Оптическая плотность кости как прогностический фактор риска развития медикаментозно ассоциированного остеонекроза челюсти у пациентов с костными метастазами

ВЕДЕНИЕ

Медикаментозно ассоциированный остеонекроз челюсти (МОНЧ) – осложнение, связанное с приемом остеомодифицирующих агентов (ОМА) – бисфосфонатов, деносумаба [1, 2]. Основной механизм действия этих препаратов заключается в ингибировании функционирования остеокластов, тем самым блокируется патологическое ремоделирование кости и снижается риск развития костных метастазов при злокачественных новообразованиях, остеобластокластоме, миелом- ной болезни [3–6]. В настоящее время частота МОНЧ, по данным различных авторов, может достигать от 1 до 10 случаев на 100 человек [4, 6]. Существуют некоторые физиологические особенности в строении челюстных костей, которые позволяют предположить причину и локализацию МОНЧ именно в этом отделе скелета. Среди всех костей челюсть является наиболее незащищенной с точки зрения бактериальной инфекции, так как слизистая, покрывающая кость, очень тонкая и чувстви-

тельная. Как известно, пусковым фактором в развитии остеонекроза является удаление зуба либо пролежень на слизистой оболочке альвеолярного отростка челюсти от излишнего давления протеза на протезное ложе [7–9].

Эта патология имеет специфический клиникорентгенологический симптомокомплекс: первичнохроническое течение, выраженный болевой синдром до появления первых объективных проявлений поражения челюсти, отсутствие классических признаков секвестрации костной ткани при использовании лучевых методов обследования. В литературе описаны основные факторы патогенеза заболевания – нарушение ремоделирования, антиангиогенные эффекты препара- тов, местное токсическое действие на мягкие ткани, а также общие неспецифические факторы (прием цитостатиков, сопутствующая патология и др.) [10, 11].

Вместе с тем, несмотря на многолетнее изучение патогенеза МОНЧ, остаются не до конца изученными прогностические признаки развития заболевания, которые позволили бы проводить своевременную диагностику и профилактику его возникновения.

Цель – выявить прогностические критерии риска развития МОНЧ, основанные на объективной оценке качества кости, путем определения ее оптической плотности при выполнении мультиспиральной компьютерной томографии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Ретроспективный анализ был основан на результатах исследования 52 пациентов с МОНЧ, которые находились на лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии центральной городской больницы № 23 г. Екатеринбурга в период с января 2015 года по декабрь 2019 года включительно. В исследование были включены пациенты со злокачественными новообразованиями (ЗНО) разной локализации и установленными метастазами в костях (табл. 1). Из них 28 мужчин (53,85 %) и 24 женщины (46,15 %). Средний возраст составлял 66,8 ± 10,03 года. Средний срок лечения ОМА – 3,4 ± 1,9 года.

Таблица 1 Распределение пациентов по локализации первичного очага с установленными метастазами в костях

Локализация первичного очага и установленные метастазы в костях	Количество пациентов
	абс.	%
ЗНО предстательной железы	19	36,53
ЗНО молочной железы	12	23,08
ЗНО легкого	10	19,23
ЗНО матки	4	7,69
ЗНО почки	2	3,85
ЗНО кишечника	1	1,92
Лимфома	2	3,85
Миеломная болезнь	2	3,85
Всего	52	100

Все пациенты получали химиотерапию ОМА препаратами согласно Клиническим рекомендациям в специализированных стационарах [12].

Клиническая картина у всех пациентов схожа – жалобы на интенсивные боли, иррадиирующие по ходу ветвей тройничного нерва, интенсивность болевого синдрома по шкале ВАШ 5,5–7 баллов. При объективном обследовании лицо симметрично, либо определялся незначительный отек на стороне поражения, кожа физиологической окраски. Открывание рта в полном объеме или незначительно ограничено. При осмотре полости рта выявлены свищевые ходы с гнойным отделяемым либо дефект слизистой оболочки различного диаметра на альвеолярном отростке челюсти, в дефекте – кость серого цвета с гнилостным запахом (рис. 1).

Диагноз «Медикаментозно ассоциированный остеонекроз» устанавливался согласно следующим критериям:

– наличие обнаженной кости в полости рта в течение 8 недель и более;

– лечение ОМА в настоящее время или в прошлом;

– отсутствие в анамнезе лучевой терапии [13].

