Определение термодинамических характеристик реакции получения N-метил-D-глюкозимина

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 544.47                                         

Применение термодинамических расчетов позволяет оценить влияния условий проведения химических процессов на выход целевых продуктов, что в свою очередь способствует более глубокому пониманию механизмов протекания химических реакций. Термодинамика — это наука о физических и химических системах, находящихся в стационарном, нестационарном состояниях при их взаимодействии с окружающей средой [1– 2]. Взаимодействия могут включать обмен теплотой [3], работой и массы между системой и окружающей средой, определяемый граничными условиями [4]. Типичная работа включает в себя воздействие внешних механических [5], электрических и магнитных полей [6]. Первый закон термодинамики описывает эти взаимодействия, утверждая, что чистое изменение энергии окружающей среды должно уравновешиваться противоположным изменением внутренней энергии системы. В то время как второй закон термодинамики управляет эволюцией состояния внутри системы при заданных взаимодействиях между системой и окружающей средой. Второй закон термодинамики заявляет, что любые внутренние процессы, если они происходят спонтанно, то есть необратимо, должны приводить к положительным значениям энтропии. Комбинация первого и второго законов термодинамики была впервые получена Гиббсом и названа им фундаментальным термодинамическим уравнением, которое вдохновило Максвелла на построение модели ее поверхности [1]. Комбинированный закон термодинамики представляет собой интеграцию внешних и внутренних переменных системы и, очевидно, включает как равновесные, так и неравновесные состояния системы [2], хотя Гиббс сосредоточился на применении комбинированного закона к состояниям равновесия в своей работе [1]. Через серию основополагающих публикаций Гиббс [1] разработал основу для равновесия гетерогенных веществ посредством геометрического представления термодинамических свойств, включая связующие линии, треугольники, определение химических потенциалов, а также критерии равновесия и стабильности.

Получение N-метил-D-глюкозимина является первым этапом синтеза N-метил-D-глюкозамина, который широко используется фармацевтической практике в качестве балластного вещества и противоиона, улучшающего биодоступность основного лекарственного средства. N-метил-D-глюкозимин синтезируется в результате взаимодействия D-глюкозы с метиламином в среде органических растворителей, реакция является обратимой, а выход целевого продукта всецело зависит от условий проведения реакции. В представленной статье приводятся результаты термодинамических расчетов реакции синтеза N-метил-D-глюкозимина методом Ван-Кравлена–Черемнова.

Методы исследования

Расчет Δ G т ^{о обр} методом Ван-Кравлена–Черемнова

Эмпирический метод расчета  ΔGто обр Ван-Кравлена–Черемнова основан на использовании Формулы 1 [7–8],

Δ G т ^{о обр} = Σ А+ Σ BT                                        (1)

где Σ А, Σ В — суммы эмпирических коэффициентов групповых составляющих, на которые разбивается данное соединение.

Эмпирические коэффициенты являются справочными и/или вычисляются методами статистической термодинамики.

Для расчета константы равновесия использовался третий закон термодинамики в приложении к обратимым химическим реакциям (2):

Δ G т ^{о обр} =-RT×ln(K a )                                            (2)

где Δ G т ^{о обр} — энергия Гиббса для соответствующей реакции, Дж/(моль×К); R — газовая постоянная, 8,314 Дж/(моль×К); T — температура, K; K a — константа равновесия реакции.

В свою очередь константа равновесия реакции может быть использована для вычисления конверсии целевых веществ или продуктов реакции, в соответствии с Формулой 3.

_     _а г ^лю (а)_а м ^еАм (а)

a _а г ^лю (1-_а)(_а м ^еАм -_а г ^лю (а))

где а 0^лю

—

активность исходного раствора глюкозы, моль/л; а М^еАм

—

активность

исходного раствора метиламина, моль/л.

Результаты и обсуждение

Для реакции синтеза N-метил-D-глюкозимина (4) групповые составляющие уравнения Ван-Кравлена–Черемнова приведены в Таблице.

OH C

H COH

HO C H + _{CH NH}

H COH

H COH

CH OH

CH 3

NH C

H COH

HO CH

H COH

H COH

CH OH

⁺ H 2 O

D-глюкоза   метиламин

N-метил-D-глюкозимин

Таблица.

