Опыт длительного применения магнерота у пациентов с пролапсом митрального клапана

Кафедра госпитальной терапии №1 МГМСУ, г Москва

Мартынов Анатолий Иванович академик РАМН, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ

Акатова Евгения Владимирова д.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ,

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - наследственные нарушения соединительной ткани мультифакториальной природы, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до развития полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением. Диспла-стические изменения могут быть обусловлены и воздействием экзогенных факторов: неблагоприятной экологической обстановкой, неадекватным питанием и стрессами. В формировании ДСТ считается доказанной роль нарушения магниевого обмена в организме [1].

Частота пролапса митрального клапана (ПМК), как варианта ДСТ, в популяции колеблется, в зависимости от метода обследования, используемых критериев диагностики и обследуемого контингента, от 1,8 до 38% [2,3]. Среди пациентов с ПМК преобладают женщины, особенно в возрасте 20-29 лет, у мужчин ПМК чаще отмечен в 30-39 лет. С точки зрения этиологии выделяют первичный (идиопатический, врожденный) и вторичный пролапсы. Вторичный пролапс митрального клапана встречается при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, таких, как ишемическая болезнь сердца, ревматизм, миокардиты, гипертрофическая кардиомиопатия, врожденные пороки сердца, узелковый периартериит, системная красная волчанка, а также он может быть травматического происхождения [4,5].

Стратификация риска развития осложнений и внезапной сердечной смерти при пролапсе митрального клапана основывается, прежде всего, на оценке степени выраженности митральной регургитации и определении толщины створки митрального клапана. Последняя характеризует наличие и степень выраженности их миксоматозной дегенерации. Большинство пациентов с пролапсом митрального клапана, без признаков миксоматозной дегенерации створок и митральной регургитации менее II степени, могут быть отнесены к группе низкого риска с благоприятным прогнозом [6]. Ожидаемая продолжительность жизни у них соответствует таковой в общей популяции.

Неблагоприятное течение пролапса заключается в нарастании митральной регургитации, приводящей к дилатации левых отделов сердца, развитию фибрилляции предсердии, систолической дисфункции левого желудочка и застойной сердечной недостаточности. Возникновение и быстрое прогрессирование митральной регургитации может быть обусловлено разрывом миксо- матозно измененных хорд [7].

Наличие измененных створок при пролапсе митрального клапана повышает риск развития инфекционного эндокардита, хотя в целом его вероятность в популяции этих пациентов является крайне низкой [8]. Мозговая эмболия являются основной причиной неврологической симптоматики (транзиторные ишемические атаки и инсульты) у пациентов с пролапсом митрального клапана, риск эмболии у них выше, чем в общей популяции. Внезапная смерть является редким осложнением (менее 2% случаев при длительном наблюдении, с ежегодной смертностью менее 1%) [9]. Основной причиной внезапной смерти являются желудочковые тахиаритмии [10].

Для пациентов с пролапсом митрального клапана характерен полиморфизм клинической картины, при этом ведущее место занимает синдром вегетативной дистонии, ярким проявлением которого являются вегетативные кризы или панические атаки [11]. Достаточно часто больные предъявляют жалобы на боли в левой половине грудной клетки. Кардиалгии отличаются большим разнообразием - колющие, ноющие, сжимающие, жгучие и давящие боли, локализующиеся обычно в зоне проекции верхушки сердца или за грудиной, нередко иррадиирущие в левое плечо и руку, продолжительностью от нескольких секунд до суток. В настоящее время наиболее распространенными объяснениями патогенетических механизмов болевого синдрома являются: локальная ишемия миокарда в результате натяжения папиллярных мышц, микротромбоэмболии в зоне, расположенной между левым предсердием и задней стенкой митрального кольца, уменьшение продолжительности диастолы в результате увеличения частоты сердечных сокращений и синусовой тахикардии в ответ на физическую, а также эмоциональную нагрузку.

