Определение влияния бисопролола и карведилола на регуляторно-адаптивный статус пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка



For quotation: Vitalij G. Tregubov, Pavel V. Khilkevich, Iosif Z. Shubitidze, Vladimir M. Pokrovsky. Determination of the impact of bisoprolol and сarvedilol on regulatory-adaptive status of patients with chronic heart failure and preserved left ventricular fraction. Eurasian heart journal. 2020;(3):86-92 (In Russ.)

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. Несмотря на совершенствование методов диагностики и фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, ХСН по-прежнему сопряжена с высокой смертностью и необходимостью повторных госпитализаций в связи с ее декомпенсацией. По результатам исследования ЭПОХА-ХСН сохраненная фракции выброса (сФВ) левого желудочка (ЛЖ) выявлялась у 57% больных ХСН. При этом одна из основных причин развития ХСН и сФВ ЛЖ (до 96% случаев) – гипертоническая болезнь (ГБ), способствующая гипертрофии миокарда и выраженному изменению его геометрии [1].

Гипертрофия ЛЖ, являясь компенсаторным механизмом, сопряжена с ухудшением прогноза и повышением риска сердечно-сосудистой смертности. Ремоделирование миокарда приводит к уменьшению его эластичности и снижению скорости наполнения желудочков в диастолу. Прогрессирующая диастолическая дисфункция активирует нейрогуморальные системы, и в первую очередь, симпатоадреналовую [2]. Токсическое действие катехоламинов на миокард запускает генетические механизмы гипертрофии кардиомиоцитов, повышает периферическое сосудистое сопротивление, индуцирует окси-дативный стресс [3].

Бета-адреноблокаторы (БАБ) - основной класс препаратов, улучшающий отдаленный прогноз у пациентов с ХСН на фоне ГБ. Благодаря оптимизации диастолической функции и автономной нервной регуляции, антиаритмическому и антианги-нальному действиям, БАБ приводят к регрессу гипертрофии ЛЖ, снижают риск внезапной сердечной смерти [4]. Прогрессирование ХСН отражается не только органах-мишенях, но и на функциональном состоянии целостного организма, его способности к регуляции и адаптации. Проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС) – метод интегральной количественной оценки функционального состояния организма. При высокочастотном дыхании регистрируется синхронизация сердечных сокращений и дыхательных движений. Эффект синхронизации сохраняется в определенном частотном диапазоне. В реализации феномена СДС участвует многоуровневая система афферентных и эфферентных структур центральной нервной системы – от момента восприятия сигнала до реализации сформированной реакции автономной нервной системой [5].

Возможно, особенности химического строения и дополнительные свойства БАБ могут опосредовать неодинаковые клинические эффекты и, соответственно, разнонаправленное воздействие на регуляторно-адаптивный статус (РАС). Сравнительная оценка влияния БАБ с различными фармакохимическими свойствами на РАС пациентов с ХСН и сФВ ЛЖ ранее не изучалась.

Цель исследования – определить влияние комбинированной терапии с применением бисопролола или карведилола на регуляторно-адаптивный статус пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка на фоне гипертонической болезни.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базе кардиологического отделения ГБУЗ ККБ №2 Министерства здравоохранения Краснодарского края (2016-2018 гг.). В исследовании участвовало 68 человек в возрасте от 30 до 70 лет, которые в течение двух недель не принимали ни один из препаратов тестируемых групп по независящим от исследователя причинам. Критерии включения: ХСН I-II функциональных классов (ФК) по класси- фикации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) и сФВ ЛЖ (более 50%), на фоне ГБ III стадии. Общая продолжительность наблюдения составляла 6 месяцев и предполагала повторные визиты в стационар для контроля результативности терапии. Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании после ознакомления с протоколом. Критерии исключения: ХСН III-IV ФК по классификации NYHA, фракция выброса ЛЖ менее 50%, артериальная гипертензия третей степени, синоатриальная и атриовентрикулярная блокады, декомпенсированные эндокринные расстройства и электролитные нарушения, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, беременность и лактация.

