухолевого процесса первичной меланомы кожи 0–IIIс стадий, продолжительность жизни пациентов и выделить категорию больных неблагоприятного прогноза с целью индивидуализации дальнейшего лечения.