Опухолевое поражение нижнего сегмента матки как потенциальный фактор неблагоприятного прогноза эндометриоидного рака тела матки I стадии для эскалации лечения в виде адъювантной лучевой терапии. Обзор литературы

Рак тела матки (РТМ) является одним из наиболее распространённых злокачественных опухолей женской репродуктивной системы, и его эндометриоидная форма составляет значительную часть всех случаев [1, 2]. Одним из потенциальных аспектов изучения факторов прогноза этой локализации злокачественных новообразований является локализация опухоли в нижнем сегменте (НС) тела матки. Несмотря на то, что опухолевое поражение НС неоднократно становилось объектом исследований, его роль в прогнозировании течения и лечения РТМ остаётся предметом дискуссии. На современном этапе существует разногласие во мнениях исследовате-

Ткаченко Б.Э.* – аспирант; Мкртчян Л.С. – вед. науч. сотр., д.м.н.; Ушакова Д.А. – клин. ординатор; Крикунова Л.И. – гл. науч. сотр., д.м.н., проф.; Замулаева И.А. –зав. отд., д.б.н., проф.; Иванов С.А. – директор, чл.-корр. РАН, д.м.н., проф. каф. РУДН. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Каприн А.Д. – ген. директор, директор МНИОИ им. П.А. Герцена, зав. каф. РУДН, акад. РАН, д.м.н., проф. ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

лей относительно предиктивной значимости опухолевого поражения НС, что может быть связано с рядом факторов, включая методики исследования, размеры выборок, критерии оценки результатов лечения и др. [3, 4].

Целью данной статьи является обзор существующих данных о связи опухолевого поражения НС матки с традиционными клинико-морфологическими факторами и его прогностической роли в отношении результатов лечения эндометриоидного РТМ. Путём анализа доступных исследований мы стремились выявить основные тренды в этой области, что может способствовать более обоснованному и персонализированному подходу к лечению пациенток с данным заболеванием.

Эпидемиологические аспекты

РТМ в мире занимает седьмое место среди всех злокачественных новообразований у женщин [1]. В 2020 г. РТМ был диагностирован у 417367 женщин во всём мире с наиболее высоким уровнем заболеваемости в странах Северной Америки и Западной Европы, что может быть обусловлено распространённостью факторов риска заболевания, связанных с образом жизни, например, ожирения [2]. В Российской Федерации РТМ занимает первое место среди злокачественных новообразований женских половых органов [5]. В 2021 г. в Российской Федерации было зарегистрировано 24705 новых случаев РТМ, прирост данного показателя за последние 10 лет составил 21,9% со средним темпом прироста около 3% в год. В 70,8% случаев РТМ диагностируется на I стадии заболевания, однако наблюдается неуклонная тенденция к увеличению показателей смертности с 6494 случаев в 2011 г. до 6734 - в 2021 г. В динамике за 10 лет «грубый» показатель смертности вырос на 3% и составил в 2018 г. 8,61 на 100 тыс. женского населения. Наиболее высокие его значения отмечаются в возрастных группах 75 лет и старше - от 30,1 до 37,27 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста. Это может быть связано как с наличием соматической патологии, так и менее агрессивными подходами к лечению, в том числе вследствие игнорирования потенциальных прогностических факторов [6]. В то же время, среди женщин социально активной категории (до 55 лет), у которых зачастую не лимитировано использование современных лекарственных препаратов и программ лучевой терапии (ЛТ), также отсутствует позитивная тенденция к снижению показателей смертности - 6585 случаев в 2012 г. и 6814 - в 2022 г. Таким образом, высокие показатели заболеваемости и смертности, в том числе среди молодых женщин, обосновывают целесообразность оптимизации методологических подходов к лечению начальных форм РТМ с поиском новых факторов прогноза клинического исхода заболевания.

