Опухолевые клетки по краю хирургического разреза после попытки радикального лечения больных местнораспространенной уротелиальной карциномой: обзор литературы и описание клинических наблюдений

Уротелиальная карцинома (УК) — третье по частоте злокачественное новообразование мочевой и мужской половой систем, способное развиваться из уротелия любой локализации. Чаще всего уротелиальный рак поражает мочевой пузырь (85%), гораздо реже — слизистую оболочку верхних мочевыводящих путей (15%) и казуистически редко —уретру (< 1%). Принципиальным для выбора лечебной тактики является выделение немышечно-инвазивных, неметастатических мышечно-инвазивных (местнораспространенных) и распространенных (неоперабельных неметастатических и диссеминированных) форм заболевания. Стандартным подходом к лечению неметастатического мышечно-инвазивного уротелиального рака является хирургическое вмешательство с периоперационной системной терапией. При раке мочевого пузыря (РМП) предпочтительной опцией является назначение комбинированной неоадъювантной химиотерапии (НХТ), основанной на цисплатине, с последующей радикальной цистэктомией (РЦЭ). Адъювантная химиотерапия (АХТ) с включением цисплатина резервируется для пациентов, по тем или иным причинам не получавших НХТ [1,2]. Адъювантная иммунотерапия (АИТ) ниволумабом является опцией, доказавшей свою эффективность у пациентов группы высокого риска прогрессирования УК (yрT2–4 и/или yрN+ для пациентов, получивших НХТ; pT3–4 и/или pN+ после РЦЭ на первом этапе) независимо от статуса экспрессии PD-L1 в опухоли и проведения НХТ [3], однако зарегистрированной в РФ только для больных с экспрессией PD-L1 > 1% опухолевыми клетками [4]. Для пациентов с неметастатической УК верхних мочевыводящих путей (ВМП) стандартным подходом является выполнение радикальной нефруретерэктомии (РНУЭ) с последующей АХТ с включением препаратов платины или АИТ ниволумабом в случае наличия факторов риска прогрессирования (> pT2 и/или pN +). У тщательно отобранных больных уротелиальным раком ВМП с Ta– T1 low-grade или поражением нижней трети мочеточника допустимо применение органосохраняющего хирургического лечения [5]. Эффективность всех опций периопера-ционного лечения изучалась у пациентов, подвергнутых радикальному хирургическому вмешательству. Стандартная тактика ведения больных с опухолевыми клетками по краю операционного разреза (R+) не определена.

По данным мета-анализа, включившего данные 38384 пациентов из 36 клинических исследований (КИ), частота R+ в препаратах после РЦЭ составляет 11,3%. Доля микроскопически (R1) и макроскопически определяемого (R2) положительного хирургического края не анализировалась [6]. Частота R+ существенно колеблется от 0% до 25% в разных сериях наблюдений, что, вероятно, связано со значительными различиями характеристик пациентов. Факторами риска R+ в крупном одноцентро- вом ретроспективном КИ (n = 1589) являлись женский пол (p = 0,04), категория pT > Т2 (p < 0,001), сосудистая инвазия (р = 0,001), метастазы в лимфоузлах (p < 0,001) и количество метастатически пораженных лимфоузлов (р = 0,002), а также вариантная гистологическая форма УК (р = 0,001) [7]. В многоцентровом КИ YAU Urothelial Group, включившем индивидуальные данные 394 больных РМП с опухолевыми клетками по краю хирургического разреза после РЦЭ, положительный край локализовался в мягких тканях у 72 %, мочеточниках — у 18,5%, уретре — у 16,5% пациентов и был мультифокальным в 16% наблюдений [8].

Согласно результатам анализа объединенной базы данных 472 больных УК ВМП, подвергнутых РНУЭ, частота R+ составляет 9,3%. Факторами риска обнаружения опухолевых клеток по краю хирургического разреза являются высокая категория pT (p = 0,002), high-grade (p < 0,001), лимфоваскулярная инвазия (p < 0,001) и локализация опухоли (p < 0,001) [9].