Сердцебиения и перебои в работе сердца, которые отмечаются почти у 45% лиц с пролапсом митрального клапана. При этом может отсутствовать связь между нарушениями ритма сердца, выявляемыми при холтеровском мониторировании электрокардиограммы, и ощущениями сердцебиений и перебоев в работе сердца. Это свидетельствует о нарушении вегетативной регуляции сердечного ритма.

Установлено, что выраженность клинической симптоматики у пациентов с ПМК зависит, помимо влияния дисфункции вегетативной нервной системы, и от дефицита магния [12]. Отмечено, что дефицитом магния при ПМК обусловлены такие симптомы, как сердцебиение, боль в левой половине грудной клетки, парестезии и ли- потимия, поскольку их проявления значительно уменьшались после лечения препаратами магния [13]. У этих лиц гипомагниемия играет важную этиопатогенетическую роль в развитии аритмий сердца [14], особенно желудочковых экстрасистолий и удлинении интервала QT [15], нейропсихических нарушений, утомляемости, депрессии [16], низкой толерантности к физической и эмоциональной нагрузке [14], тромбоэмболических осложнений [17]. В литературе имеются сведения о том, что дефицит магния способствует повышению уровня катехоламинов плазмы крови [18].

В настоящее время содержание магния определяют в биологических жидкостях - кровь, моча и в биопсийном материале - скелетной мускулатуре, волосах [19].

Термин гипомагниемия отражает уменьшение концентрации магния в плазме крови менее 0,7 ммоль/л [20]. Показано, что гипомагниемия, выявленная у больных с ПМК, ассоциируется с повышенной экспрессией антигена Bw35 системы HLA, носители которого обладают патологическим ответом на вирус гриппа с низкой цитотоксичностью [21]. Отмечается обратно пропорциональная связь повышенного титра антител с концентрацией магния в эритроцитах. Доказано, что при ПМК на фоне дефицита магния повышена частота инфекционных заболеваний, возбудителем которых является Candida albicans [22]. Установлено, что выявленный при ПМК дефицит магния приводит к повышению уровня циркулирующего гистамина в крови, обладающего иммунносупрессивным действием [23].

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 31 пациент с ПМК 18 мужчин (средний возраст 39,4±0,9) и 13 женщин (средний возраст 38,9±1,1), у которых были выявлены изначально выраженные фенотипические нарушения ДСТ и регулярно принимавшие магнерот в течение 15 лет. Больные были обследованы в начале исследования и через 15 лет наблюдения. Эти лица предъявляли различные жалобы, при этом, у них были диагностированы симптомы, составляющие хотя бы 2 из 4 анализируемых синдромов (синдром вегетативной дистонии, сосудистые, геморрагические и психопатологические расстройства) и не менее 5 фенотипических маркеров ДСТ (повышенная растяжимость кожи, сколиоз, астенический тип конституции, воронкообразная деформация грудной клетки, признак большого пальца, синдром гипермобильности суставов, продольное и поперечное плоскостопие, признак запястья, миопия). Пациенты получали магнерот, содержащие 500 мг оротата магния (32,8 мг элементарного Mg) в дозе 1500 мг в сутки (97,4 мг элементарного Mg) в течение всего периода наблюдения 2 раза в год (продолжительность курса 3 месяца). Другой постоянной кардиальной и метаболической терапии не получали.

Критериями включения служили: раннее диагностированный ПМК, понимание пациентами сути предстоящего исследования, наличие нарушений ритма, наличие артериальной гипертонии I стадии, I и II степени, добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

У всех пациентов с идиопатическим ПМК после клинико-инструментального обследования были исключены органические заболевания внутренних органов, такие как ишемическая болезнь сердца, некоронарогенные заболевания сердца (миокардиты, миокардиодистрофии, кардиомиопатии), заболевания щитовидной железы. Исследование проводились в ГКБ №40 (главный врач – д.м.н., профессор А.Я. Самохин), являющейся клинической базой кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ.