Для определения стадии остеонекроза мы использовали классификацию, предложенную отечественными исследователями [14]. Согласно этой классификации, в зависимости от распространенности процесса, выделяют три стадии заболевания:

– 1 стадия – участок обнаженной костной ткани в пределах 1 лунки.

– 2 стадия – участок обнаженной костной ткани в пределах 2 и более лунок в пределах одного квадранта (квадрант – сегмент зубного ряда от центрального резца до последнего моляра) или 1–2 зуба в пределах двух квадрантов.

– 3 стадия – участок обнаженной костной ткани, включающий три или четыре квадранта, или наличие патологического перелома челюсти или вовлечение в процесс нижнечелюстного канала, ветви нижней челюсти, верхнечелюстного синуса или дна полости носа.

Рис. 1. Фото полости рта: а – участки оголенной кости в полости рта; б – свищевые ходы на слизистой оболочке альвеолярного отростка нижней челюсти

Мы наблюдали остеонекроз 1 стадии в 23,1 % случаев (n = 12), заболевание было выявлено во 2 стадии в 57,7 % (n = 30), остеонекроз 3 стадии был выявлен в 19,2 % (n = 10).

Для визуализации, количественной и качественной оценки костной ткани челюстей использовали мульти-спиральную компьютерную томографию (МСКТ). Исследование проводили на мультиспиральном компьютерном томографе «Toshiba Aqvillion RXL» (Toshiba Medical Systems Corporation, Отавара, Япония) в отделении лучевой диагностики ЦГКБ № 23 г. Екатеринбурга. Номинал мощности рентгеновского излучения на выходе – 60 кВт, толщина среза 1,0 мм, скорость сканирования 0,5 с на один оборот. Оптическую плотность губчатого вещества определяли в единицах Хаунсфилда (HU) на противоположной поражению стороне: на нижней челюсти – ментальный отдел, угол, ветвь, на верхней челюсти – в центральном отделе и в области бугра. Для определения типа кости использовали классификацию по Misch [15].

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics 26. Определяли среднее значение (М), медиану (Ме) и стандартное отклонение ( σ ). Для проверки нормальности распределения использовали критерий нормальности Колмогорова-Смирнова, для сравнения групп использовали непараметрический критерий Крускала-Уоллиса. Результаты считались статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализируя результаты компьютерных томограмм мы визуализировали отсутствие четкой демаркационной линии на границе здоровой кости и вовлеченной в процесс при 1 и 2 стадиях, наличие периостальной реакции в 3 стадии заболевания (рис. 2), что соответствует данным, изложенным в отечественной и зарубежной литературе [16–18].

При анализе результатов определения оптической плотности тип кости D1 (> 1250 HU) не был выявлен ни у одного пациента. Тип D2 мы наблюдали при анализе КТ в пяти случаях в центральном отделе нижней челюсти, в девяти случаях – в центральном отделе верхней челюсти, а также на шести КТ-граммах в области угла нижней челюсти. Преобладали типы кости D3 и D4, реже встречался тип кости D5 (табл. 2).

Показатели оптической плотности зависели от типа кости по классификации Misch (табл. 3).

Также нами было установлено, что имеются внутригрупповые различия плотности в зависимости от исследуемого отдела. Так, при типе кости D3 в центральном отделе нижней челюсти средний показатель был равен 571,25 ± 90,64 HU, а в области угла нижней челюсти 509,94 ± 118,6 HU (табл. 4).