Положительный хирургический край ассоциирован с ухудшением прогноза. По данным метаанализа 36 КИ, обнаружение опухолевых клеток по краю хирургического разреза является фактором, значимо снижающим безре-цидивную (БРВ) (отношение рисков (HR) 1,63; 95% доверительный интервал (CI) 1,46–1,83), специфическую (СВ) (HR 1,82; 95% CI 1,63–2,04) и общую (ОВ) (HR 1,68; 95% CI 1,58–1,80) выживаемость больных УК мочевого пузыря, подвергнутых РЦЭ [6]. В ретроспективной многоцентровой серии наблюдений за пациентами с R+ после РЦЭ (n = 394) YAU Urothelial Group не удалось выявить предикторы местного и системного прогрессирования [8]. У больных, подвергнутых НУЭ при УК ВМП (n = 472), однофакторный анализ также продемонстрировал неблагоприятное влияние положительного хирургического края на БРВ (р = 0,003), СВ (р = 0,04) и выживаемость без метастазов (ВБМ) (р < 0,001); многофакторный анализ подтвердил независимую прогностическую значимость R+ для ВБМ (HR 2,7; p = 0,001).

Единственной работой, изучавшей роль дополнительного лечения больных с положительным хирургическим краем, является ретроспективное когортное исследование медицинских данных пациентов с РМП, подвергнутых РЦЭ с R+ в 10 клинических центрах (n 394), и включившем 69 (17,5%) случаев, в которых назначалась послеоперационная химиотерапия (ХТ). Медиана наблюдения за всеми больными составила 44 месяца. Послеоперационная ХТ являлась независимым фактором благоприятного прогноза выживаемости без местного рецидива (HR 0,58; 95% CI: 0,40–0,84; р = 0,004), ВБМ (HR 0,65; 95% CI: 0,45–0,93; р = 0,02), БРВ (HR 0,59; 95% CI: 0,41–0,83; р = 0,003) и ОВ (HR 0,58; 95% CI: 0,40–0,83; р = 0,003) [8]. Эти данные созвучны результатам мета-анализа Advanced Bladder Cancer (2022), основанного на индивидуальных данных

1183 больных, вошедших в РКИ АХТ после РЦЭ у пациентов с факторами риска (pT3–4 и/или N+), и продемонстрировавшего значимое преимущество адъювантного лечения по сравнению с динамическим наблюдением в отношении ОВ (HR 0,82; 95% CI: 0,70–0,96), БРВ (HR 0,71; 95% CI: 0,60–0,83), выживаемости без локорегионарного рецидива (HR 0,68; 95% CI: 0,55–0,85) и ВБМ (HR 0,79; 95% CI: 0,65–0,95) [10].

Роль послеоперационной ИТ у оперированных больных уротелиальным раком с R+ не изучалась, однако АИТ ниволумабом после радикальной операции (R0) при УК T2–4 и/или N+ после НХТ или T3–4 и/или N+ без НХТ в РКИ III фазы CheckMate 274 достоверноувеличивала БРВ (HR 0,71; 95% СI: 0,58–0,86), ВБМ (HR 0,72; 95%CI: 0,58– 0,89) и выживаемость без рецидива за пределами мочевыводящих путей (HR 0,72; 95% CI: 0,58–0,89) [3]. Можно предположить, что на сходные результаты можно рассчитывать и при категории R+.