РЕЗУЛЬТАТЫ ВЫЧИСЛЕНИЯ ГРУППОВЫХ КОЭФФИЦИЕНТОВ СОЕДИНЕНИЙ ПО МЕТОДУ ВАН-КРАВЛЕНА–ЧЕРЕМНОВА

Группа	Групповая составляющая		Рассматриваемое соединение
	A, ккал/моль	В×10-2, ккал/моль	A, ккал/моль	В×10-2, ккал/моль
H 2 O
H 2 O	-58,076	1,154	-58,076	1,154
Глюкоза (С 6 H 12 O 6 )
–CH 2 –	-5,283	2,443	-5,283	2,443
–CH–	-0,756	2,942	-3,024	11,768
–C=OH	-29,16	0,663	-29,16	0,663
–ОН	-42,959	1,134	-42,959	1,134
(первичная)
–ОН	-44,538	1,18	-178,152	4,72
(вторичная)
ИТОГО			-258,578	20,728
Метиламин (СН 3 NH 2 )
–CH 3	-10,833	2,176	-10,833	2,176
–NH 2	2,82	2,71	2,82	2,71
ИТОГО			-8,013	4,886
N-метил-D-глюкозимин (С 7 Н 15 N)
–CH 2 –	-5,283	2,443	-5,283	2,443
–CH– |	-0,756	2,942	-3,024	11,768
–N=C– |	46,32	-0,89	46,32	-0,89
–ОН	-42,959	1,134	-42,959	1,134
(первичная)
–ОН	-44,538	1,18	-178,152	4,72
(вторичная)
–CH 3	-10,833	2,176	-10,833	2,176
ИТОГО			-193,931	21,351

С учетом общего вида уравнения Ван-Кравлена–Черемнова (1) и реакции получения N-метил-D-глюкозимина (2), Δ G т ^о реакции может быть выражено Формулой 5.

о реакции= ^{2А С}п°_Родр — = 2А С И'_сХ^бр- = 14,585—3,109х10 ^-2 Т

Графическая зависимость Δ G т ^о реакции от температуры в диапазоне температур 20– 150 °С приведены на Рисунке 1.

Рисунок 1. Зависимость энергии Гиббса от температуры для реакции получения N-метил-D-глюкозимина.

Необходимо отметить, что энергия Гиббса реакции находится в положительной области, что позволяет судить о смещении равновесия процесса влево. Однако, тенденция уменьшения энергии Гиббса при увеличении температуры с 20 до 160 °С, с 23 кДж/(моль×к) до 6 кДж/(моль×л) показывает на возможность смещения равновесия реакции вправо при более высокой температуре. Рассчитанные по Формуле 2 константы равновесия были сведены график (Рисунок 2) зависимости константы равновесия от температуры. При этом увеличение реакционной температуры от 20 до 160 °С способствует увеличению константы равновесия реакции образования N-метил-D-глюкозимина с 0,001 до 0,18.

Рисунок 2. Зависимость константы равновесия от температуры для реакции получения N-метил-D-глюкозимина.

В случае единичных значений начальных активностей D-глюкозы и метиламина возможно провести оценку конверсии реагентов (Рисунок 3). При этом рост температуры реакционной массы с 20 до 160 °С способствует увеличению конверсии глюкозы с 3 до 32%, в связи с чем можно рекомендовать проведение этой реакции при повышенных температурах.

Рисунок 3. Зависимость равновесной конверсии от температуры для реакции получения N-метил-D-глюкозимина при единичных начальных активностях реагирующих веществ.

Заключение

N-метил-D-глюкозимин является промежуточным продуктом получения N-метил-D-глюкозамина, широко используемого химического соединения в фармацевтической практике в качестве балластного вещества или противоиона, улучшающего биодоступность основного лекарственного средства. Проведенные термодинамические расчеты реакции синтеза N-метил-D-глюкозимина методом Ван-Кравлена–Черемнова позволили получить значения энергии Гиббса, константы равновесия и конверсии исходных соединений при единичной активности реагирующих веществ. Показано что рост температуры реакционной массы с 20 до 160 °С способствует увеличению конверсии глюкозы с 3% до 32%, в связи с чем можно рекомендовать проведение этой реакции при повышенных температурах.

Исследование выполнено в рамках проекта РФФИ 18-08-00489.