Всем пациентам было проведено комплексное клинико-инструментальное обследование, включающее в себя определение фенотипических особенностей с использованием модифицированной фенотипической карты M.J. Glesby, клиническое обследование с использование оригинальной клинической карты, ЭхоКГ проводимая в одно- и двухмерном режимах c cинхронной записью ЭКГ, ЭКГ покоя в 12 стандартных отведениях с оценкой по стандартным критериям, суточное мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование АД, исследование вариабельности ритма сердца, оценка качества жизни методом самооценки обследуемых по шкалам VAS (Visual Analog Scale - Шкала визуальных аналогий) и DISS (Disability Scale - Шкала недееспособности). Эффективность фармакотерапии у каждого пациента оценивали как клинически значимую при уменьшении степени тяжести (в баллах) анализируемых параметров на 50% и более от исходного уровня.

Статистическую обработку полученных результатов проводили после создания компьютерных баз данных с помощью программы «Microsoft Office Exele 2007». Для проведения статистического анализа данных использовали пакет программ «Biostat 4.0» и «Microsoft Office Exele 2007». Для проверки гипотезы о нормальном распределении использовали показатели медианы, моды, асиметрии и эксцесса.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате длительного наблюдения отмечена четкая положительная динамика, проявляющаяся в улучшении как общего состояния и самочувствия, так и в изменении конкретных симптомов и синдромов, подтвержденном различными субъективными и объективными показателями.

Одной из частых жалоб, причиняющих массу неудобств и вызывающих серьезную озабоченность наших пациентов, являются кардиалгии, которые имеют самые разнообразные формы и продолжительность. После терапии количество больных с кардиалгиями уменьшилось более чем в 3 раза, с 96,8% до 32,2%, причем, с колющими болями в левой половине грудной клетки почти в 3 раза, с 58,1% до 22,6%. Установлено достоверное уменьшение числа лиц с частыми кардиалгиями. Также отмечено достоверное уменьшение частоты всех клинических симптомов СВД, в том числе вегетативных кризов, в 2,5 раза с 64,5% до 25,8%.

До лечения кардиалгии более одного раза в неделю отмечены у 32,2% пациентов, от одного раза в неделю до одного раза в месяц - у 54,8% и от одного раза в месяц до одного раза в полгода - у 13,0%. После терапии боли в левой половине грудной клетки у всех больных возникали не чаще одного раза в месяц. Установлено, что частота болей в грудном и поясничном отделе позвоночника на фоне применения соли магния достоверно уменьшилась более чем в 2 раза. Так же отмечено положительное влияние магнерота на расстройства ЖКТ, психогенную дизурию, нарушение терморегуляции.

Достоверно уменьшилась частота и степень тяжести всех сосудистых нарушений - утренней головной боли с 48,4% до 12,9%, липотимии - с 64,5% до 29,0%, мигрени и головной боли напряжения - с 25,8% до 0,0% и с 71,0% до 32,2% ,соответственно, сосудистых нарушений в конечностях - с 83,9% до 45,2% и головокружений - с 77,4% до 45,2%. Кли-

Таблица 1

Динамика эхокардиографических показателей у больных с ПМК (%, M± m)

Показатели	До лечения	Через 15 лет
Наличие признаков ПМК, %	100	87,1
-глубина мм	4,7±0,1	3,4±0,1*
-миксоматозная дегенерация	32,2	19,4
Регургитация %
-1 степень	25,8	16,1
-2 степень	6,5	0,0
Размер камер сердца:
ЛП, см	3,1±0,1	2,9±0,1
ПП, см	2,2±0,1	2,2±0,1
ПЖ, см	2,5±0,0	2,5±0,1
КДР см	4,7±0,1	4,8±0,1
КСР, см	2,7±0,1	2,8±0,1
КДО,см	101,6±4,3	106,5±3,5
КСО, см	31,2±1,6	31,6±1,4
Показатели центральной гемодинамики:
УО, мл	72,1±3,4	75,8±3,1
МО,л/мин	5,6±0,3	5,7±0,2
СИ, л/мин	3,5±0,2	3,7±0,1
Сократительная способность миокарда:
ФВ, %	70,5±1,2	68,8±1,1
∆S, %	0,42±0,0	0,41±0,0

Примечание: * - р<0,05.