КИ, направленных на изучение роли ЛТ при положительном хирургическом крае у больных УК мочевого пузыря, не проводилось. Одно из трех завершенных к настоящему времени РКИ АЛТ после РЦЭ, не включавших пациентов с R+ , не выявило влияния адъювантного облучения на частоту локального контроля, ОВ и БРВ [11]. Второе РКИ (n = 236), сравнивавшее наблюдение, конвенциональную АЛТ и АЛТ в гиперфракционированном режиме с использованием традиционных методик облучения, выявило значимое преимущество АЛТ в отношении 5-летней СВ (44%, 49% и 25% соответственно) и 5-летнего локального контроля (93 %, 87 % и 50% соответственно) [12]. Третье РКИ, включившее 72 больных УК мочевого пузыря, преимущественно — плоскоклеточного строения, с ≥ 1 фактором риска (pT3–T4а или N+ или high-grade), сравнивало АХТ (гемцитабин, цисплатин (GC), 4 цикла) и адъювантную ХЛТ (1 цикл GC — ЛТ в суммарной очаговой дозе 45 Гр — 1 цикл GC). Авторами продемонстрировано значимое увеличение 2-летней выживаемости без локоре-гионарного рецидива (HR 0,08; 95% CI: 0,02–0,39; P < 0,01), но не ВБМ, БРВ и ОВ в группе ХЛТ [13]. Ряд ретроспективных КИ свидетельствует о снижении риска местного рецидива после РЦЭ у пациентов, получивших АЛТ, однако влияние облучения на выживаемость в опубликованных сериях крайне сомнительно [14–16]. Тем не менее, в ретроспективной серии наблюдений Lewis G. (2018), включившей данные из 1646 больных РМП, подвергнутых РЦЭ после НХТ и находившихся под последующим наблюдением (n = 1587) или получившихАЛТ (n = 59), послеоперационное облучение пациентов с R+ значимо увеличивало медиану ОВ с 13,1 до 20,3 месяца (p = 0,03) [17].

Эффективность послеоперационной терапии у больных раком ВМП с положительным хирургическим краем после НУЭ не изучена. Единственное РКИ, сравнивавшее АХТ, основанную на препаратах платины, и наблюдение после радикальной операции при УК почечной лоханки и мочеточника pT3–4 и/или N+ , продемонстрировало значимое увеличение 2-летней БРВ в группе активного лечения с 54% до 71 % (HR 0,49; 95% CI: 0,31–0,76;

р = 0,001) во всей популяции пациентов. В небольшой когорте больных с категорией R + (n = 31), вошедших в исследование, разница результатов в пользу АХТ не достигла статистической значимости (HR 0,56; 95% CI: 0,19–1,71; р = 0,31) [18].

РКИ, направленных на изучение роли АЛТ при раке ВМП, не проводилось. За исключением двух ретроспективных КИ [19,20], ни в одной из работ, опубликованных в доступных нам источниках, не отмечено преимуществ выживаемости у радикально оперированных пациентов, получивших АЛТ. В нескольких КИ отмечены позитивные результаты адъювантной ХЛТ после радикального лечения УК верхних мочевых путей [21,22]. Так, по данным Czito B., 5-летняя ОВ пациентов, получавших адъювантную ХЛТ, составила 67% по сравнению с 27% у больных, которым проводилась АХТ (р = 0,01) [21].

В сетевом мета-анализе адъювантная ХЛТ не продемонстрировала благоприятного влияния на прогноз радикальной оперированных больных с УК ВМП. К сожалению, субанализ данных пациентов с категорией R+ авторами не проводился [23].

В связи с отсутствием доказательной базы ни в одних рекомендациях не приведено стандартов лечения больных УК с R+ после попытки радикального хирургического лечения. Не входя в противоречие с существующими стандартами, у данной категории пациентов представляется допустимым применение нескольких тактических подходов, имеющих свои преимущества и недостатки:

• 1.    Динамическое наблюдение, дающее шанс избежать перелечивания больных без опухолевых клеток в оставшихся тканях и обеспечивающее возможность проводить терапию с объективной оценкой эффекта после реализации радиологически подтвержденного прогрессирования;

• 2.    Хирургическая эрадикация резидуальной опухоли;

• 3.    Послеоперационная ХТ или иммунотерапия (ИТ), обеспечивающая потенциальное предотвращение диссеми-нации и увеличение интервала до реализации местного рецидива;

• 4.    Послеоперационная лучевая терапия (ЛТ), теоретически способная отсрочить развитие местного рецидива;

• 5.    Послеоперационная ХЛТ, потенциально направленная на снижение риска местного и системного прогрессирования УК.

