Оптимизация фармакотерапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритом

¹Введение. Факторы, вызывающие нарушение костного ремоделирования у детей, приводят к снижению пика накопления костной массы и развитию остеопороза в молодом и зрелом возрасте [1]. За последние годы активизировались исследования проблем остеопенического синдрома нефрогенного генеза [2, 3]. Хроническое воспаление интерстициальной ткани почек ассоциируется с дисбалансом маркеров системы иммунитета [4]. В свою очередь, костный обмен на современном этапе оценивается на уровне взаимодействия множества цитокинов и факторов роста [5, 6]. Однако исследования у детей в данной области немногочисленны, нет оценки механизмов развития остеопенического синдрома у больных с первично интерстициальной патологией почек с сохраненной фильтрационной способностью.

ритом, определить эффективность использования различных схем антиостеопоретической терапии в случаях выявленной остеопении .

Методы. Дети с хроническим пиелонефритом с сохраненной фильтрационной способностью почек (121 ребенок в возрасте от 5 до 17 лет, 52 мальчика, 69 девочек) обследованы в период ремиссии заболевания, что подтверждалось стандартным клиниколабораторным обследованием. Период наблюдения 12 месяцев, контрольные точки исходно, через 6 и 12 месяцев. Группу сравнения составили 30 детей (14 девочек и 16 мальчиков), не имеющие хронической соматической патологии. Уровень костного метаболизма оценен по активности маркеров костеобразования и костной резорбции крови (общая щелочная фосфатаза, тартратрезистентная кислая фосфатаза, ионизированный кальций, фосфор, паратиреоидный гормон) и мочи (суточные экскреции кальция, фосфора, оксипролина, молярное соотношение кальция к креатинину в утренней порции мочи). Определение паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови проводилось на анализаторе «Immulait 2000» фирмы

Целью работы было оценить состояние костного ремоделирования у детей с хроническим пиелонеф-

DRC (США) методом иммунохемилюминисценции. На иммуноферментном анализаторе «СТАТ 303+» (стри-повый), производства Awareness Technology inc. (США) исследованы концентрации цитокинов в сыворотке крови: интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-4 (ИЛ-4), использованы тест-системы фирмы Bender MedSystems; остеопротегерина (ОПГ), использованы реактивы производства «Вектор-Вест», Россия. Отклонение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) оценивалось при помощи ультразвуковой денситометрии на аппарате «Sunlight Omnisense 7000» (Израиль), оснащенном программой для детского возраста, по Ζ-критерию (Z-score) – в величинах стандартного отклонения SD от возрастной нормы: нормальная МПКТ диагностировалась при Z-score более -1 SD, снижение (остеопения) при Z-score менее -1 SD, остеопороз при снижении Z-score менее – 2,5 SD. Терапия проводилась по схеме: курс 1 месяц, 2 месяца перерыв, курс повторялся, всего 4 курса. В зависимости от проводимого лечения пациенты были разделены на 4 группы: 1) 32 ребенка с хроническим пиелонефритом и остеопенией, возраст 10 (7;13,5), МПКТ -1,4 (-1,6;-1,15), в терапии Ксидифон 2% (этидроновая кислота, Xydifonum, РЕФАРМ, Россия) 10 мг/кг в 2 приема, + Кальция-Сандоз-Форте® (кальция карбонат, кальция лактат/глюконат, Calcium-Sandos Forte®, Novartis Pharma AG, Швейцария) 500 мг однократно; 2) 28 детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией, возраст 11 (5,5;14), МПКТ -1,5 (-1,9;-1,35), в терапии АльфаД3Тева (альфакальцидол, AlfaD₃-Тева®, Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Израиль) 0,25 мкг 2 раза в день + Кальция-Сандоз-Форте® 500 мг однократно; 3) 34 ребенка с хроническим пиелонефритом и остеопенией, возраст 10 (7;12), МПКТ -1,5 (-1,7;-1,3), в терапии Ксидифон 2% 10 мг/кг в 2 приема (утро–вечер) + Кальция-Сандоз-Форте® 500 мг однократно + Аль-фаД3Тева 0,25 мкг 2 раза в день; 4) 27 детей с хроническим пиелонефритом без остеопении, возраст 11 (7;15), МПКТ 0,1 (-0,1;0,5), лечение не проводилось. Статистическая обработка данных выполнялась при помощи программного пакета «Statistica 6.0». Структуру параметров анализировали на соответствие закону нормального распределения тестом Колмогорова-Смирнова. Сравнения групп выполнялись при помощи критерия Манна-Уитни, различия считались достоверными при значениях p<0,05. Данные представляли в виде медианы и квартильного диапазона: Ме (25%;75%). Надежность используемых статистических оценок принималась не менее 95%.

Результаты. Остеопенический синдром выявлен у 94 детей (77,7%) с хроническим пиелонефритом, среднее отклонение МПКТ -1,5 (-1,7;-1,3) SD. При длительности заболевания более 5 лет остеопения зарегистрирована у 91% ; от 3 до 5 лет – у 82,5%, до 3 лет – у 40% пациентов. Наиболее выражено снижение МПКТ на фоне пиелонефрита, осложненного нефросклеро-зом (-1,8 (-1,6;-2) SD) и артериальной гипертензией (-2 (-1,6;-2,1) SD), р<0,05 по сравнению с показателями МПКТ у детей с неосложненным пиелонефритом. Остеопения определена у 86% больных с нарушением концентрационной функции почек, у 82% детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Снижение МПКТ до уровня остеопороза (менее -2,5 SD) отмечено у 3 пациентов. Значимых отличий МПКТ у больных пиелонефритом в зависимости от пола, возраста, индекса массы тела не выявлено. Из 30 соматически здоровых детей остеопенический синдром зарегистрирован у 10 (33,3%), SD -1,25 (-1,4;-1), р<0,05 при сравнении с детьми с пиелонефритом и остеопенией.