Таблица 2

Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ (M ± m, %)

Показатели	До лечения	Через 15 лет
ЧСС,уд/мин: средняя	79,4±1,2	71,0±0,4*
минимальная	51,0±1,0	54,9±0,9
максимальная	146,9±2,7	108,7±2,1*
Количество эпизодов бракикардии	786,4±74,2	675,1±40,4
Количество эпизодов тахикардии	1064,52±101,6	367,7±27,5*
НЖЭ	37,6±13,7	10,3±3,4*
ЖЭ	1234,3±498,1	465,3±98,4*
ПНЖТ%	35,5	0,0*
Миграция водителя ритма%	35,5	12,9*
Синусовая аритмия %	83,9	29,0*
Синдром тахи-брадикардии %	19,4	9,7
ДСУ %	9,7	0,0
СРРЖ %	32,2	0,0*
Примечание: * - р<0,05.

нически значимое улучшение выраженности синдрома сосудистых нарушений отмечено у 67,7% больных с ПМК. Синкопальные состояния были представлены обмороками с нейрогенным и ортостатическим механизмом, причем, последние диагностированы в 1,5 раза реже. После обследования ортостатические и нейрогенные синкопы выявлялись с такой же частотой, как и до лечения. Достоверно уменьшилась после терапии тяжесть сосудистых нарушений. Так, если до лечения легкая, средняя и тяжелая степени были диагностированы у 32,2%, 58,1% и 9,7% лиц соответственно, то после лечения в 16,1% случаев сосудистые нарушения отсутствовали, в 3 раза увеличилось число лиц с легкой степенью тяжести, а тяжелая степень не выявлена.

У пациентов с ПМК имелись выраженные проявления геморрагического синдрома: носовые кровотечения, склонность к возникновению синяков, кровоточивость десен, длительные и/или обильные менструации. Необходимо отметить, что до лечения легкая степень была у 25,8%, средняя степень отмечена у 54,8%, а тяжелая степень выявлена у 19,4% пациентов. После лечения установлено достоверное уменьшение тяжести геморрагического синдрома.

Оценивая тяжесть клинической картины в целом после лечения, следует отметить достоверное снижение степени ее тяжести. Так, число лиц с легкой степенью тяжести увеличилось в 7 раз, а тяжелая степень не выявлена ни у одного па- циента. Клинически значимая эффективность терапии на тяжесть клинической картины в целом выявлена у 67,7% больных, эффективность, которая часто соответствует клинически значимому улучшению - у 32,3% больных. Таким образом, оценивая влияние терапии препаратами магния на симптоматику и степень тяжести всех клинических проявлений у больных ПМК с выраженными фенотипическими признаками, необходимо подчеркнуть достоверное улучшение общего состояния пациентов и уменьшение частоты и степени тяжести всех клинических синдромов и симптомов заболевания. Клинически значимая эффективность применения магниевой соли оротовой кислоты зафиксирована у 67,7% пациентов.

При проведении ЭхоКГ-исследования у 80,7% человек обнаружена 1-я cтепень, у 19,3% - 2-я степень пролабирования (табл. 1). После терапии магнеротом отмечено достоверное уменьшение глубины пролабирования и степени митральной регургитации. Число лиц с миксоматозной дегенерацией, регургитацией I и II степеней уменьшилось, также отмечено уменьшение размеров левого предсердия.