Основанием для перечисленных тактических подходов являются результаты ретроспективных КИ. Категория R+ являлась критерием исключения изо всех исследований адъювантного лечения оперированных больных инвазивной УК [3,10–13]. Однако, принимая во внимание тот факт, что положительный хирургический край часто сочетается с другими общепризнанными факторами риска (T3–4 и/или N +), можно попробовать экстраполировать данные об адъювантном лечении на популяцию больных с опухолевыми клетками по краю разреза.

Пациенты с R+ — неоднородная группа больных, подход к лечению которых должен быть индивидуальным. Выбор тактики может определяться в зависимости

R+ — опухолевые клетки по краю хирургического разреза; R1 — микроскопически определяемые опухолевые клетки по краю хирургического разреза; R2 — макроскопически определяемая остаточная опухоль; НХТ — неоадъювантная химиотерапия; ХТ — химиотерапия; ИТ — иммунотерапия; ЛТ — лучевая терапия; ХЛТ — химиолучевая терапия

Рисунок 1. Возможный алгоритм ведения пациентов с R+ после попытки радикального хирургического лечения местнораспространенного уротелиального рака

Picture 1. A possible algorithm for the management of patients with R+ after an attempt at radical surgical treatment of locally advanced urothelial cancer от локализации и характеристик первичной опухоли, НХТ и ответа на нее, наличия определяемой резидуальной опухоли, а также потенциальной переносимости немедленного послеоперационного лечения (рис. 1). Иллюстрацией персонализированного подхода к ведению пациентов с R+ могут служить следующие клинические наблюдения.

Клинический случай 1: динамическое наблюдение при отсутствии убедительных данных о сохранении опухоли с обеих сторон от края резекции.

У пациентки Д. 78 лет с тяжелым коморбидным фоном, в котором доминировали сердечно-сосудистые и легочные заболевания, диагностирован рак нижней трети правого мочеточника, острый обструктивный пиелонефрит, карбункул правой почки, сепсис (рис. 2, А-Б). По экстренным показаниям больная подвергнута нефруретерэктомии справа с резекцией устья мочеточника, расширенной забрюшинной лимфаденэктомии. Гистологически верифицирована УК pT4N0M0 high-grade, в биоптате края резекции, проходившего по адвентиции правой общей подвздошной артерии,

Рисунок 2. Компьютерная томография пациентки Д. 78 лет (артериальная фаза). А — опухоль нижней трети правого мочеточника, инвазирующая парауретеральную клетчатку (пунктир). В — гидронефроз справа (стрелка), карбункул правой почки (пунктир)

Figure 2. Computed tomography of patient D., 78 years old (arterial phase). A — tumor of the lower third of the right ureter, invading paraureteral tissue (dotted line). B — hydronephrosis on the right (arrow), carbuncle of the right kidney (dotted line)

Рисунок 3. Микропрепарат края разреза левого мочеточника (окрашивание гематоксилином и эозином, увеличение 100 ×): в подслизистом слое — комплексы уротелиальной карциномы low-grade, не распространяющейся на слизистую (нет визуально определяемых характерных для рака папиллярных структур)

Figure 3. Microscopic specimen of the cut edge of the left ureter (stained with hematoxylin and eosin, magnification 100 ×): in the submucosal layer there are complexes of low-grade urothelial carcinoma that does not extend to the mucosa (there are no visually detectable papillary structures characteristic of cancer)

обнаружены отдельные опухолевые клетки (R1). В связи с отсутствием убедительных данных, свидетельствующих о сохранении УК в забрюшинном пространстве, а также сомнительной переносимостью адъювантного лечения в полном объеме пациентка оставлена под динамическим наблюдением. Через 6 месяцев после операции радиологических признаков прогрессирования не выявлено.

