Оптимизация лучевой терапии опухолей: проблема фракционирования дозы облучения

В последние годы появилось значительное число работ, посвящённых вопросам эффективного использования формализованных подходов и средств вычислительной техники при описании и исследовании сложных динамических процессов и объектов. Наряду с такими «математизированными» областями знания, как физика и техническая кибернетика, экономические исследования и информационные процессы в сферу математического анализа попадают проблемы биологии и медицины [1-3].

Речь идёт не только об использовании статистической теории в планировании и обработке медико-биологических данных и экспериментов, хотя не следует умалять значимости этого направления. С помощью математических моделей на новом качественном уровне проводится изучение тонких механизмов функционирования живых систем, определяются возможности оптимального управления биологическими процессами.

Актуальной проблемой современной медицины остаётся лечение онкологических больных.

Постоянно расширяется арсенал средств, используемых в борьбе с этим тяжким недугом. Несомненны успехи клинической онкологии [4].

Широкое распространение среди методов лечения злокачественных новообразований в настоящее время получила лучевая терапия [5-7]. Ионизирующее излучение используется в клинической практике как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с другими методами (хирургией, химиотерапией, гипертермией и т.д.). Теоретической основой для разработки новых, более эффективных способов лучевого лечения больных является клиническая радиобиология. Говоря о наиболее перспективных направлениях радиационной онкологии, можно отметить оптимизацию пространственно-временных условий подведения дозы, использование модификаторов радиочувствительности физической и химической природы, применение в лучевой терапии плот-ноионизирующего излучения и сочетания ионизирующих излучений с химиотерапевтическими средствами [8-10]. В этом комплексе базовой является проблема оптимизации количественных и пространственно-временных параметров дозового распределения при планировании лучевой терапии, способная внести существенный вклад в повышение эффективности лечения.

Уравнения математической модели

При построении математической модели лучевой терапии опухолей были сделаны следующие основные допущения.

• 1.    Раковая опухоль состоит из клеток двух типов: хорошо обеспеченных кислородом (оксигенированных) и плохо обеспеченных кислородом (гипоксических); величина оксигенированной фракции в опухоли, состоящей из x раковых клеток, равна [11]:

• 2.    Гипоксические клетки находятся в фазе пролиферативного покоя G o ; способностью к делению (с постоянной Л ) обладают оксигенированные клетки [12].

• 3.    Для описания воздействия облучения на популяции оксигенированных раковых клеток в фазах G i , S , G 2 , М и гипоксических клеток в фазе G o используются соответственно уравнения выживаемости:

• 4.    Воздействие облучения на популяции нормальных и патологических клеток происходит мгновенно.

• 5.    Применение дозы D приводит к задержке пролиферации нормальных и раковых клеток

Х окс /x = ехр(-вХ) , e=const                                                    (1)

S (д, D_n - ₁) = i -[1- exp (- ^р,                                  (2)

где D0_g и т_д - параметры радиочувствительности соответствующей клеточной популяции ( s =1,^5); D - доза облучения [13-15].

на величину:

At = у • D, у = const .

С учётом указанных выше основных допущений клинической радиобиологии число выжив- ших раковых клеток на шаге облучения n (Xn) при лучевой терапии определяется следующим образом:

X

n

= X n-1

Г exp[A • (t n—i - у • D n-i ) - Р • X n—i^] • i g=i [« g • S⁽g, D n—i )] + [            + [i - exp(-P • X n-i )] • S(5,D n-i )

Здесь X- число раковых клеток на n-ой фазе лечения; Л - постоянная деления оксигенированных клеток; t - время после n-ой фазы лечения; у - коэффициент задержки пролиферации нормальных и раковых клеток; D0g - параметры радиочувствительности соответствующей клеточной популяции (^=1,^,5); ад - доля оксигенированных клеток на определённой стадии клеточного цикла (g=1,...,5) от общего числа оксигенированных клеток; в — параметр, отражающий долю оксигенированных клеток в зависимости от общего числа клеток.

При моделировании лучевой терапии были выбраны следующие радиобиологические параметры [16]: 5 0 1 =1,6 Гр, 5 0 2 =1,6 Гр, 5 0 з =1,4 Гр, 5 0 4 =1,3 Гр, 5 0 5 =2-6 Гр; a i =0,53, 0 2 =0,41, а з =0,04, « 4 =0,02; m i =2, m 2 =2, т з =1, m 4 =1, m 5 =1; 2 =0,14 сут^-1; / =0,2 сут/Гр; 2 п =10¹⁰ клеток; в =10^-10.