Пациенты методом случайной выборки были рандомизированы в две группы. В первой группе (n=34) назначался бисо-пролол (конкор фирмы «Nycomed», Норвегия). Начальная доза бисопролола составляла 2,5 мг/сутки и титровалась с интервалом 2-4 недели до 10 мг/сутки. Во второй группе (n=34) применялся карведилол (дилатренд фирмы «F.Hoffmann-La Roche Ltd.», Швейцария). Начальная доза карведилола составляла 12,5 мг/сутки и титровалась до 50 мг/сутки. В составе комбинированной терапии все пациенты получали хинаприл (акку-про фирмы «Pfizer», США). Дозы препаратов подбирались с учетом показателей гемодинамики и индивидуальной переносимости. При наличии показаний назначались аторвастатин (липримар фирмы «Pfizer», США) (16,3±5,0 мг/сутки, n=11 и 15,5±5,2 мг/сутки, n=11), ацетилсалициловую кислоту в кишечно-растворимой оболочке (тромбо АСС фирмы «Lannacher», Австрия) (93,8±17,7 мг/сутки, n=8 и 94,4±15,8 мг/сутки, n=8), соответственно (табл. 1).

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с ХСН и сФВ ЛЖ (M ± SD) Table 1.Baseline characteristics of patients with CHF and LVEF (M ± SD)

Показатель	Бисопролол (n=34)	Карведилол (n=34)
Возраст, годы	56,1±5,6	54,7±6,7
Пол, мужчины/женщины	16/18	17/17
Длительность ГБ, годы	7,8±2,5	7,6±2,3
Индекс массы тела, кг/м2	31,0 ± 4,2	29,5 ± 4,8
Ожирение:
- 1 степени	6	7
- 2 степени, человек	2	1
Сахарный диабет 2 тип (без медикаментозной коррекции), человек	2	3
Суточная доза БАБ, мг	7,3±2,4	28,4±8,6
Суточная доза квинаприла, мг	13,5±2,5	12,6±2,9

Примечание: ГБ – гипертоническая болезнь, БАБ – бета-адреноблокатор.

Note: HD – hypertonic disease, BAB – beta-blocker

Исходно и через 6 месяцев терапии выполнялось комплексное обследование (табл. 2).

Количественная оценка РАС выполнялась посредством пробы СДС на программно-аппаратном комплексе ВНС МИКРО (Россия) с определением индекса РАС (индекс РАС = диапазон

Таблица 2. Методы исследования

Table 2. Research methods

Метод	Аппарат	Цель исследования
Проба СДС	ВНС МИКРО (Россия)	Количественная оценка РАС
Тредмил-тест	SHILLER CARDIOVIT CS 200 (Швейцария)	Выявление скрытой коронарной недостаточности и оценка толерантности к физической нагрузке
Тест ШМХ		Определение ФК ХСН
Анкетирование	Миннесотский опросник для пациентов с ХСН (MLHFQ)	Оценка субъективного восприятия качества жизни
Исследование уровня NT-proBNP в плазме крови	СOBASE (Швейцария)	Верификация ХСН, оценка ее выраженности и контроль результативности терапии
ЭХОКС	ALOKA SSD 5500 (Япония)	Оценка структурного и функционального состояния сердца
СМАД	BPLab (Россия)	Определение суточного профиля АД

Примечание: СДС – сердечно-дыхательный синхронизм, ЭХОКС – эхокардиоскопия, СМАД – суточное мониторирование артериального давления, ФК – функциональный класс, ХСН – хроническая сердечная недостаточность; Здесь и далее РАС – регуляторно-адаптивный статус, ШМХ – шестиминутная ходьба, NT-proBNP – N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида

Note: CRS – cardiorespiratory synchronism, ECHOCS – echocardioscopy, ABPM – 24-hour blood pressure monitoring, FC – functional class, CHF – chronic heart failure; Hereinafter, RAS – regulatory-adaptive status, SMW – six-minute walk, NT-proBNP – N-terminal fragment of brain natriuretic peptide синхронизации (ДС)/длительность развития СДС на минимальной границе ДС х 100). При индексе РАС: 100 и более - РАС высокий, 99-50 – хороший, 49-25 – удовлетворительный, 2410 – низкий, 9 и менее – неудовлетворительный [6]. Диапазон синхронизации – разность между минимальной и максимальной границами реализации СДС, выражаемая синхронными кардиореспираторными циклами в минуту. Используемый для получения СДС программно-аппаратный комплекс позволяет синхронно регистрировать электрокардиограмму (ЭКГ), пневмограмму и отметку подачи комбинированного сигнала (зрительного и звукового). Процесс исследования СДС состоит из серии проб. После оценки исходных показателей ЭКГ и пневмограммы испытуемому предлагают дышать в такт сигналу. Частота сигналов задается автоматически, а продолжительность каждой пробы колеблется от 20 до 60 секунд. Цель – установление синхронизации между заданным ритмом дыхания и сердцебиений. Исследование проводится с 5% ростом частоты сигналов в последующей пробе до тех пор, пока не прекратится развитие СДС. На записи это устанавливается измерением интервала R-R ЭКГ, расстояния между идентичными элементами пневмограммы и отметками подачи сигнала, задающего ритм дыхания. Если все перечисленные параметры равны, констатируется наличие СДС.