Прогностические факторы при РТМ

Согласно общепринятым стандартам, после морфологической верификации РТМ выполняется хирургическое лечение, включающее тотальную экстрафасциальную гистерэктомию, двустороннюю сальпингоофорэктомию и оценку состояния лимфатических узлов по показаниям. При эндометриоидной аденокарциноме-, которая встречается в 70-80% случаев среди больных РТМ и является наиболее благоприятной морфологической формой опухоли по сравнению с другими типами (серозная, светлоклеточная карцинома, карциносаркома и др.), проводится послеоперационная стратификация по известным факторам риска, играющим ключевую роль в клиническом исходе заболевания - степень дифференцировки опухоли, глубина инвазии в миометрий, опухолевые эмболы в кровеносных и/или лимфатических сосудах, наличие метастазов в лимфатических узлах [7-9]. С учётом определённых сочетаний клинико-морфологических факторов, об- наруженных в послеоперационном материале, оценивается уровень риска прогрессирования заболевания (низкий, промежуточный, промежуточно-высокий, высокий, распространённая болезнь), на основании которого, а также с учётом объёма проведённого хирургического лечения, в частности, с/без лимфаденэктомии, и определяется необходимость адъювантного лечения в виде ЛТ и/или химиотерапии с целью предупреждения локо-регионарного рецидивирования. Так, опухоли с низкой степенью злокачественности (low-grade) обычно имеют более благоприятный прогноз, особенно при отсутствии опухолевых эмболов в лимфатических щелях, и их лечение может ограничиваться применением хирургического метода, в то время как опухоли с высокой степенью злокачественности (high-grade) ассоциируются с более высоким риском прогрессирования заболевания, особенно в возрастной категории до 60 лет, и могут потребовать более агрессивной терапии с добавлением послеоперационных курсов лучевой и/или химиотерапии [10]. При поверхностной инвазии опухоли (менее 1/2 толщины эндометрия) прогноз заболевания может быть более благоприятным, что, в основном, не требует проведения адъювантной терапии. Высокий риск прогрессирования заболевания, отмеченный при инвазии опухоли более 1/2 толщины миометрия, зачастую определяет необходимость дополнительного лечения, особенно при низкодифференцированных опухолях и/или лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ) [11]. Опухолевые эмболы в кровеносных или лимфатических сосудах значимо повышают риск метастазирования, и при отсутствии данных о состоянии регионарных лимфоузлов являются показанием для проведения послеоперационной внутриполостной или дистанционной ЛТ [12, 13].

В последние годы активно развивается представление о молекулярной классификации рака эндометрия, основанной на анализе некоторых показателей мутационного профиля (наличии мутаций генов POLE, TP53, изменении числа соматических копий генов, наличии микросателлит-ной нестабильности) [14]. Согласно молекулярной классификации, больные РТМ разделяются на 4 группы: POLE mut (с мутациями гена POLE ), MMRd (с дефицитом по репарации неспаренных оснований ДНК), р53abn (с мутациями гена ТР53 ) и NSMP (без специфического молекулярного профиля). Выяснилось, что для опухолей с мутациями гена POLE характерен благоприятный исход по выживаемости. Наиболее неблагоприятный прогноз имеют пациенты с мутациями ТP53 . Так, 5-летняя безрецидивная выживаемость (БВ) составила 98% в группе POLE mut и только 48% в группе р53abn. БВ в двух остальных группах имела промежуточные значения от 72 до 74%. Прогностическое значение молекулярной классификации было столь велико, что послужило основанием для её включения в рекомендации ESGO/ESTRO/ESP по ведению больных раком эндометрия [15].

Таким образом, при клинико-морфологической оценке РТМ I стадии на послеоперационном этапе учитывается ряд факторов, которые позволяют определить степень риска прогрессирования заболевания и тактику лечения с разработкой персонализированных программ, целью которых является оптимизация результатов лечения при минимизации побочных эффектов.

Адъювантная лучевая терапия в комбинированном лечении эндометриоидного РТМ I стадии

Радиотерапевтические программы в виде дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) и/или внутриполостного облучения (брахитерапия) являются критически важным компонентом стратегии лечения более 60% больных эндометриоидным РТМ I стадии, особенно при наличии факторов высокого и промежуточно-высокого рисков прогрессирования [16]. О роли ЛТ и её влиянии на результаты лечения эндометриоидного РТМ I стадии сообщается в целом ряде рандомизиро- ванных исследований [11-13]. Воздействуя на остаточные опухолевые клетки, послеоперационная ЛТ снижает риск локо-регионарного рецидивирования и тем самым обеспечивает эффективность лечения данного заболевания [11, 12].

