Опухоль-асcоциированные макрофаги, матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы при экспериментальном злокачественном росте

Цистеин, аспарагиновая кислота, серин и матриксные металлопротеиназы (ММП), а также их тканевые ингибиторы (ТИМП) играют важную роль в процессах опухолевого роста, ангиогенеза, инвазии, метастазирования и в значительной степени определяют злокачественность опухоли. В опухолевой ткани происходит взаимодействие между опухолевыми клетками и макрофагами (МФ), однако характер такой взаимосвязи недостаточно хорошо изучен, и до сих пор нет однозначного мнения о роли МФ в становлении и прогрессии опухоли.

Цель исследования – изучить фагоцитарную функцию опухоль-ассоциированных макрофагов, а также уровень ММП/ТИМП-1 при опухолевом росте и метастазировании в эксперименте.

Материал и методы. В работе использовались мыши линий СВА и СВА/С57ВL (Институт цитологии и генетики РАН, г. Новосибирск) с трансплантированной аденокарциномой легких

Результаты. У интактных мышей накопление ХГД в печени происходило главным образом за счет поглощения МФ (до 70% от введенной дозы) и сопровождалось длительной аккумуляцией ХГД в клетках печени (в течение 37 дней). На 2–5 сут отмечалось увеличение секреции лизосомальных ферментов, когда происходило восстановление пула макрофагальных клеток печени. Введение ХГД мышам на 8-е сут после трансплантации карциномы легких Льюис значительно снижало количество метастазов в легкие. При этом поглощение ХГД происходило в основном клетками печени (до 37%) и в меньшей степени опухолевой тканью. В процессе роста опухолевого узла наблюдалось ингибирование поглощения и аккумуляции ХГД опухолевой тканью, что отражало снижение фагоцитарной активности МФ. Поглощение ХГД клетками печени интактных мышей не влияло на концентрацию ТИМП-1 в сыворотке крови и на активность ММП печени. Общая активность ММП была минимальна в опухолевой ткани и снижалась по мере роста опухоли. Формирование метастазов в легких сопровождалось снижением активности ММП в легочной ткани. Рост опухоли сопровождался увеличением концентрации сывороточного ТИМП-1, но в меньшей степени по сравнению с мышами, получавшими ХГД. Развитие метастазов индуцировало снижение активности ММП в легких, ХГД не оказывал влияния на это процесс.

Выводы. Ингибирование функции МФ в результате поглощения ХГД оказывало защитный антиметастатический эффект на стадии диссеминации опухолевых клеток. Опухоль-ассоциированные МФ поглощают ХГД в течение всего периода опухолевого роста в меньшей степени по сравнению с МФ печени. Важную роль в процессе опухолевого роста и метастазирования играет снижение функциональной активности ММП вследствие увеличения экспрессии ТИМП-1, что приводит к ингибированию активности ММП-2, имеющей существенное значение в преобразовании внеклеточного матрикса.