После терапии у пациентов отмечено достоверное уменьшение средней и максимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС), количества эпизодов тахикардии и частоты пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (ПНЖТ), наджелудочковой экстрасистолии (НЖЭ), желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) и синдрома ран

Таблица 3

Динамика показателей суточного мониторирования АД (M±m,%)

Показатели	До лечения	Через 15 лет
Максимальное АД (мм рт.ст.) систолическое	153,43±3,4	115,4±6.5*
диастолическое	106,6±2,8	72,4±2,1*
Среднее АД(мм рт.ст.) систолическое	116,3±1,2	111,8±4,6
диастолическое	71,5±1,1	70,1±1,6
Минимальное АД (мм рт.ст.) систолическое	88,6±1,3	101,1±1,8
диастолическое	47,6±1,0	60,4±2,1
Гипертоническая нагрузка % M±m систолическим АД	6,8±1,7	4,2±1,3*
диастолическим АД	6,5±1,0	4,0±1,1*
Степень ночного снижения АД % M±m систолического	12,9±1,0	14,3±3,2
диастолического	19,5±1,5	16,5±2,1
Вариабельность АД % систолического -нормальная	80,0	100*
-повышенная	20,0	0,0*
диастолического -нормальная	64,0	100*
-повышенная	36,0	0,0*

Примечание: * - p<0,05.

ней реполяризации желудочков (СРРЖ) в течение суток (табл. 2).

У больных с ПМК после лечения отмечено также достоверное уменьшение максимального систолического и диастолического, гипертонической нагрузки АД и повышенной вариабельности систолического и диастолического АД за сутки (табл. 3). После регулярного приема магнерота выявлено отсутствие больных с артериальной гипертензией и с нарушениями суточного профиля АД.

На фоне регулярного приема магниевой соли оротовой кислоты у пациентов с ПМК отмечено достоверное увеличение тонуса парасимпатического (∆% HF) и уменьшение тонуса симпатического (LF/HF) отдела вегетативной нервной системы (ВНС). После лечения число лиц с преобладанием симпатического отдела ВНС уменьшилось в 6 раз, парасимпатического - увеличилось в 2 раза, а количество пациентов с равным тонусом обоих отделов увеличилось в 4 раза. При длительном приеме магнерота у всех пациентов выявлен равный тонус обоих отделов ВНС.

С целью изучения качества жизни проводили его исследование с помощью самооценки методом визуальных аналогий (VAS) в группе больных ПМК и в контрольной группе здоровых лиц. В контрольной группе КЖ равнялось 80,0±6,6 мм. У пациентов с ПМК определено статистически достоверно более плохое самочувствие – 59,6±2,6 мм. После регулярного длительного приема магнерота самооценка больных достоверно улучшилась. Клинически значимое улучшение самочувствия на 50% от исходного уровня отмечено у 29,0%, а на 25-50% - у 35,5% обследуемых.

У всех пациентов изучалось КЖ по шкалам DISS. По шкале DISS-работа до лечения нарушения отсутствовали в 6,5%, минимальные нарушения (1-3 балла) отмечены в 51,6%, умеренные (4-6 баллов) - в 32,2% и тяжелые (7-10 баллов) - в 9,7% случаев, причем минимальные и тяжелые нарушения чаще диагностированы у женщин. В результате проведенной терапии наблюдалась достоверная положительная динамика: нарушения не выявлены у 25,8%, легкая степень тяжести установлена у

64,5%, количество больных со средней степенью снизилось до 9,7%, а тяжелая степень не выявлена вообще.

По шкале DISS-социальная жизнь изначально нарушений не отмечено в 12,9%, легкая степень установлена в 48,4%, средняя - в 35,5% и тяжелая - в 3,2% случаев. После лечения число благополучных пациентов по шкале социальная жизнь увеличилось до 29,0%, минимальные изменения отмечены у 54,8%, умеренные - уменьшились до 16,2%, тяжелые нарушения не были обнаружены.