В исследовании PORTEC-1 при проведении послеоперационной ДЛТ зафиксировано значимое снижение частоты локо-регионарных рецидивов при РТМ I стадии, включая эндометриоидную аденокарциному, по сравнению с отсутствием адъювантной терапии - соответственно 6% против 15,5% (p<0,0001) [13]. Снижение частоты локо-регионарных рецидивов у больных РТМ I и II стадий при добавлении послеоперационного курса ДЛТ отмечено также и в исследовании GOG-99 [17].

Проведение адъювантной ЛТ позволяет повысить общую выживаемость (ОВ) больных эндометриоидным РТМ I стадии с наличием таких прогностически неблагоприятных факторов как глубокая инвазия в миометрий, низкодифференцированная форма опухоли, наличие ЛВИ или метастатически поражённых лимфатических узлов [11, 13]. При этом у больных РТМ I стадии высокого и промежуточно-высокого рисков прогрессирования использование адъювантной эндовагинальной брахитерапии по сравнению с ДЛТ демонстрирует идентичную эффективность в снижении частоты рецидивов во влагалище и сопоставимые показатели ОВ на сроке 10 лет: соответственно 2,4% по сравнению с 3,4% (p=0,55) и 69,5% по сравнению с 67,6% (р=0,72).

Таким образом, ЛТ независимо от метода подведения дозы облучения - ДЛТ или брахитерапия, доказала свою эффективность в снижении риска локо-регионарного рецидивирования у больных эндометриоидным РТМ I стадии, особенно в случаях с высоким риском [11].

Согласно результатам рандомизированных исследований, при карциноме эндометрия низкого риска адъювантное лечение не рекомендуется в связи с потенциально невысокой вероятностью развития прогрессирования заболевания, в то время как риск возникновения осложнений при комбинации различных методов (хирургическое и лучевое лечение) может быть существенным [18]. Однако, с учётом данных о послеоперационных рецидивах у части больных данной категории возникают сомнения в полноценности спектра общепринятых в настоящее время неблагоприятных прогностических факторов, которые включены в алгоритмы, определяющие необходимость и объём адъювантного лечения [19]. Поиск новых факторов прогноза позволит идентифицировать ту категорию больных эндометриоидным РТМ I стадии низкого риска прогрессирования, которым может быть показана адъювантная ЛТ.

Тазовая лимфаденэктомия в программах лечения эндометриоидного РТМ I стадии

У больных эндометриоидным РТМ I стадии с целью оценки состояния лимфатических узлов проводится системная тазовая лимфаденэктомия, которая при отсутствии поражения удалённых лимфоузлов позволяет избежать дополнительного лечения. Однако, расширение объёма хирургического вмешательства с выполнением регионарной лимфаденэктомии при низком и промежуточном рисках лимфогенного метастазирования не привело к увеличению показателей общей и безрецидивной выживаемости данной категории больных и до настоящего времени оставило открытым вопрос о целесообразности проведения послеоперационных курсов ЛТ при интактных лимфоузлах [12]. Кроме того, в 30-50% случаев возникают послеоперационные осложнения в виде лимфореи, лимфокист, лимфедемы нижних конечностей, что влияет не только на качество жизни больных, но и эффективность лечения в связи с удлинением сроков начала адъювантной ЛТ при необходимости её проведения [20]. Концепция определения первого лим- фатического узла на пути лимфооттока из поражённого опухолью органа, так называемого сторожевого лимфоузла, может использоваться в качестве альтернативы выполнению стадирую-щей лимфаденэктомии у больных РТМ I стадии [8, 15]. Однако, применение радиоизотопных и флуоресцентных методов диагностики не всегда позволяет с точностью выявить метастатически изменённый лимфатический узел [21], а отсутствие протоколов ультрастадирования, в свою очередь, ограничивает возможность верификации наличия опухолевых клеток.

В этих условиях получение новой прогностической информации может помочь принять решение относительно объёма хирургического лечения, а также позволит индивидуализировать мультимодальные программы лечения с оптимизацией баланса между эффективностью адъювантной ЛТ и потенциальными побочными эффектами.

Опухолевое поражение нижнего сегмента как потенциальный прогностический фактор эндометриоидного РТМ I стадии

В настоящее время при оценке риска прогрессирования эндометриоидного РТМ I стадии и решении вопроса о проведении адъювантной ЛТ не учитывается такой потенциально неблагоприятный клинический фактор как опухолевое поражение НС матки без других традиционных клинических неблагоприятных факторов прогноза [7, 9].