Равномерное и динамическое фракционирование дозы облучения

Вопрос об оптимальных схемах фракционирования дозы облучения при лучевой терапии остаётся крайне актуальным. С чем это связано? С использованием математических моделей и компьютерного обеспечения задача может быть поставлена следующим образом: возможно ли добиться снижения выживаемости раковых клеток за счёт ухода от равномерного к динамическому фракционированию, когда суммарная доза и общее время проведения лечения остаются постоянными? Какая величина выигрыша по конечному числу раковых клеток при этом достигается? Ранее получить ответы на эти вопросы было достаточно сложно в связи с большими численными расчётами. С учётом возможностей вычислительной техники эта проблема значительно упрощается.

Одной из основных задач при оптимизации режимов фракционирования лучевой терапии является адекватное отражение процесса реоксигенации опухолевых клеток. Действительно, в процессе лечения доля гипоксических раковых клеток (стадия G 0 ) сокращается. Это положительный момент, поскольку их радиорезистентность существенно выше, чем у делящихся опухолевых клеток. Вместе с тем, при реоксигенации в опухоли растёт доля делящихся клеток, т.е. растёт скорость роста опухоли. Поэтому становится крайне важным проведение такого режима фракционированного обучения, когда с сохранением суммарной дозы и продолжительности терапии окончательная выживаемость раковых клеток будет минимизирована.

Результаты и их обсуждение

Проведено сравнение числа выживших раковых клеток по двум схемам лечения (табл. 1). По первой схеме равномерного фракционирования ведётся ежедневное облучения (рабочие дни) по 2 Гр в течение 5 недель с суммарной дозой 50 Гр. По второй схеме (табл. 1) применяется динамическое фракционирование с увеличением разовых доз и сохранением недельных доз в 10 Гр. Облучение также длится 5 недель с суммарной дозой 50 Гр.

Какие получены главные результаты? Как видно из табл. 2, итоговая выживаемость раковых клеток при динамическом фракционировании в 11 раз ниже итоговой выживаемости раковых клеток при схеме равномерного фракционирования. Понятно, что отличие в 11 раз вряд ли можно считать безусловным преимуществом схемы динамического фракционирования. Вместе с тем также понятно, что динамическое фракционирование безусловно приводит к снижению возможности рецидивирования опухоли после завершения курса лучевой терапии. Важно подчеркнуть (табл. 2), что снижение окончательной выживаемости раковых клеток в 11 раз достигается независимо от радиорезистентности гипоксических опухолевых клеток, стадия G 0 .

Таблица 1

Схемы облучения при равномерном и динамическом фракционировании при лучевой терапии опухолей

Неделя	Название дня недели	Время от начала лечения, дни	Равномерное фракционирование, Гр	Динамическое фракционирование, Гр
	Пн	0	2	2
	Вт	1	2	2
	Ср	2	2	2
1	Чт	3	2	2
	Пт	4	2	2
	Сб	5	0	0
	Вс	6	0	0
	Пн	7	2	2
	Вт	8	2	2
	Ср	9	2	2
2	Чт	10	2	2
	Пт	11	2	2
	Сб	12	0	0
	Вс	13	0	0
	Пн	14	2	2
	Вт	15	2	2
	Ср	16	2	0
3	Чт	17	2	3
	Пт	18	2	3
	Сб	19	0	0
	Вс	20	0	0
	Пн	21	2	3
	Вт	22	2	0
	Ср	23	2	3
4	Чт	24	2	0
	Пт	25	2	4
	Сб	26	0	0
	Вс	27	0	0
	Пн	28	2	5
	Вт	29	2	0
5	Ср	30	2	0
	Чт	31	2	0
	Пт	32	2	5
		Сумма	50	50

Таблица 2

Результаты моделирования лучевой терапии при равномерном и динамическом фракционировании

Результаты моделирования	Резистентность гипоксических клеток (параметр модели D05), Гр
	2	4	6
Число выживших клеток в конце лечения при равномерном фракционировании	1341,2	2701,5	4046,4
Число выживших клеток в конце лечения при динамическом фракционировании	121,1	244,0	365,7
Отношение числа выживших клеток в конце лечения при равномерном фракционировании к этому числу при динамическом фракционировании	11,1	11,1	11,1

Выводы

• 1.    Наличие доли гипоксических радиорезистентных раковых клеток (особенно на стадиях Т3, Т4), их реоксигенация и изменение общей пролиферативной активности делает актуальной проблему динамического фракционирования суммарной дозы облучения при лучевой терапии [16, 17].

• 2.    Установлено, что за счёт динамического фракционирования с повышением разовых доз в конце сеанса лучевой терапии возможно 11-кратное уменьшение выживаемости раковых клеток (в том числе и стволовых) с сохранением суммарной дозы и продолжительности лечения.

• 3.    Полученные теоретические результаты на основе современных моделей клинической радиобиологии требуют клинической апробации.