Рис. 2.: а – аксиальный срез МСКТ (костное окно) нижней челюсти при МОНЧ; б – ЗD-реконструкция при МОНЧ; в – сагиттальный срез МСКТ нижней челюсти при МОНЧ; г – сагиттальный срез МСКТ (костное окно) при МОНЧ верхней челюсти

Результаты измерения оптической плотности

Таблица 2

Тип кости	Количество пациентов
	нижняя челюсть						верхняя челюсть
	центральный отдел		угол		ветвь		центральный отдел		бугор
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
D2 (850–1250 HU)	5	9,6	6	11,5			9	17,3
D3 (350–850 HU)	26	50,0	15	28,8	22	42,3	15	28,8	15	28,8
D4 (150–350 HU)	10	19,2	16	30,8	16	30,8	14	26,9	25	48,1
D5 (< 150 HU)	11	21,2	15	28,8	14	26,9	14	26,9	12	23,1
Всего	52	100	52	100	52	100	52	100	52	100

Таблица 3

Тип кости	Средняя плотность (HU)
	Ме	М ± σ
D2 (850–1250 HU)	866,35	894,98 ± 83,23
D3 (350–850 HU)	559,03	534,77 ± 155,38
D4 (150–350 HU)	218,07	229,80 ± 56,62
D5 (< 150 HU)	101,4	96,18 ± 38,6

Примечание: Ме – медиана, М – среднее значение, σ – стандартное отклонение. Все группы статистически значимо отличаются друг от друга по критерию Крускалла-Уоллиса (р < 0,05).

Таблица 4

Тип кости	Плотность кости (HU), М ± σ
	Нижняя челюсть			Верхняя челюсть
	центральный отдел	угол	ветвь	центральный отдел	бугор
D2	1001,9 ± 87,75	903,09 ± 69,56		848,97 ± 20,08
D3	571,25 ± 90,64	509,94 ± 118,6	579,48 ± 168,71	536,57 ± 214,93	427,124 ± 124,06
D4	243,59 ± 67,39	201,18 ± 58,05	232,54 ± 60,28	268,99 ± 48,21	206,28 ± 46,01
D5	112,98 ± 62,32	102,16 ± 40,68	81,63 ± 35,96	142,21 ± 5,18	70,9 ± 34,19

Примечание: М – среднее значение, σ – стандартное отклонение.

Средние показатели оптической плотности в зависимости от типа кости по Misch

Средние показатели оптической плотности по исследуемым отделам

ОБСУЖДЕНИЕ

Изучению проблемы МОНЧ посвящено достаточно много работ, в литературе подробно описаны рентгенологические признаки, характерные именно для этого заболевания, в том числе и по стадиям заболевания [8, 19, 20]. Однако в литературных источниках встречаются единичные исследования, посвященные выявлению прогностических критериев, основанных на объективных показателях. Мы предполагаем, что качество кости, особенности архитектоники костной ткани играют роль в особенностях развития и исходах заболевания. Как известно, тип кости D1 по Misch – это компактная и плотная костная ткань, соответствующая кортикальному слою. При типе кости D2 имеется определенный полиморфизм визуализируемой структуры: кортикальный слой костной ткани имеет различную оптическую плотность (от плотной до очень пористой), а внутри представлен грубой трабекулярной костной тканью. Для типа кости D3 характерно наличие более тонкой пористой кортикальной костной ткани и тонкой трабе- кулярной. При плотности D4 практически нет кортикальной костной ткани – почти весь объем кости представлен тонкой трабекулярной костной тканью. Очень мягкая кость с незавершенной минерализацией может быть классифицирована как D5, эта категория обычно соответствует незрелой кости [15]. Анализ данных по исследованию оптической плотности кости позволил установить, что основной пул пациентов с МОНЧ имел структуру архитектоники костной ткани, соответствующей 3 и 4 типу по классификации Misch. Кости были практически лишены компактного слоя, губчатое вещество было представлено тонким слоем трабекулярной костной ткани. Оптическая плотность исследуемых структур определялась в диапазоне от 229,8 ± 56,6 до 534,8 ± 155,4 HU. Таким образом, выявленные количественные показатели костной ткани челюстей и классифицированные по типам могут расцениваться как объективный прогностический критерий для оценки вероятности развития МОНЧ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, пациенты, получающие терапию остеомодифицирующими агентами, с типами кости D3, D4, D5 более подвержены риску возникновения МОНЧ, чем пациенты с типами кости D1 и D2. Считаем целесообразным внесение в протоколы обследования этой группы пациентов обязательное выполнение МСКТ с определением оптической плотности костной ткани и стратификацией типа кости по Misch, а также осуществление диспансерного наблюдения.

Работа выполнена в рамках государственного задания ИИФ УрО РАН (регистрационнй номер НИОКТР № АААА-А18-118020590108-7).