Концепция НС была сформулирована в середине 40-х годов и в дальнейшем активно обсуждалась в многочисленных работах, изучающих особенности течения беременности и родов [22, 23]. На основании результатов морфологических, экспериментальных и клинико-гистерогра-фических исследований установлено, что НС матки рожающей женщины является особым морфофункциональным отделом матки, сократительная деятельность которого участвует в процессах модуляции сократительной деятельности мускулатуры тела матки и прямо участвует в процессе дилатации шейки матки при её полной готовности к родам [24, 25]. Считается, что верхняя граница НС матки проходит в том месте вдоль стенки матки, ниже которого матка должна расшириться для продвижения плода, нижняя граница - в месте фиброзно-мышечного соединения шейки с телом матки. Границей между верхним и нижним маточным сегментом является так называемое контракционное кольцо, т.е. НС включает в себя перешеек и вышерасположенную часть тела матки. Если при беременной матке критерии границ НС не являются предметом дискуссий, то в случае небеременной - одни авторы идентифицируют НС с перешейком [26], другие - выделяя отдельную группу «перешейковых опухолей» [27], включают в НС область перешейка и нижнюю 1/4 [28], 1/3 тела матки [29] или ориентируются на морфологические различия данной области - переход от эндометриальной к эндоцервикальной ткани [30]. Однако, все авторы склоняются к мысли о том, что нижней границей НС является область внутреннего зева, которая чётко визуализируется используемыми методами лучевой диагностики (УЗИ, МРТ). Особенности кровоснабжения этой области, в основном осуществляемое восходящей ветвью маточной артерии, наряду с интенсивным венозным и лимфатическим оттоком, играют определяющую роль при хирургических вмешательствах, таких как кесарево сечение, а также могут иметь значение при распространении злокачественных новообразований [31].

Изолированное опухолевое поражение НС матки представляет собой уникальную клиническую ситуацию, и её распространённость, связь с другими клинико-морфологическими факторами и прогностическая значимость в отношении клинического исхода заболевания обсуждаются в немногочисленных публикациях [3, 32-34].

Распространённость опухолевого поражения НС матки, по данным различных исследований, варьирует от 3 до 27,8% среди всех случаев РТМ [32, 35]. Существует несколько анатомических и физиологических различий, которые могут объяснить прогностическое значение опухолевого поражения НС тела матки. Гистологически нижняя часть тела матки отличается от её средней и верхней 1/3 более тонкой слизистой оболочкой и редко расположенными железами, которые обладают более низкой гормоночувствительностью, даже у женщин репродуктивного возраста [36]. Причём, в переходной от тела к шейке матки области наряду с эндометриальными железами встречаются и эндоцервикальные, что также может обусловливать возможный негативный прогноз, аналогичный II стадии РТМ – при опухолевом поражении шейки матки. Более тонкий миометрий НС матки по сравнению с вышележащими сегментами может явиться потенциальной причиной более глубокой инвазии опухоли в этой области, а известное анатомическое различие в путях лимфооттока – различий в частоте метастатического поражения лимфатических узлов [37]. Различный клинический ответ в зависимости от локализации патологии эндометрия может быть обусловлен и генетической гетерогенностью опухолей, расположенных в области нижнего и верхнего сегментов матки, о которой сообщает ряд авторов [27, 38-40]. Ссылаясь на процесс эмбриогенеза, авторы также рассуждают о заложенной в НС эпигенетической программе, которая инициирует процесс слияния мюллеровых протоков, который, вероятно, проходит по нескольким путям, один из них – быстрая миграция, что и может привести к тому, что опухоли, возникающие в нижних отделах матки, будут более агрессивными [28, 41].

Взаимосвязь опухолевого поражения нижнего сегмента тела матки с клинико-морфологическими факторами

Учитывая особенности метастатического потенциала опухолей, развивающихся в НС матки, вопрос о наличии возможной корреляции последних с другими клинико-морфологическими факторами неоднократно обсуждался в литературе. Ряд авторов, изучая данные морфологического исследования операционного материала больных РТМ, заявляют об отсутствии связи между опухолевым поражением НС и такими важными прогностическими характеристиками опухоли как глубокая инвазия опухоли в миометрий, ЛВИ [42] и метастатическое поражение лимфатических узлов [3, 33]. Большинство исследований, опубликованных в литературе, не выявили также значимой корреляции между возрастом и опухолевым поражением НС матки [33, 42-44].