Статистическая обработка проводилась с применением программы Statistica 8.0 с расчетом стандартного отклонения средней арифметической (SD), средней арифметической (М) и t-критерия Стьюдента после оценки выборки по критерию Колмогорова-Смирнова. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Анализировались данные пациентов, полностью выполнивших протокол иссле дования.

Исследование одобрено Этическим Комитетом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №5 от 20.01.17 г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ

По данным пробы СДС на фоне терапии с применением би-сопролола полученные изменения демонстрируют снижение РАС. В результате терапии с применения карведилола отмечается повышение РАС. По данным тредмил-теста, теста ШМХ обе схемы фармакотерапии сопоставимо повышали толерантность к физической нагрузке. По данным Миннесотского опросника для пациентов с ХСН (MLHFQ) назначение карведилола сопровождалось более выраженным улучшением качества жизни, в сравнении с бисопрололом. Обе схемы лечения в равной степени снижали уровень NT-proBNP в плазме крови (табл. 3,4).

Таблица 3. Результаты пробы СДС, тредмил-теста, теста ШМХ, MLHFQ, исследования уровня NT-proBNP в плазме крови пациентов с ХСН и сФВ ЛЖ (n=34) на фоне применения бисопролола (M ± SD)

Table 3. Results of SDS test, treadmill test, SHMH test, MLHFQ, study of NT-proBNP level in blood plasma of patients with CHF and LVEF (n = 34) while using bisoprolol (M±SD)

Показатель	Исходно	Через 6 месяцев	р	Динамика показателей, %
Индекс РАС	52,9 ± 12,0	32,6 ± 9,9	<0,01	-38,4
Двойное произведение	268,9 ± 30,6	220,7 ± 36,9	<0,01	-17,9
Предельная нагрузка, METs	4,9 ± 0,5	5,5 ± 0,9	<0,05	12,2
Расстояние ШМХ, м	375,7 ± 53,5	429,2 ± 45,6	<0,05	14,2
MLHFQ, баллы	34,3 ± 8,9	25,1 ± 6,0	<0,05	-26,8
NT-proBNP, пг/мл	203,6±30,6	180,6±48,5		-11,3

Примечание: здесь и далее MLHFQ – миннесотский опросник качества жизни Note: hereinafter MLHFQ is the Minnesota Life Quality Questionnaire

Таблица 4. Результаты пробы СДС, тредмил-теста, теста ШМХ, MLHFQ, исследования уровня NT-proBNP в плазме крови пациентов с ХСН и сФВ ЛЖ (n=34) на фоне применения карведилола (M ± SD)

Table 4. Results of SDS test, treadmill test, SHMH test, MLHFQ, study of NT-proBNP level in blood plasma of patients with CHF and LVEF (n = 34) during the use of carvedilol (M±SD)

Показатель	Исходно	Через 6 месяцев	р	Динамика показателей, %
Индекс РАС	53,4 ± 13,4	61,6 ± 11,5	<0,01	15,4
Двойное произведение	267,5 ± 47,4	212,9 ± 36,4	<0,01	-20,4
Предельная нагрузка, METs	4,9 ± 0,4	5,8 ± 1,2	<0,01	18,4
Расстояние ШМХ, м	384,8 ± 44,2	450,2 ± 50,1	<0,01	17
MLHFQ, баллы	35,0 ± 10,5	20,9 ± 6,0	<0,01	40,3
NT-proBNP пг/мл	203,4±40,6	178,2±44,7		-12,4

По данным ЭХОКС на фоне терапии с использованием бисо-пролола и карведилола отмечалось сопоставимое уменьшение гипертрофии миокарда и улучшение диастолической функции ЛЖ в обеих группах (табл. 5,6).