Результаты биохимических исследований свидетельствуют о том, что показатели, отражающие процессы костной резорбции, достоверно выше у детей с хроническим пиелонефритом даже при сохраненной на нормальном уровне МПКТ, р<0,05. В свою очередь, резорбтивные процессы нарастают на фоне хронического пиелонефрита и сформировавшейся остеопении, р<0,05. Косвенные маркеры костеобразования (щелочная фосфатаза, ионизированный кальций крови) достоверно ниже (р<0,05) у детей с остеопенией и хроническим пиелонефритом чем у детей с остеопенией и отсутствием хронических заболеваний. Средние значения ПТГ у больных с остеопенией и хроническим пиелонефритом достоверно больше показателей детей с остеопенией и отсутствием хронических заболеваний (43 (34;53) пг/мл и 24 (22;24) пг/мл соответственно), р<0,005, однако результаты, превышающие нормативы использованной методики (12-72 пг/мл), выявлены только в 5 случаях. У детей с хроническим пиелонефритом увеличение концентраций ИЛ-6 и ИЛ-4 сыворотки крови сохраняются на фоне клинической ремиссии заболевания, при остеопении эти показатели нарастают (р<0,05). Однако не получено достоверных отличий значений ИЛ-6 и ИЛ-4 у соматически здоровых детей с отсутствием или наличием остеопении. Уровень белка остеопротегерина значительно больше у больных с хроническим пиелонефритом как на фоне остеопении, так и при нормальной МПКТ (р<0,05), что предполагает участие ОПГ в процессах воспаления. С другой стороны, ОПГ достоверно выше при остеопении (р<0,05) у соматически здоровых детей по сравнению с группой с отсутствием остеопении и нормальной МПКТ (рис. 1). Таким образом, увеличение значений клеточного регулятора резорбции остеопротегерина свидетельствует о дисбалансе в системе костного ремоделирования. На фоне повышенного уровня цитокинов у детей с хроническим пиелонефритом и отсутствием остеопении отмечается снижение МПКТ в динамике (-0,1 за 6 месяцев, -0,2 за 12 месяцев). При этом активизируются оба звена костного ремоделирования: костная резорбция (нарастание тартратрезистентной кислой фосфатазы, молярного соотношения кальция и креатинина в утренней порции мочи) и костеобразование (увеличение щелочной фосфатазы крови), сохраняя уровень кальциемии на нормальном уровне. Сравнительный анализ лечения у детей из групп с хроническим пиелонефритом и остеопенией показал, что все 3 схемы терапии являются эффективными, о чем свидетельствуют повышение МПКТ (табл. 1) и снижение биохимических показателей костной резорбции (р<0,05). Осложнений терапии не было. Суточная экскреция кальция нарастает через 12 месяцев лечения во всех группах, оставаясь в пределах физиологической нормы (до 5-6 мг/кг/сутки). Снижение концентрации ОПГ через 6 месяцев лечения происходит во всех группах, однако разница статистически недостоверна (р<0,15). Показатели ИЛ–6 и ИЛ–4 уменьшаются незначительно, что свидетельствует о персистирующей активации иммунной системы на фоне хронического пиелонефрита. Наиболее быстро (через 6 месяцев) улучшение процессов костного ремоделирования происходит в схеме использования 3 препаратов различного механизма действия, (р<000,5 до 0,05). Только у детей из этой группы через 12 месяцев нормализуется кальциемия. В первые 6 месяцев лечения отмечается достоверно большая динамика показателей МПКТ, щелочной фосфатазы и уровня кальция

■ здоровые без остеопении отсутствие хронических заболеваний, остеопения □ хронический пиелонефрит без остеопении ■ хронический пиелонефрит с остеопенией

Рис. 1. Уровни интерлейкина-6, интерлейкина-4, остеопротегерина у детей с хроническим пиелонефритом и без хронических заболеваний крови в группе с использованием АльфаД3Тева и Кальция-Сандоз-Форте® по сравнению с показателями в группе с применением Кальция-Сандоз-Форте® и Ксидифона, однако через 12 месяцев эта разница нивелируется.

Обсуждение. По результатам исследования предикторами развития остеопенического синдрома на фоне хронического пиелонефрита у детей являются длительность заболевания, наличие пузырномочеточникового рефлюкса, нефросклероза, артериальной гипертензии, нарушение концентрационной функции почек. Повышенный уровень костной резорбции, сохранение в динамике активизации про-воспалительных факторов отрицательно влиют на процессы костеобразования, патогенетически обосновывая необходимость использования антире-зорбтивных препаратов и средств, комплексно воздействующих на фосфорно-кальциевый обмен.

Заключение. Своевременная терапия приводит к восстановлению темпов костного ремоделирования, сниженных на фоне хронического бактериального воспаления почечной ткани у детей.