Клинический случай 2: положительный хирургический край при технической возможности выполнения радикальной ре-резекции мочевых путей.

Пациентке В. 61 года выполнена лапароскопическая резекция левого мочеточника с тазовой лимфодиссекцией по поводу опухоли диаметром 1 см, расположенной в его нижней трети. Гистологически верифицирована уротелиальная карцинома pT2aN0. По краю разреза левого мочеточника, в подслизистом слое выявлены комплексы УК low-grade, не распространяющейся на слизистую, без визуально определяемых папиллярных структур (категория R1) (рис. 3). В связи с высоким риском продолженного роста УК больной выполнена повторная операция — ре-резекция левого мочеточника. Гистологически элементов опухоли в иссеченном фрагменте мочеточника не выявлено. Больная находится под динамическим наблюдением в течение 12 месяцев, рецидива УК не зарегистрировано.

Клинический случай 3: послеоперационная химиотерапия при положительном хирургическом крае для предотвращения быстрой диссеминации агрессивной УК.

Пациенту Г., 67 лет, с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, не имеющему клинически значимых сопутствующих заболеваний, выполнена робот-асси-стированная РЦЭ, операция Бриккера. Гистологически верифицирована УК high-grade, инфильтрирующая всю толщу стенки мочевого пузыря, паравезикальную клетчатку и основание предстательной железы (pT4a), в двух из пяти удаленных лимфоузлов выявлены метастазы (N2), в мягких тканях по краю хирургического разреза обнаружены комплексы опухолевых клеток (R1). В связи с высоким риском диссеминации опухолевого процесса больному, не имеющему противопоказаний к цисплатину, назначена послеоперационная ХТ (4 цикла GC). Пациент жив без признаков рецидива УК в течение 9 месяцев после операции.

Клинический случай 4: послеоперационная ХЛТ при макроскопически определяемой резидуальной опухоли

Рисунок 4. Резидуальная опухоль после цистэктомии у пациента А. (магнитно-резонансная томография).

Figure 4. Residual tumor after cystectomy in patient A. (magnetic resonance imaging)

и высоком риске диссеминации опухолевого процесса.

В связи с некупируемой гематурией, обусловленной массивной опухолью мочевого пузыря, пациенту А., 63 лет, с раком мочевого пузыря по экстренным показаниям в стационаре урологического профиля выполнена цистэктомия, операции Бриккера. Полностью удалить опухоль не удалось. Гистологически верифицирована УК pT3bN1M0R2 high-grade. При радиологическом обследовании после операции выявлена резидуальная опухоль в ложе удаленного мочевого пузыря 3 × 4 см (рис. 4), данных за диссеминацию опухолевого процесса не получена. Больному проведено 4 цикла послеоперационной ХТ в режиме GC с последующей ЛТ на область резидуального опухолевого очага с радиомодифицирующей ХТ цисплатином с частичным эффектом. Пациенту запланирована поддерживающая иммунотерапия авелумабом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Опухоль по краю разреза после радикального хирургического лечения местнораспространенного уротелиального рака выявляется в ≈ 10% препаратов и ассоциирована с повышением риска локорегионарного рецидива, метастазов и смерти. Пациенты с R+— неоднородная группа больных, подход к лечению которых должен быть инди- видуальным. Стандартного подхода к ведению пациентов с R+ нет, допустимые опции включают наблюдение, удаление резидуальной опухоли, послеоперационную ХТ, ИТ, ЛТ и ХЛТ. На выбор лечебной тактики влияют локализация и характеристики первичной опухоли, НХТ до операции и ответ на нее, наличие определяемой резидуальной опухоли, а также потенциальная переносимость немедленного послеоперационного лечения.