В то же время в работах других исследователей сообщается о значимой корреляционной связи между опухолевым поражением НС матки и традиционными факторами, влияющими на прогноз заболевания. При этом большинство работ посвящено изучению взаимосвязи опухолевого поражения НС матки и статуса лимфоузлов. Ещё в 80-х годах W.T. Creasman и соавт. (1987) при сравнительном анализе локализации опухоли и наличия метастазов в лимфатических узлах у больных ранней стадией РТМ показали, что при поражении НС матки частота выявления метастатически поражённых лимфоузлов была выше по сравнению с локализацией опухоли в области дна матки: тазовых – соответственно 16% против 8% (р=0,01), парааортальных – соответственно 14% против 4% (р=0,0001) [4]. В работе L.M. Madom и соавт. (2007) было проведено ретроспективное исследование, включающее 299 больных РТМ с различными гистотипами опухоли (эндометриод-ная аденокарцинома – у 218 из них), которым проводилось лечение с 1999 по 2004 гг. [45]. У 174 (58%) пациенток по результатам морфологического исследования операционного материала установлено вовлечение в опухолевый процесс НС матки, из них у 44 (25%) были верифицированы метастатически изменённые лимфоузлы, что оказалось статистически значимо чаще, чем у больных без поражения НС – у 10 (8%) из 125 (р<0,0002). При однофакторном анализе, кроме вовлечения НС, с метастазами в лимфоузлах коррелировали также глубина инвазии опухоли (р<0,0001) и ЛВИ (р<0,0001). При многофакторном анализе опухолевое поражение НС для больных эндометриоидным РТМ оставалось предиктором метастатического поражения лимфатических узлов.

О статистически значимой взаимосвязи опухолей, расположенных в НС, с поражением тазовых (ОШ 3,83, 95% ДИ 1,70-8,60, р<0,01) и парааортальных (ОШ 5,13, 95% ДИ 1,96-13,45, р<0,01) лимфоузлов сообщают и K.M. Doll и соавт. (2013) при проведении многофакторного анализа, в том числе в группах больных РТМ высокого риска прогрессирования (низкодифференцированные эндометриоидные, серозные, светлоклеточные, недифференцированные варианты) [46].

В последующем эти данные были подтверждены турецкими авторами в многоцентровом исследовании, где представлены результаты сравнительного анализа 500 больных РТМ с/без опухолевого поражения НС матки (соответственно 139 (27,8%) и 361 (72,2%) случаев), которым выполнено хирургическое лечение в период с 2007 по 2015 гг. [32]. Вовлечение в опухолевый процесс НС матки коррелировало не только с метастазами в тазовых (р<0,001) и парааортальных (р<0,005) лимфатических узлах, но и с другими неблагоприятными прогностическими факторами: глубиной инвазии в миометрий (р<0,01), поражением серозной оболочки матки (р<0,001), ЛВИ (р<0,001).

О значимой корреляции локализации первичной опухоли с метастазированием в лимфатические узлы (р<0,001), глубиной инвазии в миометрий (р<0,006) и более распространёнными формами заболевания (стадия по FIGO) (р<0,001) сообщают и A. Miyoshi и соавт. (2018), отмечая при этом отсутствие взаимосвязи с ЛВИ (р=0,22) [28].

В то же время M.R. Oliver-Perez и соавт. (2021) в рамках ретроспективного исследования, направленного на выявление связанных с ЛВИ морфологических факторов, показали, что в многофакторном анализе значимыми независимыми факторами для ЛВИ явились размер опухоли ≥2 см (OШ 2,62, 95% ДИ 1,14-6,1, p<0,001) и поражение НС матки (OШ 5,21, 95% ДИ 2,6-10,4, p<0,001) [47].

При изучении результатов хирургического лечения 375 больных РТМ (эндометриоидная аденокарцинома – 174 (90%), локализация опухоли в НС – 89 (24%) случаев) O. Lavie и соавт. (2008) также показали значимую взаимосвязь поражения НС с глубиной инвазии в миометрий (р<0,0001) и наличием лимфоваскулярного поражения (р=0,003). В то же время авторы выявили корреляцию локализации опухоли в НС с высокой степенью злокачественности (high-grade, р=0,022) [33].