Нарушения по шкале DISS - личная жизнь до лечения не выявлены у 16,1%, легкая, средняя и тяжелая степени тяжести отмечены у 35,5%, 32,2% и 16,1% больных соответственно. На фоне терапии возросло количество пациентов с отсутствием и минимальными нарушениями в личной жизни до 25,8% и 67,7% соответственно, с умеренными - уменьшилось до 6,5%, тяжелые нарушения не выявлены.

До лечения у пациентов с ПМК среднее количество баллов по шкалам DISS - работа, социальная и личная жизнь было достоверно больше – 3,4±0,4, 3,0±0,3, 3,7±0,4. На фоне регулярного приема магнерота у больных с ПМК выявлено достоверное улучшение по всем трем шкалам. Причем, максимальный процент снижения количества баллов от исходного значения (Δ%) обнаружен по шкале DISS-работа.

Клинически значимое улучшение после терапии по шкале DISS-работа выявлено у 54,8% больных с ПМК, в социальной и личной жизни - у 54,8% и 45,2% соответственно. Улучшение, которое очень часто соответствует клинически значимому эффекту по шкалам DISS-работа, установлено у 19,4%, социальная жизнь - у 9,7% и личная жизнь - у 19,4% обследуемых.

Побочные явления магнерота отсутствовали. Индекс эффективности соответствовал терапевтическому действию, который оценивали по 4 балльной системе. 1 - (значительный индекс эффективности) означал полную или почти полную редукцию симптоматики, 2 - (средний индекс эффективности) - частичная редукция симптомов, 3 - (минимальный индекс эффективности) - незначительное улучшение, 4 - без изменений или ухудшение.

Установлено, что полное или почти полное исчезновение симптомов заболевания (значительный индекс эффективности) выявлено в 51,6% случаев, частичное (средний индекс эффективности) - в 35,5% и незначительное улучшение (минимальный индекс эффективности) - в 12,9%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного обследования, после длительного регулярного приема магнерота мы можем сделать заключение о высокой эффективности препарата в отношении большинства клинических проявлений у больных с ПМК. Оценивая влияние терапии препаратами магния на симптоматику и степень тяжести всех клинических проявлений у больных ПМК с выраженными фенотипическими признаками, необходимо подчеркнуть достоверное улучшение общего состояния пациентов и уменьшение частоты и степени тяжести всех клинических синдромов и симптомов заболевания. Клинически значимая эффективность применения магниевой соли оротовой кислоты зафиксирована у 67,7% пациентов.

Так же у больных, регулярно принимавших магнерот, установлено достоверное изменение ЭхоКГ параметров, свидетельствующее о положительном влиянии Mg на диспластические изменения: уменьшение глубины пролабирования МК, степени митральной регургитации, размера левого предсердия и частоты МД створок МК. Зафиксировано увеличение количества пациентов с эукинетическим типом центральной гемодинамики, уменьшение - с гипокинетическим и с гиперкинетическим типом. У больных с ПМК до лечения установлено достоверное увеличение по сравнению с нормой времени изоволюметриче-ского расслабления левого желудочка, которое значительно уменьшилось после лечения.

При изучении показателей холтеровского мониторирования, необходимо отметить, что после регулярного приема магнерота выявлено достоверное уменьшение средней и максимальной ЧСС, количества эпизодов тахикардии, продолжительности интервала QTс, частоты пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, НЖЭ и ЖЭ. Зафиксировано статистически достоверное снижение максимального систолического и диастолического, гипертонической нагрузки АД и повышенной вариабельности систолического и диастолического АД. Данные ретроспективного анализа показали абсолютную нормализацию АД у всех обследованных пациентов.

После регулярного применения магниевой соли оротовой кислоты установлено достоверное повышение КЖ у больных с ПМК. Клинически значимое улучшение по шкалам работа и социальная жизнь отмечено у 54,8% лиц, по шкале личная жизнь - у 45,2%.