Результаты СМАД свидетельствуют об адекватном контроле артериальной гипертензии у пациентов обеих групп (табл. 7).

При сравнении между группами динамики показателей выявлены достоверные различия в результатах пробы СДС и MLHFQ. Терапия бисопролола сопровождалась снижением РАС и улучшением качества жизни. Карведилол, в сравнении с бисопрололом, повышал РАС и более выраженно улучшал качество жизни (табл. 8).

Таблица 5. Результаты ЭХОКС пациентов с ХСН и сФВ ЛЖ (n=34) на фоне применения бисопролола (M ± SD)

Table 5. Results of EHOСS in patients with CHF and LVEF (n = 34) while using bisoprolol (M ± SD)

Показатель	Исходно	Через 6 месяцев	р	Динамика показателей, %
ИММ ЛЖ, г/м2	100,2 ± 10,2	94,5 ± 9,6	<0,01	-5,7
ЗС ЛЖ, мм	9,8 ± 1,0	9,1 ± 0,9	<0,01	-7,2
МЖП, мм	12,4 ± 1,3	11,4 ± 1,0	<0,01	-8,2
VЕ, см/с	99,4 ± 7,6	83,1 ± 10,0	<0,01	-16,4
VА, см/с	67,3 ± 10,0	59,3 ± 5,2	<0,05	-11,9
Ve ' , см/с	7,4 ± 1,3	8,5 ± 1,3	<0,01	14,9
VE/Ve '	13,6 ± 2,3	11,3 ± 1,5	<0,01	-16,9
DTЕ, мс	232,4 ± 66,8	297,6 ± 73,7	<0,01	28,1

Примечание: здесь и далее ИММ – индекс массы миокарда, ЛЖ – левый желудочек; ЗС – задняя стенка, МЖП – межжелудочковая перегородка, VЕ – пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е, VА – пиковая скорость трансмитрального диастолического потока А, Ve ' - пиковая скорость подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу, DTE - время замедления трансмитрального диастолического потока Е.

Note: hereinafter MMI – myocardial mass index, LV – left ventricle; PW – posterior wall, IVS – interventricular septum, VЕ – peak velocity of transmitral diastolic flow E, VA - peak velocity of transmitral diastolic flow А, Ve' - peak rate of LV base ascent in early diastole, DTЕ – time of slowing down of transmitral diastolic flow E.

Таблица 6. Результаты ЭХОКС пациентов с ХСН и сФВ ЛЖ (n=34) на фоне применения карведилола (M ± SD)

Table 6. Results of EHOСS in patients with CHF and LVEF (n = 34) while using carvedilol (M ± SD)

Показатель	Исходно	Через 6 месяцев	р	Динамика показателей, %
ИММ ЛЖ, г/м2	102,8 ± 12,4	95,7 ± 9,0	<0,01	-6,9
ЗС ЛЖ, мм	9,7 ± 1,3	9,0 ± 1,0	<0,01	-7,2
МЖП, мм	12,2 ± 1,8	11,2 ± 1,4	<0,01	-8,2
VЕ, см/с	98,5 ± 5,6	85,4 ± 8,7	<0,01	-13,3
VА, см/с	70,5 ± 5,9	60,2 ± 9,0	<0,05	-14,6
Ve ' , см/с	7,3 ± 0,9	8,9 ± 1,8	<0,01	21,9
VЕ/Ve	13,4 ± 2,4	10,8 ± 2,0	<0,01	-19,4
DTЕ, мс	239,5 ± 33,8	292,5 ± 56,3	<0,01	22,2

Побочные эффекты зарегистрированы в 12% случаев применения бисопролола: сонливость (n=1), тошнота (n=2), сухой кашель (n=1). При приеме карведилола побочные эффекты отмечались в 15% случаев: сонливость (n=2), кожный зуд (n=2), сухой кашель (n=1). Указанные проявления носили слабовыра-женный и временный характер, не требовали отмены препарата или исключения из исследования.