В многоцентровом исследовании, включающем данные о 843 больных РТМ из пяти онкологических центров Израиля, при сравнении гистопатологических результатов больных с/без поражения НС матки O. Gemer и соавт. (2009) также подчёркивают его потенциальную роль как значимого прогностического фактора эндометриоидного рака I стадии, связанного с высокой степенью злокачественности (high-grade) наряду с глубокой инвазией (p<0,001) в миометрий и наличием ЛВИ (p=0,01) [44].

О взаимосвязи расположения опухоли в НС матки и менее благоприятным гистотипом опухоли ранее сообщалось в работе T. Hachisuga и соавт. [48]. Продолжая исследование, авторы подтвердили полученные данные на более многочисленной выборке: при поражении НС матки статистически значимо чаще выявляли эндометриоидную аденокарциному high-grade (р=0,02) с глубокой инвазией в миометрий (р<0,01) [49]. Однако связи поражения НС матки с частотой метастазирования в лимфатические узлы в этом исследовании обнаружено не было.

В то же время значительные различия в частоте встречаемости как ЛВИ (40% по сравнению с 22%, р=0,01), так и вовлечённости лимфатических узлов (9,1% против 6,4%, р=0,05) у больных с/без поражения НС матки выявлены в ретроспективном исследовании S. Davidesko и соавт. (2024), включающем 429 больных РТМ (2002-2022 гг.), из которых у 45 (10,5%) имелось поражение НС матки [35].

Интересной в этом аспекте представляется работа H. Cokmez и соавт. (2019), в которой впервые исследуется взаимосвязь между поражением НС матки с/без инвазии в лимфоваскулярное пространство и метастазированием в лимфатические узлы у 253 больных эндометриоидным РТМ, проходивших стадирующее хирургическое лечение в 2010-2019 гг. [34]. При однофакторном (попарном) анализе как опухолевое поражение НС матки, так и инвазия в лимфоваскулярное пространство значимо коррелировали с метастазированием в лимфатические узлы (p<0,05). Однако, при одновременном изучении этих параметров было показано, что у больных с локализацией опухоли в НС тела матки, но без поражения лимфоваскулярного пространства (n=31), метастатическое поражение лимфатических узлов не было зарегистрировано ни в одном случае; в то время, как при сочетании этих факторов (n=18) – выявлены в 50% случаев (p<0,05). Результаты исследования указывают на повышенный риск метастазирования в лимфатические узлы у пациенток с одновременным поражением НС и ЛВИ, предполагая, что вовлечение НС матки может служить независимым предиктором агрессивного течения заболевания. Кроме этого, авторы выявили статистически значимую связь (p<0,05) локализации опухоли в НС с размером опухоли (более/менее 2 см), степенью её дифференцировки, глубиной инвазии в миометрий и стадией заболевания.

В доступной литературе не обнаружено сравнительных данных о молекулярных особенностях опухолей с вовлечением НС матки по сравнению с опухолями других локализаций. Вместе с тем в недавней статье J.V. Brower и соавт. (2024) указывается на перспективность одновременного учёта локализации опухоли в НС и молекулярных данных в клинических рекомендациях [50].

Таким образом, в многочисленных исследованиях показано, что опухолевое поражение НС матки, особенно при эндометриоидной аденокарциноме тела матки, ассоциируется с традиционными неблагоприятными факторами прогноза, и это может быть использовано в качестве дополнительной информации, помогающей принимать решения относительно объёма хирургического вмешательства и адъювантной ЛТ. Однако для оценки вклада данного фактора в результативность лечения РТМ необходимо провести изучение прогностического значения локализации опухоли в НС матки в отношении клинического исхода заболевания.

Прогностическое значение опухолевого поражения нижнего сегмента тела матки в отношении результатов лечения РТМ I стадии

Данные публикаций о прогностической значимости поражения НС являются противоречивыми. Отсутствие его влияния на БВ одними из первых продемонстрировали С. Phelan и соавт. (2021), проанализировав отдалённые результаты лечения больных эндометриоидным РТМ I стадии (медиана наблюдения – 37,3 мес.) [3]. Хотя 5-летняя БВ была ниже у больных с поражением НС по сравнению со случаями без вовлечения НС (80,3 против 94,0%), это различие не достигало статистической значимости (р=0,14). Более того, в многофакторной модели поражение НС не коррелировало с клиническим исходом заболевания (р=0,98; ОШ 0,97; 95% ДИ 0,24-4,0). Ни у одной из 25 пациенток низкого риска (low-grade и/или поверхностная инвазия) с вовлечением НС после хирургического лечения не было зарегистрировано рецидива заболевания в области малого таза. Напротив, у пациенток высокого риска (high-grade и/или глубокая инвазия) отмечена высокая частота локального рецидивирования независимо от вовлечения НС.

Аналогичная точка зрения представлена и в исследовании A. Brown и соавт. (2007): БВ и ОВ больных с/без поражения НС матки была сопоставима (соответственно p=0,3 и p=0,7 при эндометриоидной аденокарциноме, p=0,7 и p=0,8 – при неэндометриоидных гистотипах) [42]. Несмотря на то, что в однофакторном анализе локализация опухоли выступала статистически значимым предиктором риска возникновения рецидива (ОШ 2,8, р=0,04), в многофакторном анализе подобной зависимости выявлено не было (ОШ 1,5, р=0,1). Необходимо отметить, что немногочисленная выборка, полученная после стратификации на гистотипы, не позволила в многофакторном анализе адекватно оценить прогностическую значимость НС и других традиционных факторов (глубина инвазии, ЛВИ) в отношении риска возникновения рецидива заболевания как при эндометриоидных, так и неэндометриоидных морфологических формах.

Отсутствие негативного влияния поражения НС на клинический исход заболевания отмечено и в работах, выполненных в более поздние периоды. Так, S. Erkaya и соавт. (2017) отметили более низкую ОВ в группе больных с локализацией опухоли в НС по сравнению с группой пациенток с отсутствием поражения последнего, но различия были статистически незначимы (р>0,05) – соответственно 82,3 против 80,1%, причём, как при эндометриоидных (соответственно 84,5 против 86,4%), так и неэндометриоидных (соответственно 59,8 против 65,1%) подтипах опухоли. При многофакторном анализе единственными независимыми прогностическими факторами оказались степень дифференцировки опухоли (ОШ 6,57, 95% ДИ 3,59-12,04, р<0,001) и глубина его инвазии в миометрий (ОШ 3,22, 95%, ДИ 1,42-7,29, р<0,005). С учётом показанной в ряде работ значимой корреляции между наличием поражения НС и эндометриоидной аденокарциномой high-grade, анализ БВ мог бы предоставить сведения о вкладе фактора локализации опухоли в риск возникновения рецидивов заболевания. Однако в данной работе подобный анализ не проводился [32].

Интересно, что в работе K.M. Doll и соавт. (2014) в многофакторном анализе ни поражение НС, ни размер опухоли независимо не коррелировали с рецидивом заболевания (соответственно HR 1,67, 95% ДИ 0,81-3,4, р=0,17 и HR 1,21, 95% ДИ 0,90-1,63, р=0,20), хотя и были взаимосвязаны с наличием метастазов в тазовых и парааортальных лимфоузлах (р<0,01), что могло бы априори указывать на более высокий риск неблагоприятного клинического исхода заболевания. Необходимо отметить, что подавляющее число больных, включённых в исследование, имели опухоли high-grade и в совокупности с другими факторами могли нивелировать значимость поражения НС. В пользу данного рассуждения говорит и то, что в однофакторном анализе локализация опухоли в НС оказалась предиктором неблагоприятного клинического исхода заболевания (HR 2,21, 95% ДИ 1,16-4,2, р=0,02). Кроме того, основной части больных с/без поражения НС в связи с гистологически неблагоприятной формой эндометриоидной аденокарциномы проводилась адъювантная ЛТ (соответственно 60,0 и 54,1%, р=0,63), что, возможно, и привело к улучшению результатов лечения при наличии дополнительного потенциально неблагоприятного фактора – локализации опухоли в НС [46].

Несмотря на полученные результаты, тем не менее авторы предполагают, что локализация опухоли в НС матки является важной характеристикой течения заболевания и требует дальнейших исследований по изучению его влияния на неудовлетворительные результаты лечения опухолей низкой степени злокачественности с рассмотрением вопроса об индивидуальном применении адъювантной ЛТ у данной категории пациентов.