ОБСУЖДЕНИЕ

Бисопролол и карведилол – широко применяемые в кардиологии препараты, подтвердившие свою эффективность в ряде исследований (BIMS, BISOMET, CAPRICORN, COMET, GEMINI, CHAPS). Они снижают общую смертность и частоту острых коронарных событий, оптимизируют АД, уменьшают гипертрофию и ремоделирование ЛЖ при ГБ и/или ишемической болезни сердца. Отличительным свойством карведилола является блокирование α1-адренорецевторов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов. Антиоксидантные свойства карведилола и его метаболитов препятствуют токсическому действию катехоламинов на миокард, уменьшают генерацию свободных радикалов, влияют на генетические механизмы ремоделирования сердца [13,14].

В нашем исследовании бисопролол повышал толерантность к нагрузке, улучшал качество жизни, обеспечивал целевые гипотензивные и нейромодулирующие эффекты, оптимизировал структурные и функциональные показатели сердца, но отрицательно влиял на РАС. Мы полагаем, что снижение РАС обусловлено односторонним (антиадренергическим) действием бисопролола на вегетативную нервную систему. Карведилол, в сравнении с бисопрололом, повышал РАС и в большей степени улучшал качество жизни. На наш взгляд, такой результат связан с меньшим его негативным влиянием на автономную нервную систему за счет дополнительных вазодилатирующих и антиоксидантных свойств.

ВЫВОДЫ

• 1.    Обе схемы комбинированной медикаментозной терапии оказывали сопоставимые кардиопротективные, гипотензивные и нейромодулирующие эффекты, в равной степени повышали толерантность к нагрузкам.

• 2.    В сравнении с бисопрололом, карведилол отличался позитивным действием на РАС и в большей степени улучшал качество жизни.

• 3.    Применение карведилола, в сравнении с бисопрололом, у пациентов с ХСН и сФВ ЛЖ на фоне ГБ может быть предпочтительнее, учитывая положительное влияние на РАС.

Таблица 7. Результаты СМАД пациентов с ХСН и сФВ ЛЖ на фоне применения бисопролола или карведилола (M ± SD) Table 7. Results of ABPM in patients with CHF and LVEF with the use of bisoprolol or carvedilol (M ± SD)

Параметр	Бисопролол (n=34)		Карведилол (n=34)
	Исходно	Через 6 месяцев	Исходно	Через 6 месяцев
Средняя ЧСС, в минуту ∆	79,2 ± 9,1	63,9 ± 6,8** -10,6 ± 7,1	80,4 ± 10,1	65,6 ± 7,2** -9,8 ± 6,7
САД, мм рт. ст. ∆	159,8 ± 11,3	123,5 ± 8,1* -33,8 ± 12,9	154,8 ± 11,3	117,4 ± 7,5* -28,8 ± 11,4
ДАД, мм рт. ст. ∆	94,8 ± 9,5	87,8 ± 5,6* -8,6 ± 7,8	95,7 ± 10,7	86,4 ± 6,1* -8,4 ± 8,3
ИВ САД, % ∆	44,5 ± 8,2	25,7 ± 3,4* -14,7 ± 13,7	45,5 ± 9,4	25,4 ± 4,2* -13,5 ± 12,6
ИВ ДАД, % ∆	45,8 ± 2,7	24,9 ± 2,5* -18,6 ± 12,9	48,4 ± 2,6	25,3 ± 2,4* -19,4 ± 11,7

Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01 при сравнении с исходным значением показателя, ЧСС – частота сердечных сокращений, САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, ИВ – индекс времени.

Note: * – p <0.05; ** – p <0.01 when compared with the initial value of the indicator, HR – heart rate, SBP – systolic blood pressure, DBP – diastolic blood pressure, ТI – time index.

Таблица 8. Динамика результатов пробы СДС и MLHFQ пациентов с ХСН и сФВ ЛЖ на фоне применения бисопролола или карведилола (M ± SD)

Table 8. Dynamics of the results of SDS and MLHFQ tests in patients with CHF and LVEF with the use of bisoprolol or carvedilol (M ± SD)

Показатель	Бисопролол (n=34)	Карведилол (n=34)	р
Индекс РАС, ∆	-19,0±11,8	8,5±14,5	<0,01
MLHFQ, ∆ баллы	-9,4 ± 6,5	-14,8 ± 7,8	<0,01