Действительно, в целом ряде исследований было показано негативное влияние опухолевого поражения НС на эффективность лечения. Причём, если в ранних работах исследователи с осторожностью озвучивают полученные данные о прогностической значимости опухолевого поражения НС в отношении результатов лечения раннего РТМ [4], то в более поздних работах авторы, регистрируя статистически значимое ухудшение показателей выживаемости при данной локализации опухоли в полости матки, высказывают предположение о целесообразности эскалации лечебных программ в виде адъювантной ЛТ [35].

Так, в исследовании O. Lavie и соавт. (2008) демонстрируется снижение показателей ОВ (р=0,0008) и БВ (р=0,009) при поражении НС [33]. Отсутствие статистически значимых различий в модели пропорциональных рисков Кокса (HR=2,4, 95% ДИ 0,7-8,2; р=0,16) авторы связывают с недостаточной статистической мощностью (375 больных), что находит решение в последующей их работе – многоцентровом исследовании, проведённом в 2009 г. Основу исследования составил однородный контингент – 769 больных эндометриоидным РТМ I стадии, из них послеоперационная ЛТ была проведена в 230 (30,1%) случаях (64 и 166 – соответственно с/без поражения НС, p<0,001). Авторы сообщили о снижении ОВ (p=0,002), а также БВ по критерию возникновения местного (p=0,09) и отдалённого (p=0,04) рецидива заболевания при поражении НС, причём в многофакторном анализе данная закономерность сохранялась (HR=2,3, 95% ДИ 1,3-3,9; р=0,003). Необходимо отметить, что лишь незначительная доля больных (13,1%) имела низкодифференцированные опухоли, в подавляющем большинстве случаев больные относились к группе низкого риска.

Аналогичные данные получены и в исследовании Kizer и соавт. (2011) [43]. Анализируя 481 случай эндометриоидного РТМ I-II стадий, из которых у 223 (46,4%) больных было выявлено поражение НС, авторы отметили снижение у последних на сроке 5 лет как ОВ (р=0,01), так и БВ (р=0,01). Многофакторный анализ подтвердил связь между поражением НС и повышенным риском рецидива (ОШ 2,27; 95% ДИ 1,09-4,7; р=0,03) и летального исхода (ОШ 1,76; 95% ДИ 1,12-2,78; р=0,01). Интересно, что поражение НС значимо коррелировало со снижением ОВ (ОР 1,67, 95% ДИ 1,02-2,72; р=0,04 только у больных с I стадией заболевания.

Одним из важных исследований, позволяющих оценить прогностическую значимость НС в отношении результатов лечения, можно считать работу S. Davidesko и соавт. (2024) [35]. Анализ выживаемости 429 больных РТМ показал, что наличие поражения НС матки было ассоциировано с уменьшением продолжительности жизни (5,6 против 11,5 лет, р=0,03) и времени без прогрессирования (4 против 5,5 лет, р=0,01), даже после коррекции на другие прогностические факторы. При анализе показателей выживаемости было выявлено снижение ОВ и БВ при поражении НС, но различия были статистически незначимы, однако при эндометриоидных формах снижение по БВ носило практически характер тенденции (р=0,06) и увеличивался шанс возникновения рецидива заболевания (HR с 1,29 до 1,35) или летального исхода (HR с 1,55 до 1,76) по сравнению с неэндометриоидными гистотипами.

Заключение

Несмотря на некоторую противоречивость данных литературы, проведённый анализ показывает, что поражение НС может быть связано с традиционными факторами неблагоприятного прогноза и, в то же время, выступать в качестве независимого фактора, влияющего на клинический исход больных РТМ, особенно в отношении раннего эндометриоидного РТМ низкого риска прогрессирования. У данной группы больных с целью повышения результатов лечения может быть целесообразным проведение адъювантной ЛТ, которая в настоящее время не входит в стандарты лечения. Это подтверждает важность и необходимость проведения дальнейших исследований для оценки возможного применения опухолевого поражения НС в качестве предиктора с/без сочетания с другими традиционными прогностическими и разработки новых стратегических подходов для лечения эндометриоидного РТМ I стадии.